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Prise en charge d’un patient présentant
une sérologie virale C positive
A.Fligha; N.Ali Arous
EPH Bologhine Ibn Ziri
Séminaires - Ateliers
4-5 Février 2009
Objectifs pédagogiques
Connaître les différents tests diagnostiques et leur indications
Savoir rechercher et évaluer la maladie hépatique: place de la PBH, et des test non invasifs
Connaître les indications, et les contre indications du traitement
PlanI. INTRODUCTION
II. RAPPEL VIROLOGIQUE
III. SIGNIFICATION D’UNE SÉROLOGIE VIRALE C (+)
IV. CONFIRMATION DE L’INFECTION VIRALE C
V. EVALUATION CLINIQUE ET PARACLINIQUE
VI. BILAN VIROLOGIQUE :-SÉROTYPAGE
-GÉNOTYPAGE
-CHARGE VIRALE
VIII. PLACE DE LA PBH ET LES TESTS NON INVASIFS
IX. INDICATIONS THERAPEUTIQUES
X. BILAN PRE THERAPEUTIQUE
XI. MESURES GENERALES ET SURVEILLANCE
XII. CONCLUSION
Introduction(I) Épidémiologie
L’infection par VHC est un problème de santé publique
Monde: 3% de la population infectée par le VHC soit (170 millions)
Algérie: - Prévalence donneurs de sang (2007):0,41%- Prévalence chez femmes enceintes(1997): 0,3%
Stable85% à 90%
Complications25%
CHC (2% - 4%)
Progression lente75%
Guérison15% à 40%
Infection HCV
Cirrhose10% à 15%
Chronicité60% à 85%
NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 2002. Accessed April 2007.
INTRODUCTION (II)Histoire naturelle
Rappel virologique
55’’ 33’’C E1 E2C E1 E2--NS1 NS2 NS3 NS4 NS5 NS1 NS2 NS3 NS4 NS5
CapsideCapside PolymPolymééraseraseHHéélicaselicaseProtProtééaseaseEnveloppeEnveloppe
QQ--L L ChooChoo, G. , G. KuoKuo, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989, D. Bradley, M. Houghton. Science 1989
Découverte du virus en 1989
ARN monocaténaire
Famille des flaviviridae ; genre hépacivirus
6 génotypes et un grand nombre de sous types
Test diagnostic sérologique: 1992 = Ac anti-HCV
Signification d’une sérologie VHC(+)
Y
Y
Y YY
Y
Y
Y
Y
HCV infecte les hépatocytes
Protéines HCV exprimées à la surface
des hépatocytes
Production d’Ac par l’hôte
Détectables à partir 2-6 mois (fenêtre sérologique)
Les Ac anti-VHC
Symptomatiques37%Cirrhose
7%
56%Asymptomatiques
Hepatitis Program, 1995.
- Dépistage ciblé:Profession exposée, VIH +,
hémodialysés, cas familial …
- Dépistage systématique:
Don de sang, Femme enceinte,
Chimio., Bilan Prénuptial
Circonstances de découverte d’une sérologie VHC (+)
Détection des AC anti VHC
Test ImmunoEnzymatique ELISA 3ème génération: - Sensibilité : 97% - 100%
- Spécificité: 99%
Faux négatifs: - Etats d’immunosuppression - IRC hémodialysés - Co-infection VIH - Transplantation
Faux positifs: Rares
Affections auto-immunes
NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 2002.Accessed April 10, 2007.
Carithers RL Jr, et al. Semin Liver Dis. 2000;159Pawlosky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.
Signification d’une sérologie virale C (+)
Anti HCV+
Infection ancienne guérie? Infection persistante? Fausse positivité?
Test virologique de confirmation PCR
Anti HCV+
Test virologique de confirmation
PCR
-Infection guérie Infection persistante
-Faux +
PCR - PCR +
Quelle PCR?
METHODE SEUIL DE DETECTION
RT-PCR Amplicor HCV v2.0 (Roche) 50 UI/mL
Semi automated version Cobas 50 UI/mL Amplicor HCV v2.0 (Roche)
TMA versant HCV RNA (Bayer) 10UI/mL
PCR en temps réel (Cobas TaqMan) 15UI/mL
PCR en temps réel (Abbott) 12 à 30UI/mL
Cobas TaqMan 48
CTM 48 et AL 3.1 station
de pilotage
Extraction automatisée
cobas AmpliPrep
Abbott Real Time
Extraction
Chargement des tubes primaires
Préparation de la réaction de
PCR
Amplification et Détection
3h
15mn
1h30
Roche Cobas AmpliPrep/ TaqMan 48 HCV
CAP/CTM TaqMan HCV :
- Linéarité : 43 UI/ml à 69 106 UI/ml
- Sensibilité : 15 UI/ml
- Spécificité : 99,99%
- Génotype : 1 à 6 ? : sous-estimation des génotypes 4 (30%)
Abbott Real Time HCV
ART HCV :
- Linéarité : 12 UI/ml à 50 106 UI/ml
- Sensibilité : 12 UI/ml
- Spécificité : >99%
- Génotype : 1 à 6 : pas de dépendance au génotype
PCR en temps réel
Grande sensibilité Réduction du risque de contamination
Gastroenterology,2002,122,1554Hepatology,2007,46,22
Digestive and Liver Disease 40 (2008) 395–404
Cinétique des marqueurs virologiques au cours d’une hépatite chronique
Évaluation clinique et paraclinique
Facteurs de risque de contamination virale
Présence et la chronicité des symptômes:
- Ictère - Asthénie +++
Co-morbidité(s) connue(s)
Facteurs aggravants: Ethylisme
Signes d’hépatopathie
Complications: ascite, EH
Surpoids: BMI+++
Examen somatique complet
Manif. extra- hépatiques: cutanées, thyroïdiens…
Anamnèse Examen clinique
Possibly associatedCorneal ulcers (Mooren ulcers)
Thyroid disease
Lichen planus
Pulmonary fibrosis
Type 2 diabetes
Systemic vasculitis (polyarteritis nodosa,microscopic polyangiitis)Arthralgias, myalgias,inflammatory polyarthritisAutoimmune thrombocytop
Strongly associatedMixed cryoglobulinemia
Sjögren (sicca) syndrome
Lymphoprolif. disorders
Porphyria cutanea tarda
Membranoproliferativeglomerulonephritis
CryoglobulinemicNeuropathy
(leukocytoclastic) vasculiti
Bilan hépatique complet: - Bilirubine totale+ conjuguée - ALAT / ASAT - PAL / GGT - TP / Albuminémie
NFS: cytopénie:hypersplénisme?
Manifestations extra-hépatiques:
- Cryoglobulinémie - Bilan rénal+chimie des urines
(glomérulonéphrite)
Échographie abdominale: - Anomalies du parenchyme
hépatique, signes HTP - Nodule suspect
FOGD (si HTP): VO-VG-gastropathie?
Bilan biologique Bilan morphologique
Compléter le bilan virologique
Méthode immunologique ELISA compétitive
Recherche des AC spécifiques de génotype
Moins onéreux / génotypage
Ne différencie pas les sous types
Non fiable si immunodépression / VIH
Sérotypage
Technique d’hybridation avec de sondes spécifiques des ≠ types : Line probe assay Inno liPA HCV II
Détermination de la duré du traitement La dose de la ribavirine Les procédures du suivi virologique Prédire la réponse aux traitement
PCR
1a1b
3a3b
4
2b
2a
5
Génotypage
Génotypes 2 et 3
Bon pronostic
Génotypes 1, 4,5 et 6
Pas d’indication PBH
6 génotypes
Discuter la PBH
Mauvais pronostic
Place de la PBH et des méthodes
non invasives d’évaluation de la fibrose
Intérêt de la PBH
Evaluer la sévérité de l’inflammation
Rechercher une maladie associée
Stader la fibrose
Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246P. Bedossa, Woltes Kluwer France SAS,2008
F0: absence de fibroseF1: fibrose portaleF2: fibrose septale débutanteF3: fibrose septale avancéeF4: cirrhose
Stades de fibrose
METAVIR
Lésions histologiques associées au VHC
Granulome lymphoide Cholangite lymphocytaire Stéatose Surcharge en fer
Inconstantes, Non spécifiques
Méthode invasive
- Morbidité:1/1 000
- Mortalité:1/10 000
Variabilité d’échantillonnage
- 1/50 000 seulement
- Foie droit/gauche:33%
- Erreur 33%, si <20mm
Ne prédit pas la vitesse de progression de la maladie
Variabilité intra/interobservateurs: 10%
Bedossa.P et al Hepatology 2003; 38 : 1449-1457 Regev A, el al. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2614-2618Poniachik J et al. Gastrointest Endosc 1996;43: 568-571 Poynard T et al. Clin Chem 2004; 50: 1344-1355
Limites de la PBH
Concordance évaluée entre un expert du groupe Metavir et 6 pathologistes de 1er ligne chez 205 hépatites chroniques C
Kappa : 0,34
Concordance médiocre
F expert
43210
F p
ath
olo
gis
te g
én
éra
liste
(%
) 100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
F
4
3
2
1
0
Cales et al. Gastroenterology 2008 ; 32(A80)
Reproductibilité de la PBH
Tests sanguins
- Fibrotest®
- Fibromètre®
- Apri
- Acide hyaluronique
- Autres: Forns, FIB-4, Fibrospect ®,Hépascope, LOK, ELF, MP3 …
Avantages
Performance diagnostic > 80 % pour les cirrhoses (F≥2).
Permet de différencier une fibrose minime (F0-F1) d’une (F≥3)
Pas de différenciation entre stades intermédiaires (F1 F2 F3)
Difficultés si: Gilbert, hémolyse, Sd inflammatoire
Non performant si: alcool, NASH Reproductibilité inconstante
problème de validation externe
Limites
Elastométrie impussionnelle ultrasonore: Fibroscan®
AVANTAGES LIMITES
Évaluation non invasive de la fibrose
Dépistage des hépatopathies avancées chez les malades à risque
Évaluation de la fibrose au cours du traitement.
Performance diagnostic des cirrhose > Marqueurs sériques
Faisabilité limitée en cas : - Obésité - Ascite importante
Méthode physique
La PBH demeure le « gold standard » pour évaluer l’atteinte hépatique
Pour augmenter performance
- Prélèvement > 2 cm (11 EP)- Repérage échographique- Anat path expérimenté
En résumé,
M.Hernandez Reyes, Gut 2007,39,A168
Indications thérapeutiques
Après le bilan clinique,biologique,virologique +/- histologique, la décision de traiter doit prendre en compte:
- L’âge
- L’état général
- Le génotype
- Une co-morbidité pouvant réduire l’espérance de vie ou contre indiquer le TRT
Les indications proprement dites:
- Fibrose ≥ F2
- Cirrhose compensée
- Manifestation extra-hépatique symptomatique
Bilan pré-thérapeutique
Charge virale
La quantification de l’ARN-VHC par PCR “temps réel”
Indispensable avant le traitement
Apprécie la réponse précoce au traitement
Dépiste la rechute après réponse
Rechercher une co-morbidité: - FNS + bilan hépatique complet
- Créatinémie, glycémie, uricémie ,bilan lipidique , Cryo. - Sérologie VIH, VHB - TSH et Ac anti-thyropéroxydase
- Bilan auto-immun - Bilan martial
Rechercher une CI: - Test de grossesse sanguin ( HCG) - Bilan cardio-vasculaire (écho./ECG) - Avis en psychiatrie si antécédents - Examen ophtalmologique si HTA/diabète
Mesures générales
Déclaration obligatoire!
Expliquer les règles de précaution pour éviter la transmission
Éviction de l’alcool / médicaments et phytothérapie hépatotoxiques
Lutter contre le syndrome métabolique: (réduire poids,équilibrer diabète)
Vacciner contre l’hépatite B
Soutien psychologique (expliquer, rassurer)
Dépistage familial
Suivi des patients non traités
Suivi de l’infection hépatique(en absence de CI au traitement)
. transaminases
. tests virologiques (annuels)
. répétition des biopsies (5 ans) ou tests non invasifs
Dépistage du CHC (semestriel)
. alpha-foetoprotéine
. échographie
En pratiqueAc HCV +
PCR real time
PCR real time + PCR real time -
Surveillance
Génotypage
G 2- 3 G 1-4-5-6
Traitement
PBH
F≥2 F<2
Guérison Faux +
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