signaux pro-inflammatoires et leurs cascades thierry lequerré m.d.,phd. service de rhumatologie...

SIGNAUX PRO-INFLAMMATOIRES ET LEURS CASCADES

Thierry Lequerré M.D.,PhD.

Service de Rhumatologie & Inserm 905CHU - Hôpitaux de Rouen

Master 2

thierry.lequerre@univ-rouen.fr

L’inflammationGénéralités (1)

Définition :réponse physiologique contrôlée à différentes agressions

INFLAMMATION

Agents physiques :- chaleur ou froid- radiations ionisantes- traumatismes- chirurgie

Agents chimiques ou toxiques

Agents infectieux :- toxines et enzymes- substances

immunostimulantes (PAMPS…)- antigènes

Agents immunologiques :- débris cellulaires- allergènes- antigènes exogènes- antigènes tumoraux

Agents vasculaires- hypoxie- ischémie

Fièvre – œdème – rougeur - douleur

AGRESSIONS

Immunité innée

Immunité adaptative

REACTIONS INFLAMMATOIRES :- spécifiques

- non spécifiques

L’inflammationGénéralités (2)

Iain B. McInnes & Georg Schett

Nature Reviews Immunology 7, 429-442

Phase vasculaire Libération immédiate de substances actives

• Amines vasoactives et monoxyde d’azote (NO)• Complément• Immunoglobulines• Protéines de l’inflammation• Médiateurs lipidiques (PAF, PG, LT)• Dérivés toxiques de l’oxygène• Peptides anti-bactériens naturels

Phase cellulaire Migration et activation des cellules de l’immunité innée

• Activation macrophagique• Recrutement et activation des PNN• Activation des cellules NK• Activation des mastocytes

IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18TNFIL-8, MCP-1

Réponse Adaptative

LT - LB

Actions sur cellules cibles

+

+

+

+

L’inflammation : réponse localeGénéralités (3)

L’inflammation : réponse localeGénéralités (4)

L’inflammation : réponse systémiqueGénéralités (5)

anaphylatoxines : C3a, C5a

fragments opsonisants :C3bi

Formation du CAM

Complément

L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (1)

Amines vaso-actives : histamine, sérotonine, kinines

vasodilatation perméabilité vasculaire contraction des muscles lisses

Protéines de la coagulation : facteur XII

Kininogène bradykinine

Kalicréine

L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (2)

Les médiateurs lipidiques

L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (3)

corticoïdes

AINS

Les radicaux libres de l’oxygène

L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (4)

L’inflammationMédiateurs pro-inflammatoires (5)

Le monoxyde d’azote = NO

Les enzymes cellulaires : collagénase, élastase, phosphatase, hydroxylase, cathepsine, myéloperoxydase

Phagocytose lysosomiale

Les cytokines pro-inflammatoires

Les chimiokines

L’ATP extra-cellulaire

Les acides aminés

Les adipokines

L’inflammationMédiateurs anti-inflammatoires (1)

Les protéines de l’inflammation d’origine hépatiqueSAA, CRP, 1 ant-trypsine, haptoglobine, fibrinogène

Les corticoïdes endogènes

Les peptides anti-bactériens naturels

Les protéines de choc thermique (HSP) :

anti-inflammatoire synthèse des Ig présentation antigénique

LES CYTOKINES

Caractéristiques :- molécules solubles de faible poids moléculaires < 10 kDa- glycoprotéines- sécrétées par de nombreuses cellules activées

Fonctions:- facteurs de survie cellulaire- régulateurs hormonaux- médiateurs de la communications inter-cellulaire- régulateurs de l’apoptose- développement- inflammation et réponse immune- cycle cellulaire et prolifération- angiogénèse

Mode d’action : - faible concentration et forte activité biologique- agit en se fixant sur des récepteurs de haute affinité - autocrine, paracrine et endocrine- en cascade et en réseaux

LES CYTOKINES

Activité pléiotropique :- agit sur plusieurs cellules différentes- effet en cascade- une même cellule produit différentes cytokines- une même cytokine est produite par différents types cellulaires

Redondance :- les récepteurs des cytokines partagent souvent la même chaîne

commune- même effet obtenu avec des cytokines différentes sur une même

cellule- l’analyse individuelle des cytokines est quasi-impossible

Différentes familles :IL-1/ IL-18IL-6 (IL-11/ LIF / OSM …..)IL-10 (IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL26…)IL-12/ 23 / 27

Warren J. Leonard and Rosanne SpolskiNature Reviews Immunology 5, 688-698

Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506Famille récepteur de classe I

Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506Famille récepteur de classe II

Warren J. Leonard and Rosanne SpolskiNature Reviews Immunology 5, 688-698

Kracht M et al. Cytokine 2002; 20: 91-106.

LA VOIE NF-B

Qiutang Li and Inder M.Verma et al., Nature Reviews Immunol 2002; 725-34.

LA VOIE DES MAPKINASES

Yusen Liu, Edward G. Shepherd and Leif D. NelinNature Reviews Immunology 7, 202-212

LA VOIEJAK-STAT

Lynda A. O’Sullivan, et al., Molecular Immunology 44 (2007) 2497–2506

Peter J. Murray The Journal of Immunology,2007, 178: 2623–2629.

Peter J. Murray The Journal of Immunology,2007, 178: 2623–2629.

Warren S. Alexander et al., Nature Reviews Immunol 2002; 2:1-7

Warren S. Alexander et al., Nature Reviews Immunol 2002; 2:1-7

Les voies de régulation négative

4 mécanismes :- Internalisation des récepteurs

- Déphosphorylation :Les phosphatases SHP-1 déphosphorylent les JAK induisant la désactivation de la voie JAK-STAT

- Protéines inhibitrices des STAT : les PIASprotein-inhibitor of activated STAT bloque la liaison à l’ADN

- Famile SOCS : suppressors of cytokine signalinginhibe la voie JAK-STATsont inductibles après stimulation par les cytokines(les SHP1 sont présentes à l’état quiescent) inhibition de l’activité JAK Kinaseliaison avec le R actvé via la tyrosine phosphorylée (compétition avec STATs)

Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29

Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29

Warren S. Alexanderet al., Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:503–29

Ke Shuai & Bin Liu et al.,Nature Reviews Immunology 3, 900-911

Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo

Nature Reviews Immunology 7, 454-465

Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo

Nature Reviews Immunology 7, 454-465

Akihiko Yoshimura, Tetsuji Naka & Masato Kubo

Nature Reviews Immunology 7, 454-465

CYTOKINES ET AUTO-IMMUNITE

John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

TH1 et TH2 sont mutuellement antagonistes

L’IFN inhibe l’action de l’IL-4L’IL-10 inhibe la sécrétion de l’IFN-

Si Th1 stimulé Th2 stimulé

Immunité cellulaireInhibition de la réponse anticorpsCytokines effet pro-infammatoireActivation des monocytes

Inhibiion de la réponse Th1Cytokines à effet anti-inflammatoireDésactivation des monocytes

Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.

LA FAMILLE DE l’IL-12/ IL-23 /IL-27

Alejandro V. Villarino TheJournal of Immunology, 2004, 173: 715–720.

PNN

Macrophage

Monocyte

Cellule dendritique

IL-12

- Prolifération- Production d’IFN- Polarisation Th1- cytotoxicité

- Prolifération- Production d’IFN- Polarisation Th1- cytotoxicité

T cell

NK cell

Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.

Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.

HYUN-DONG CHANG et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1109: 40–46 (2007)

IL-12 et IL-23 partagent la même sous-unité p40

IL-27 : prolifération des CD4 production d’IFN-agit en amont de la voie de l’IL-2 et IFN pour la polarisation Th1 IL-12R 2 sur les cellules T naîves

Christopher A. Hunter

Nature Reviews Immunology 5, 521-531

LA FAMILLE DU TNF

Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756

John J.O’Shea et al., Nature Reviews 2002; 2:37-45.

Interféron , IL2RProlifération B, anticorps

Sécrétion de PGE2 et de collagènases

Activation des molécules d’adhésionIntégrines, IL6, IL8, GM-CSF, ICAM1 Expression des antigènes HLA

Sécrétion de métalloprotéases PGE2Adhésion aux lymphocytesProlifération

Systèmenerveux central

Foie

Synoviocytes fibroblastes

Cellules endothéliales

Ostéoblastes

Ostéoclastes

Polynucléaires neutrophiles

Chondrocytes

Activation

MitogènesStimulation antigénique

AsthénieAnorexie

Fièvre

InhibitionLibération de calcium

RecrutementActivation

Dégranulation Adhésion aux cellules endothélialesProduction 0-2’ H202

TNFα

BactériesVirus ParasitesAutres

Lymphocytes T

Activation

Macrophages IL6, IL8, TNFGM-CSF, ICAM1

Protéines aiguës de l’inflammation (IL6),

CRPHématopoïèse

Moelle osseuse

Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol. 2005. 23:787–819

Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756

Carl F.Ware Annu. Rev. Immunol. 2005. 23:787–819

Bharat B. Aggarwal et al., Nature Reviews Immunology 3, 745-756

Hiroshi TakayanagiNature Reviews Immunology 7, 292-304

LA FAMILLE DE l’IL-6

Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

Giorgio Trinchieri et al., Nature Reviews Immunol 2003; 3:133-146.

Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

Simon A. Jones The Journal of Immunology,2005, 175: 3463–3468.

Heinrich PC et al., Biochem J 2003; 374:1-20.

LA FAMILLE IL-1 / IL-18/ TLR

Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack

Nature Reviews Immunology 7, 31-40 (January 2007)

Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack

Nature Reviews Immunology 7, 31-40 (January 2007)

Les récepteurs P2

- Exprimé par toutes les cellules- 15 membres ont été identifiés- 2 familles : P2Y et P2X- P2X7R est un canal récepteur activé par l’ATP extra-cellulaire

STEP 1:

Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006,176: 3877–3883

STEP 2:

Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006,176: 3877–3883

Davide Ferrari et al., The Journal of Immunology, 2006,176: 3877–3883

R IL-1 type I

R IL-1 type II

Enzyme de conversion (ICE) ou caspase 1

S

S

Pro IL-1

Pro IL-1

IL-1

IL-1 RA

signal

Pas de signal

S Molécule sécrétée

Clivage IL-1sRMinhibiteur

Clivage IL-1sRMinhibiteur

L’IL-1Ra ne dispose pas du domaine d’interaction avec le fragment IL-1R-AcP et joue un rôle inhibiteur.

Janssens et al., Mol cell 2003

Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.

Janssens et al., Mol cell 2003

IL-1

IL-6

M-CSF

IL-1

G-CSF

TNF

GM-CSF

M-CSF

G-CSFCellules endothéliales

Fibroblastes

GM-CSF

IFN-

GM-CSF

T

IL-2

GM-CSF

IFN-

IL-1

Rein:natriurèse

Endothélium : Molécules d’adhésion

Ostéoclaste : Résorption osseuse

Fibroblaste:collagène

LT:activatin

Hématopoïese Granulocytes: Activation

Induction de la NO synhétaseSynthèse d’acide arachidonique

LB: synthèse d’anticorps

SNC:Fièvre

SommeilACTH

Rein:natriurèse

Foie:APP

Interleukine 18

Pro-IL-18

Sécrété par les cellules épithéliales, les kératinocytes, les synoviocytesFibroblastiques, les monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques.

IL-18 n’est pyrogène

Induit :- la production d’IFN- la stimulation de la différenciation des Th1- la synthèse de cytokines pro-inflammatoireIL-6, IL-8, TNF, IL-1- l’expression de CD95 ligand- l’expression de VCAM-1 et ICAM-1 sur les cellules endothéiales

IL-18R : forte homologie avec l’IL-1Rm

Cascade de signalisation commune à celle de l’IL-1

Action synergique de l’IL-12 et d el’IL-18

IL-18R induction

IL-12

IL-12R induction IL-18R induction

IL-18 IL-12IL-18 IL-12

NF-B STAT4 AP-1

IFN- promoteur

Kenji Nakanishi et al. Annu. Rev. Immunol. 2001.19:423-474.

LES ACIDES AMINES

Vincenzo Bronte and Paola Zanovello

Nature Reviews Immunology 5, 641-654

Siamon Gordon et al., Nature Reviews Immunol 2003; 23-35.

Vincenzo Bronte and Paola Zanovello

Nature Reviews Immunology 5, 641-654

Thomas A.Wynn et al., Annu. Rev. Immunol. 2003. 21:425–56

LES ADIPOKINES

Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783

Herbert Tilg and Alexander R. MoschenNature Reviews Immunology 6, 772-783

LES CHIMIOKINES

Caractéristiques :- petites molécules 8 à 14 kDa- possède 4 cystéines

Fonctions :- Modulateurs du trafic leucocytaire : contrôlent, recrutent et mobilisent

Les cellules immunes sur le site de linflammation

4 classes de chémokines :CXC chémokines ou chimiokines CC chémokines ou chimiokines (MCP-1)XC chmokines ou chimokines (lymhotactine)CX3C ou chimiokine δ (fractalkine)

Liaison à un récepteur :CCR – CXCR- XCR – C3XCR

Pour un récepteur, plusieurs ligands

LES CHEMOKINES

Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115

Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115

Amanda E. I. Proudfoot et al. Nature Reviews Immunol 2002; 2: 106-115

Tatsuo KinashiNature Reviews

Immunology 5, 546-559

Tatsuo KinashiNature Reviews Immunology 5, 546-559

PHYSIO-PATHOLOGIEInhibition des cytokines

Cytokineinflammatoire

Interaction normale Neutralisation des cytokines

Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires

Récepteurde cytokine Récepteur soluble

Anticorpsmonoclonal

Anticorpsmonoclonal

Récepteur antagoniste

Cytokineanti-inflammatoire

Signal anti-inflammatoire(Suppression des cytokines pro-inflammatoires)

Pas de signal

Pas de signal

Signalinflammatoire