traitement medicamenteux du diabete de type 2 passe, present, avenir pr. a. grimaldi groupe...

TRAITEMENT MEDICAMENTEUXTRAITEMENT MEDICAMENTEUX

DU DIABETE DE TYPE 2DU DIABETE DE TYPE 2

PASSE, PRESENT, AVENIR PASSE, PRESENT, AVENIR

TRAITEMENT MEDICAMENTEUXTRAITEMENT MEDICAMENTEUX

DU DIABETE DE TYPE 2DU DIABETE DE TYPE 2

PASSE, PRESENT, AVENIR PASSE, PRESENT, AVENIR

Pr. A. GRIMALDIGroupe Hospitalier PITIE - SALPETRIERE, PARIS

LA STRATEGIE CLASSIQUELA STRATEGIE CLASSIQUEbasée sur l’HbA1c basée sur l’HbA1c (ANAES 1999)

LA STRATEGIE CLASSIQUELA STRATEGIE CLASSIQUEbasée sur l’HbA1c basée sur l’HbA1c (ANAES 1999)

▪ Un empilement d’H.O. à partir d’une HbA1c 6.5 %

- Metformine à dose max. tolérée si IMC > 27 - SU à posologie progressive si IMC 27 - puis bithérapie

▪ Puis Insuline si malgré Met. + SU à doses max. HbA1c > 8

UNE STRATEGIE BASEE UNE STRATEGIE BASEE SUR LE MODELE UKPDS (1976 – SUR LE MODELE UKPDS (1976 –

1998)1998)

UNE STRATEGIE BASEE UNE STRATEGIE BASEE SUR LE MODELE UKPDS (1976 – SUR LE MODELE UKPDS (1976 –

1998)1998)

▪▪ 4 200 nouveaux Db2 : régime vs Ins ou SU ou Met4 200 nouveaux Db2 : régime vs Ins ou SU ou Met

▪▪ Monothérapie à doses max – bithérapie seulement si Monothérapie à doses max – bithérapie seulement si G. à jeun G. à jeun 15 mmol/l 15 mmol/l

▪▪ Résultats : Résultats : -- 1 point d’HbA1c en moins = 25 % en moins de 1 point d’HbA1c en moins = 25 % en moins de

microangiopathiemicroangiopathie - - mais augmentation de l’HbA1c de 0.2 point / anmais augmentation de l’HbA1c de 0.2 point / an

L’UKPDS : UN ECHEC DE LA L’UKPDS : UN ECHEC DE LA STRATEGIE STRATEGIE

DE MONOTHERAPIE !DE MONOTHERAPIE !

0 3 6 9 12 15 années 0 3 6 9 12 15 années

9

8

7

6

9

8

7

6

HbA1c %HbA1c %

LA CAUSE DE L’ECHEC : LA CAUSE DE L’ECHEC : LA DEFAILLANCE INSULINO-LA DEFAILLANCE INSULINO-

SECRETOIRE !SECRETOIRE !

-10 -8 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 -10 -8 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

d’après UKPDS 16d’après UKPDS 16années depuis le diagnosticannées depuis le diagnostic

% fonction beta cell

% fonction beta cell

LA QUESTION D’ACTUALITELA QUESTION D’ACTUALITE

▪▪ Epidémie de Db2 due au développement de l’Epidémie de Db2 due au développement de l’insulino- insulino- résistance résistance

▪ ▪ Mais il n’y a pas de Db2 sans Mais il n’y a pas de Db2 sans insulinopénieinsulinopénie

▪▪ Questions : Questions :

-- comment l’insulino-résistance induit une comment l’insulino-résistance induit une insulinopénie ?insulinopénie ?

-- comment le muscle parle à la cellule B ? comment le muscle parle à la cellule B ?

DEFAUT DE PLASTICITE DU DEFAUT DE PLASTICITE DU PANCREASPANCREAS

(en aiguë)(en aiguë)

AGLAGL

insulino-résistance insulino-résistance

hyperstimulationhyperstimulationcellules Bcellules B

(en chronique)(en chronique)

normoglycémienormoglycémie

IRS2IRS2

masse cellules Bmasse cellules B

(S. DENG, Diabetes 2004)

apoptose apoptose

nbre de cellules Bnbre de cellules B hypoinsulinémie hyperglycémie + hypoinsulinémie hyperglycémie + AGL AGL

hyperstimulation des cellules B restanteshyperstimulation des cellules B restantes

défaut ?défaut ?

IIAAPPPP

PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE INSULINO-SECRETOIRE PROGRESSIVE INSULINO-SECRETOIRE PROGRESSIVE

DU DB 2 ?DU DB 2 ?

PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE PEUT-ON PREVENIR LA DEFAILLANCE INSULINO-SECRETOIRE PROGRESSIVE INSULINO-SECRETOIRE PROGRESSIVE

DU DB 2 ?DU DB 2 ?

t(ans)

Oui !ADOPT (NEJM dec. 2006) n = 4 360 – 4 ans – Rosiglitazone vs Metformine vs

GlibenclamideHbA1c

n =

Gly.Met.Rosi.

Pente R = 0.07 / anM = 0.14G = 0.24) t(an

s)

LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE

Quelle place pour les nouveaux H.O. ?

1) Quelle place physiopathologique ?

- Quel mode d’action ?

- Quelle puissance ?

- Quelle additivité ?

- Quelle durabilité ?

LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE

LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE

Plus près de la physiopathologie …Plus près de la physiopathologie …

1)1) Insulino-sensibilité Insulino-sensibilité musculaire = TZD (+ Met) = TZD (+ Met)

2)2) Production Production hépatique de glucose = Met + TZD de glucose = Met + TZD (additivité)(additivité)

3)3) Insulino-sécrétion par la Insulino-sécrétion par la cellule B = Glinide = Glinide ouou SU SU

4)4) THS = insuline (additivité avec Met. et TZD, additivité THS = insuline (additivité avec Met. et TZD, additivité

au début avec SU)au début avec SU)

LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE

LA NOUVELLE STRATEGIE LA NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUETHERAPEUTIQUE

Quelle place pour les nouveaux H.O. ?

2) Quel bénéfice cardiovasculaire ?

3) Quelle tolérance et quels effets secondaires ?

quelle ASMR ? quel prix ?

4) Quel bénéfice / coût ?

QUELLE PLACE POUR LES QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ?NOUVEAUX H.O. ?

1) IAG = absorption intest. des glucides - HbA1c = - 0,5 % - tolérance digestive = arrêt > 50 % des cas / 2 ans (UKPDS)

- Stop NIDDM - 1400 IGT - 3 ans

- réduction des IDM +++

mais peu d’événements = 2 vs 19

2) Glinides = insulino-sécréteurs SH - action plus courte - HbA1c = - 1 % - moins d’hypoglycémies

- Diminution épaisseur média – intima mais critère de substitution insuffisamment validé

- Durabilité ?

QUELLE PLACE POUR LES QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ?NOUVEAUX H.O. ?

QUELLE PLACE POUR LES QUELLE PLACE POUR LES NOUVEAUX H.O. ?NOUVEAUX H.O. ?

3) Glitazone - TA sc - TA visc. et stéatose tissulaire - adiponectine -

AGL – sensibilité musculaire et hépatique à l’insuline HbA1c = moins 1 point mais avec prise de poids

- Rétention H2O Na – insuffisance cardiaque x 2 – mortalité N.S.

- IDM aucune étude randomisée concluante – plutôt moins avec la Pio plutôt plus avec la Rosi (méta-analyse 4 études de

+ d’1 an (DREAM, ADOPT, RECORD) (RR = 1.42 mais RA = 0.4/100 sur 3 ans)

- fractures distales chez la femme 9 % Rosi vs 5 % Met

LE NOUVEL ALGORITHME - HAS LE NOUVEL ALGORITHME - HAS 20062006

DE L’ESCALADE DE L’ESCALADE MEDICAMENTEUSEMEDICAMENTEUSE

Plus tôt ! Plus vite ! Plus fort !

LE NOUVEL ALGORITHME - HAS LE NOUVEL ALGORITHME - HAS 20062006

DE L’ESCALADE DE L’ESCALADE MEDICAMENTEUSEMEDICAMENTEUSE

Plus tôt ! Plus vite ! Plus fort !1)1) Si HbA1c > 6 malgré MHD Si HbA1c > 6 malgré MHD Monothérapie Monothérapie Met (IMet (IG) - SU seulement si HbA1c > 6.5G) - SU seulement si HbA1c > 6.5

2) Si malgré 1, HbA1c > 6.5 Si malgré 1, HbA1c > 6.5 Met + SU ou Met +GLT (I Met + SU ou Met +GLT (IG)G)

3) Si malgré 2, HbA1c > 7 Si malgré 2, HbA1c > 7 Met + SU + GLT ou Insuline + Met + SU + GLT ou Insuline + HOHO

4) Si malgré 3, HbA1c > 8 Si malgré 3, HbA1c > 8 Insuline Insuline

Objectifs pragmatiques ≤ 6.5 mono – bi ≤ 7 tri - insulineObjectifs pragmatiques ≤ 6.5 mono – bi ≤ 7 tri - insuline

OBJECTIFS POUR 2010OBJECTIFS POUR 2010OBJECTIFS POUR 2010OBJECTIFS POUR 2010

ECODIA 11999

ECODIA 22005

Objectif réaliste 2010

HbA1c < HbA1c < 6.56.5

33 %33 % 28 %28 % 30 %30 %

< 7< 7 21 %21 % > 30 %> 30 %

< 8< 8 35 %35 % 31 %31 %

> 8> 8 32 %32 % 20 %20 % < 15 %< 15 %

MHD seulesMHD seules 8 %8 % 2 %2 % 2 %2 %

MonothérapMonothérapieie

54 %54 % 46 %46 % < 25 %< 25 %

BithérapieBithérapie 28 %28 % 32 %32 % > 50 %> 50 %

Trithérapie Trithérapie 4 %4 % 6 %6 % > 10 %> 10 %

InsulineInsuline 6 %6 % 1 4 %1 4 % > 15 %> 15 %

LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS

Déjà là !

LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS

Déjà là !

1) Les glitazars

2) Le RIMONABANT

3) Les agonistes GLP1

4) Les inhibiteurs DPP4

5) L’insuline inhalée

LES NOUVEAUX CANDITATSLES NOUVEAUX CANDITATSLES NOUVEAUX CANDITATSLES NOUVEAUX CANDITATS

1) Les glitazars PPAR et

Effets hypoglycémiant (PPAR Effets hypoglycémiant (PPAR ) et hypolipémiant ) et hypolipémiant (PPAR (PPAR ))

……. plus là !

LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS2) Le RimonabantAntagoniste des récepteurs CB1 du système endocanabinoïde : anorexigène - ↓ graisse viscérale ?

- Baisse d’HbA1c 0.7 % (50 % perte de poids – 50 % autre)Etude : RIO Diabète

- ↓ triglycérides ↑ HDL cholestérol

- Mais médicament de l’obésité (- 5 à – 10 kg) (pas d’étude comparative avec les hypoglycémiants oraux)

- Effet au long cours sur l’humeur ? indice de « suicidabilité » ?

LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS

3) Les agonistes du GLP1 : L’Exenatide et le LiraglutideActions du GLP1- ↑ de l’insulino-sécrétion (effet incrétine)- ↓ du glucagon- ↓ vidange gastrique ↓ hyperglycémie p.p.- effet satiétogène- ↑ masse des cellules B (chez les rongeurs)

↓ HbA1c 1 point ↓ poids (- 2 à - 5 kg) Mais injections 1 à 2 /j en attendant la forme R - nausées +++ vomissements – effet au long cours surles cellules B ?

LES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATSLES NOUVEAUX CANDIDATS4) Les inhibiteurs DPP4 (Gliptines)Sitagliptine (MSD) – Vildagliptine (NOVARTIS) – Saxagliptine (BMS) . . .

- inhibent la dégradation de 20 peptides dont le GLP1,

le GIP, l’IGF1, la substance P, le neuropeptide Y …- en comprimés per os, bonne tolérance- ↓ HbA1c 0.5 – 1 point (< Metformine)- Additivité avec Met – GLT - SU- effet neutre sur le poids- conséquence au long cours de la non

sélectivité ?- augmentation des infections ORL et urinaires …

LA NOUVELLE STRATEGIE DE LA NOUVELLE STRATEGIE DE DEMAIN : DEMAIN :

LE TROP PLEIN !LE TROP PLEIN !

LA NOUVELLE STRATEGIE DE LA NOUVELLE STRATEGIE DE DEMAIN : DEMAIN :

LE TROP PLEIN !LE TROP PLEIN !

- Diagnostic Etape 1 = MHD (ET)

- HbA1c > 6 Etape 2 = MHD + Metformine (IG)

- HbA1c > 6.5 Etape 3 = MHD + bithérapie classique, pas chère Met + SU ou nouvelle, chère Met + GLT ou DPPIV ou Acomplia

- HbA1c > 7 Etape 4 = trithérapie Etape 5 = quadrithérapie ? Etape 6 = insuline ou GLP1 A

Db 2 = « 2 MALADIES »Db 2 = « 2 MALADIES »

microangiopathieInsulinopénie hyperglycémie néphropathie

HTAInsulino-résistance prothrombose

macroangiopathie dyslipidémie

Db2 et SM = RISQUE CARDIOVASCULAIRE

Db2 et SM = RISQUE CARDIOVASCULAIRE

L’hyperglycémie est responsable de :- 500 à 1 000 cécités par an- 2 400 entrées en dialyse par an- 8 à 10 000 amputations par an

1 point d’HbA1c = 30 % microangiopathie

Le diabète de type 2 avec syndrome métabolique est impliqué dans la survenue de :- 30 000 IDM par an- 15 000 AVC par an

1 point d’HbA1c = 15 % macroangiopathie

LA BATAILLE DU CŒUR EST EN LA BATAILLE DU CŒUR EST EN COURS ET PEUT ETRE GAGNEE COURS ET PEUT ETRE GAGNEE

(STENO 2)(STENO 2)

LA BATAILLE DU CŒUR EST EN LA BATAILLE DU CŒUR EST EN COURS ET PEUT ETRE GAGNEE COURS ET PEUT ETRE GAGNEE

(STENO 2)(STENO 2)

▪▪ 160 Db2 microalbuminuriques, 55 ans, 80 160 Db2 microalbuminuriques, 55 ans, 80 traitementtraitement

intensif vs 80 traitement conventionnelintensif vs 80 traitement conventionnel

ObjectifsObjectifs : :

-- PA < 130/80 mm Hg PA < 130/80 mm Hg

-- HbA1c < 6.5 % HbA1c < 6.5 %

-- CT < 1.75 g/l CT < 1.75 g/l

-- Tg < 1.50 g/l Tg < 1.50 g/l

-- IEC + Aspirine IEC + Aspirine

▪▪ RésultatsRésultats

33 ( 33 ( 24 %24 %) ECV vs 85 () ECV vs 85 (4444 %%) ECV RR = 0.47) ECV RR = 0.47

CONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSION

Epidémie mondiale de Db2 200 millions 300 millions (2025)

▪ Les pays riches pourront prévenir les complications du Db :

- macroangiopathie : IEC + statine + Aspirine dès aujourd’hui !

- microangiopathie : c’est pour demain grâce à des tri et des quadrithérapies

▪ Qu’en sera-t-il pour les pauvres des pays pauvres ? et pour les « sans » des pays riches ?

▪ Comment stopper l’épidémie d’obésité ? : thérapie médicale ou thérapie sociétale ?