urgences diagnostiques et thérapeutiques au cours du...

Urgences diagnostiques et thérapeutiques

au cours du myélome multiple

B Arnulf

Immuno-Hématologie,

Hôpital Saint-Louis

Prolifération

Apoptose

(IL6, IGFs, …

VEGF, FGFs, HGFs)

Survie des cellules tumorales

néo -vaisseaux

stroma Fibronectine ...

Ostéoclaste (RANKL, MIP)

Ostéoblaste (DKK)

Lyse osseuse

TGF , VEGF, MIP

Anémie

Déficit immunitaire

Myélome:diagnostic

douleurs osseuses,

hypercalcémie,

anémie,

insuffisance rénale …

examen systématique

(élévation VS, hématies en rouleaux)

électrophorèse (EP) des protides sériques, protéinurie/EP des urines

Immunofixation des protides sériques et urinaires

hémogramme, calcémie, créatininémie

Rx du squelette axial

Myélogramme

Myélome:diagnostic

douleurs osseuses,

hypercalcémie,

anémie,

insuffisance rénale …

examen systématique

(élévation VS, hématies en rouleaux) Critères

CRAB

Myélome symptomatique

EP/IF des protides sériques et urinaires

NFS, calcémie, créatininémie,

Rx du squelette axial, Myélogramme

A visée pronostique:

-2 microglobuline sérique, albuminémie, LDH (ISS, masse tumorale)

Caryotype / FISH sur plasmocytes purifiés [(t(4;14), del(17p)]

Complément imagerie (en dehors des Rx standards):

IRM/TDM: diagnostic des complications (compressions neurologiques)

PET-Scan: en évaluation

Myélome: diagnostic

Myélome « symptomatique »: MDEs (Myéloma Defining Events)

Le CRAB revisité….(IMWG2011) Calcémie: Ca co>2,75 mmol/l ou ionisée >0,25 mmol/L

Reliée au myélome (Attention hyperParathyroïdie)

Insuffisance Rénale: creatinine >173 mol/l. Clairance (MDRD) - variation > 35% sur 1 an ou Cl < 50 ml/mm sans autres causes Anémie: 2g/dl Hb en dessous des valeurs limite inférieure <10 g/dl en rapport avec MM (Eliminer autres causes +++) Lésions osseuses:

Munshi et al,, Consensus report, IMW 2011

Radio standard avec lésions lytiques (reste la référence)

IRM soit > 3 lésions hypersignal, soit 1 lesion « macrofocale » PET/CT soit 1 lésion lytique >1 cm soit > 3 lésions (fixation + ou-)

Myélome:diagnostic

douleurs osseuses,

hypercalcémie,

anémie,

insuffisance rénale …

examen systématique

(élévation VS, hématies en rouleaux)

Critères

CRAB

Myélome symptomatique

EP/IF des protides sériques et urinaires

NFS, calcémie, créatininémie,

Rx du squelette axial, Myélogramme

Myélome asymptomatique ou MGUS: Surveillance

Myélome Asymptomatique MGUS (ou GMSI)

gammapathie monoclonale

de signification indéterminée Intérêt pronostique

de l’IRM du rachis

hémogramme,

calcémie

créatininémie

EP, protéinurie, (

CLL)

Au terme des examens initiaux

Induction

traitement intensif autogreffe

Consolidation

Entretien ?

Myélome non symptomatique

(stade I)

surveillance

chimiothérapie

« classique »

Myélome symptomatique

(stade II&III)

âge

< 65 ans ≥ 65 ans Hémogramme

Calcémie

Créatininémie

EP, protéinurie

(± CLL)

Au terme des examens initiaux

Induction

traitement intensif autogreffe

Consolidation

Entretien ?

Myélome non symptomatique

(stade I)

surveillance

chimiothérapie

« classique »

Myélome symptomatique

(stade II&III)

âge

< 65 ans ≥ 65 ans Combinaison Velcade: VTD,VCD

(x3)

EDX mobilisation

MLP 200 mg/m2

Consolidation VTD (x2)

Entretien Revlimid ?

Induction

traitement intensif autogreffe

Consolidation

Entretien ?

Combinaison MP+ « …… »:

MP+Thalidomide

MP+Velcade Bientôt Revlimid/Dex

Durée 18 mois ou +

Entretien Revlimid ?

Myélome: complications

Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

Tassement vertébral

Lésions lytiques « à l’emporte pièce »

Lésions osteolytiques

Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste

OS

Ostéoclaste Ostéoblaste

Lésions osteolytiques

Déséqulibre Ostéoblaste/Ostéoclaste

OS

>

Ostéoclaste Ostéoblaste

Hypercalcémie: Urgence

Clinique

Nausées, vomissement, douleurs abdominales

Déshydratation, soif, somnolence, confusion, coma

Biologie

Insuffisance rénale, acidose

ECG:

raccourcissement QT, troubles du rythme (fibrillation ventriculaire)

calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)

– bisphosphonate IV:

» zometa* 4 mg (dans 100 ml physio ou G5% en 15 ’)

» ostepam* 90 mg (dans 250 à 500 ml physio ou G5%, en au moins 2 h)

– réhydratation

alcaline, furosémide (lasilix*) déconseillé initialement

– autres mesures

corticoïdes à fortes doses, chimiothérapie

Hypercalcémie: Traitement

calcémie corrigée > 2.75 mmol/L, urgence surtout si Ca > 3 mmol/L (120 mg/L)

Hypercalcémie

Traitement par Bisphosphonates

OS

>

Ostéoclaste Ostéoblaste

Bisphosphonates

Principaux Bisphosphonates

Bisphosphonates activité anti-ostéoclastique

Etidronate (Didronel*) 1

Clodronate (Clastoban*) 10

Pamidronate (Aredia*, ostepam*) 100

Alendronate (Fosamax*) 1000

Risedronate (Actonel*) 5000

Zoledronate (Zometa*) 10000

Hypercalcémie des myélomes et bisphosphonates

Efficacité quasi constante

– retardée: baisse significative à partir du 2ième jour

– normalisation au 4-5ième jour

– effet maximal au 7ième jour

– durée variable, de l ’ordre de 3 semaines

administration répétée possible, après délai de 48 h

pas d ’adaptation des doses en cas d ’insuffisance rénale

Bisphosphonates et Hypercalcémie

Excellente tolérance des bisphosphonates intra-veineux

– fièvre transitoire post-perfusion (24-48h)

– hypo-calcémie symptomatique rares

Toxicité digestive des bisphosphonates oraux

Ostéo-nécroses de la machoire

Supplémentation par vitamine D et Calcium:

attention au risque d ’hypercalcémie!

Myélome symptomatique: intérêt des bisphosphonates

(en dehors du traitement de l’hypercalcémie)

Réduction de l ’incidence des évènements osseux

(24 vs 41% à 9 mois, 38 vs 51% à 21 mois)

Réduction des douleurs

Augmentation de l ’espérance de vie des malades en rechute

pamidronate 90 mg IV/mois

Dose optimale?: équivalence ostepam 30 et 90 mg

Effet anti-tumoral ?

Morgan et al. Lancet, 12/2010

MRC Myeloma IX

MRC Myeloma IX

Morgan et al. Lancet, 12/2010

ostéoblaste

ostéoclaste

résorption osseuse

RANK

RANKL

cellule stromale

plasmocyte

OPG

Bortezomib Thalidomide Revlimid

DKK

Effets des « nouveaux médicaments » sur le tissu osseux

DKK

Anti DKK Anti RankL (Denosumab)

Compressions médullaires

Urgence Diagnostique

Diagnostic facile si myélome déjà connu

Souvent précédée de signes radiculaires (NCB…)

Accompagnées de douleurs du rachis, diminution force musculaire

et/ou sensibilité

Parfois plusieurs niveaux (épidurite étendue)

Syndrome pyramidal +++

Radiographies standard et surtout: IRM +++ et TDM pour apprécier stabilité

Apprécier rapidité d’installation, degré du déficit, contexte (âge, date du Dg, ATCD)

Compressions médullaires

Traitement = Urgence

Corticothérapie à fortes doses IV (Solumedrol 400 mg, Dexamethasone 40 mg)

Radiothérapie (tumeur plasmocytaire, lymphome, métastase tumeur solide….)

Chirurgie (instabilité rachidienne, rapidité d’installation, troubles respiratoires…)

+ Antalgiques, immobilisation (Corset)

Myélome: complications

Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)

Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)

Cryoglobulinémie

Hyperviscosité

Protéinurie: EP/IF des protides urinaires

Alb

Chaîne légère

Insuffisance rénale par

tubulopathie myélomateuse

(cylindres) = Urgence

Glomérulopathie par

Dépôts (amylose AL, Randall) Ou cryoglobuline…

Myélome: complications rénales

Insuffisance rénale

HTA ? Hématurie ?

signes extra rénaux

Protéinurie

EPU Alb

Albuminurie >40%

(>1g/24h)

Albuminurie < 30-40%

(<1g/day)

Alb

Pas toujours facile…

pathologies associées

(hypertension,diabète… )

association possible de ≠

type de dépôts: NCM +

LCDD, AL + LCDD ….

examen histologique rénal

Rein et Ig monoclonale :

glomérulopathie ou tubulopathie?

Chaines légères

(PM ~ 22 kDa)

Myeloma cast

nephropathy

Light chains filtered

(MW ~ 22 kDa)

proteine Tamm-

Horsfall

précipitation

Chaines légères

X 200

Anti-lambda X 200

ME x 4.000

Néphropathie à cylindres myélomateux

Traitement = Urgence

Réhydratation alcaline (sérum physiologique et bicarbonates 14°/00, éviter

diurétiques): objectif pH urinaire>7 et RA >28 meq/L

Arrêt des AINS et médicaments néphrotoxiques

Corticothérapie IV à forte dose (solumedrol 400 mg)+ chimiothérapie

bortezomib Velcade°)

Epuration extra-rénale si critères de dialyse (membranes haute perméabilité?)

Investigateurs coordonnateurs

Pr J.P. Fermand Hôpital St Louis

Pr F. Bridoux CHU Poitiers

Biostatistiques

Pr S. Chevret, D.B.I.M, Hopital St Louis,

URC St Louis F.Prieur, M. Yahmi, A. Gabsi, H. Ghorbel, M. de Moucheron, A. Lea

Promoteur AP-HP

Rein & immunoglobuline (Ig) monoclonale

Etude MYRE

> 18 ans

MYRE

MIg (¥ isotype)

(≤ une cure de chimio)

insuffisance rénale (IR)

(créatininémie > 170 µmol/L et

eDFG < 40 ml/mn/1,73m2)

Mesures symptomatiques

Diagnostic de la gammapathie

Diagnostic de la néphropathie

INCLUSION

(https://cleanweb.aphp.fr/Ctms-02/portal/)

Randomisation

NCM prouvée ou probable +

IR persistante

Etude épidémiologique

Autres cas

Myélome + NCM (prouvée ou probable) + IR persistante

Vérification des critères de

Randomisation

(Via eCRF cleanweb) Entre J4 & J16

MYRE: étude « thérapeutique »

random chimio

Bortezomib + Dex (BD)

Cyclophosphamide +

Bortezomib + Dex (C-BD)

vs

random membrane

HCO dialyseur vs

Dialyseur « classique »

Myeloma cast

nephropathy

Light chains filtered

(MW ~ 22 kDa)

proteine Tamm-

Horsfall

amylose AL, Randall

précipitation

Chaines légères

Amylose AL

macroglossie

Purpura

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

• Mais souvent clinique peu spécifique :

– asthénie

– dyspnée

– œdèmes

– amaigrissement

– dégout alimentaire

– saignements digestifs

– paresthésies

– hépatomégalie isolée

Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++

Amylose: atteinte rénale

Atteinte la plus fréquente, au diagnostic :

Présente chez 2/3 des patients

prédominante chez 50%

syndrome néphrotique inaugural

insuffisance rénale progressive avec protéinurie persistant

très longtemps

reins de taille normale même si insuffisance rénale terminale

septum

Amylose AL: atteinte cardiaque

• 40 % des patients au diagnostic

symptomatique chez 20%

• facteur majeur pour le pronostic

Amylose AL: score pronostique

NT-proBNP

Troponine

Cryo svt abondante (1-30g/l),

précipité d’apparition rapide,

floculat, gélatineux ou cristallin

Cryoglobulinémie

monoclonale (type I)

EP/IF: le + svt IgM monoclonale,

pfs IgG ou IgA

Pas de facteur rhumatoïde

Hypocomplémentémie = inconstante

obstruction vasculaire « mécanique » avec

ischémie d’aval

Cryoglobulinémie mixte

(type II)

EP/IF: IgM monoclonale, quasi tjrs , =

auto-anticorps anti IgG =

facteur rhumatoïde + +

Vascularite par immuns complexes

Cryo svt peu abondante ≤ 1 g/l

Hypocomplémentémie par

consommation « classique »

(CH50, C4 C3

)

Hépatite C ++

Cryoglobulinémie

monoclonale (type I)

obstruction vasculaire « mécanique » avec

ischémie d’aval

Cryoglobulinémie mixte

(type II)

Vascularite par immuns complexes

Cryoglobuline type I

thrombose dermique sans vasculite

TT = adapté à la

gammapathie

Pas de Rituximab si

MGUS ou Myélome IgG

ou IgA!!!!

lésions ischémiques et ulcerées

due à une cryo. de type II

TT de l’hépatite C svt

associée

+ Rituximab

TT symptomatique

d’une vascularite

Leung et al., Blood 2012

MGRS

Myélome: complications

Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)

Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)

Cryoglobulinémie

Hyperviscosité

Syndrome des « grosses molécules »

[IgM] > 30 g/l

IgG, IgA concentration élevée + tendance à polymériser (IgG3)

Hyperviscosité sanguine

- Fond d ’oeil +++

Fausse anémie par hémodilution

- Masse sanguine

Syndrome hémorragique

- Temps de thrombine

Hyperviscosité plasmatique

Signes neurologiques +++:

troubles vigilance, coma

Baisse acuité visuelle

Hypo-acousie

Vertiges

Fond d’œil +++: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes,

dilatation veineuse, courant granuleux

Rq: Mesure viscosité plasmatique: laboratoire spécialisés, >4N pour

symptomes cliniques

Echanges plasmatiques

Myélome: complications

Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)

Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)

Cryoglobulinémie

Hyperviscosité

Déficit

immunitaire

humoral Hypogammaglobulinémie

• Electrophorèse des protides

hypogammaglobulinémie

secondaire

Risque d’infections sévères à bactéries

encapsulées

Streptococcus Pneumoniae

Haemophilus Influenzae

Myélome: complications

Déficit immunitaire humoral

Infections

Pneumopathies souvent inaugurales

Urgence antibiothérapie

Pneumocoque

Pneumopathie

Bactériémie

Méningite

Purpura Fulminans

100 000

10 000

1000

100

Myélome: complications

Déficit immunitaire humoral

Myélome: complications

Déficit immunitaire humoral

Apprécier risque (degré hypogammaglobulinémie, aggravé par traitement)

Antibiothérapie à visée anti-pneumocoque si fièvre

Antibioprophylaxie (amoxicilline 500 mg x2/j, Bactrim 800 m/j)

Traitement substitutif par Ig polyvalentes IV, sc

Vaccinations aux stades précoces et phases de rémission (post auto)

vaccins antipneumocoques non conjugués (Pneumo 23)

vaccins antipneumocoques conjugués (Prevenar 13)

Vaccination anti-grippale (+ entourage)

Prophylaxie antivirale (Zelitrex°) systématique si Velcade° ++++

Traitement des complications du Myélome: Urgence

Traitement « symptomatique » (associé à la chimiothérapie)

Anémie (érythropoïétine), Neutropénie (G-CSF), Thrombopénie (transfusion)

Infections: antibiothérapie, prophylaxie (Bactrim, amoxicilline, Ig, vaccins)

Hypercalcémie => Bisphosphonates, hydratation, corticoïdes (CTC)

Compressions médullaire et lésions osseuses => RadioT, Chir, CTC

Hyperviscosité => échange plasmatique

Insuffisance rénale: réhydratation alcaline, arrêt AINS…pas d’injection iodée

Insuffisance

médullaire

et déficit

humoral

Destruction

osseuse

Propriétés

« d’aval »

de l’Ig

Traitement des complications des traitements du

Myélome:

Imids:

Thromboses veineuses

Cytopénies (Revlimid°, Pomalidomide°)

Constipation, rash cutané

Inhibiteurs du proteasome

Neuropathies périphériques (Velcade°)

Thrombopénie, diarrhée

Insuffisance rénale (Carfilzomib°)

Communes:

Infections: Bacteriennes (neutropénie); virales (Velcade°)

Syndrome de Lyse (rare)

Si épisode de thrombose

Traitement par anti-coagulant pendant toute la durée de la chimiothérapie

Reprise possible des Imids (évaluation du bénéfice/risque)

Surveillance accrue des plaquettes lors du traitement

En cas de thrombopénie < 30-50 000 /µl : arrêt de la prophylaxie

Traitement par Imids Prévention des thromboses

Dimopoulos et al. Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refractory myeloma. Consensus statement. Leukemia 2011;1-12

Facteurs liés au patient Facteurs liés au myélome Facteurs liés au traitement

Antécédent de thrombose veineuse

Obésité

Immobilité

Déficit neurologique

Comorbidités

(diabète,infections, maladie cardiaque ou rénale)

Anomalies constitutionnelles de l’hémostase

Hyperviscosité

Diagnostic récent

Importance de la masse tumorale

Augmentation de la production des cytokines

inflammatoires (IL6, TNF, CRP)

Cathéter veineux central

Dexaméthasone à forte dose

Chirurgie associée (y compris vertébroplastie ou

cyphoplastie)

EPO

Anthracyclines

Evaluation du risque thrombo-embolique

Risque

Standard

Haut

Risque

Prophylaxie par

Aspirine

pendant toute la durée

du traitement

par Imid/Dex

Prophylaxie par HBPM à

dose préventive pendant 6

mois

Réévaluation du risque à 6

mois

Traitement à réadapter en

fonction du niveau de risque

Conclusions

Myélome: complications

Masse tumorale: Infiltration médullaire, complications osseuses

Propriétés de l’Ig: Insuffisance rénale aigue (néphropathie tubulaire)

Syndrome néphrotique (dépôts de type Amylose AL, Randall)

Cryoglobulinémie

Hyperviscosité….fuite capillaire

Importance de

l’examen clinique (peau, ROT)

recherche protéinurie

(analyse des protéines urinaires)

Syndrome de fuite capillaire

Associé à immunoglobuline monoclonale:

POEMS syndrome

Clarkson (SFCI)

- Polyneuropathie

- Organomégalie

- Endocrinopathie

- gammapathie Monoclonale

lésions osseuses condensantes ou mixtes

Ig monoclonale quasi toujours (V 1)

- Signes cutanés

Neuropathie périphérique et IgG/A monoclonale

POEMS syndrome

Fréquence des différentes manifestations

POEMS : critères diagnostiques

• Critères majeurs

• Critères mineurs

• associations reconnues

• possibles

Polyneuropathie

« dyscrasie » plasmocytaire

lésions osseuses condensantes

Castleman

organomégalie (splénomégalie, hépatomégalie, adénomégalies)

oedèmes, épanchement pleural, ascite

endocrinopathie

atteinte cutanée (mélanodermie, hypertrichose, angiomes, ongles

blancs)

oedème papillaire

hippocratisme digital, amaigrissement, thrombocytose, polyglobulie,

HTAP, pneumopathie restrictive

thromboses, arthralgies, cardiopathie, fièvre, carence B12, diarrhée

Au moins 2 critères majeurs et 1 critère mineur

Polyneuropathie

Aspect de décompaction de la myéline (50%)

POEMS

Multiple osteosclerotic

lesions of the pelvis

Lésions cutanées

Angiomes

Lésions osseuses

plasmocytome unique (ou multiple ds zones limitées) irradiation

loco-régionale (au moins 40 grays)

POEMS syndrome: traitement

Traitement efficace amélioration des ≠ manifestations

lente pour les signes neuro., rapide pour les autres

même en l’absence d’une réponse immuno-chimique complète

correlée au taux de VEGF

lésions osseuses disséminées (ou infiltr. plasmocytaire médullaire diffuse)

high dose melphalan +

autotransplantation

Standard dose chemo (alkylating agents,

dexamethasone, lenalidomide)

traitement “systémique”

+++ diagnostic précoce

pour prévenir évolution

neuro irréversible

• Pas d’activité auto-anticorps connu

• Pas de dépôt d’Ig

• +++ augmentation du taux sérique de VEGF ds la majorité des cas

critère de diagnostic « majeur » (Mayo clinic)

POEMS syndrome: physiopathologie un syndrome « VEGF » (vascular endothelium growth factor)?

Angiogenesis

angiomas

VEGF

Osteoblast sclerotic

bone lesions

Endothelial lesion arteriopathy,

pulmonary hypertension

Vascular permeability neuropathy,

edema

J Neurol, 2007

Pourquoi tjrs CL lambda?

Pourquoi utilisation

préférentielle de 2 gènes V (V 1 40*01 ou V 1 44*01)?

Syndrome de fuite capillaire: Clarkson

Syndrome de fuite capillaire: Clarkson