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Prise en charge de la colite aiguë grave

Colite aiguë grave (CAG) : préambule

• Des terminologies différentes pour une

prise en charge similaire :

– CAG

– Colite aiguë sévère (ASUC)

– RCH réfractaire

• La CAG n’est pas l’apanage de la RCH

Prévalence de la poussée sévère

• 15-25 % des RCH 1,2

• Survenue à n’importe quel moment de

l’évolution de la maladie 3 :

– inaugurale dans 21 % des cas

– jusqu’à 42 ans après le diagnostic

1. Edwards et al, Gut 1963

2. Dinesen et al, JCC 2011

3. Gustavsson et al, Am J Gastro 2007

Mortalité de la RCH sévère

Truelove SC & Witts LS. BMJ 1955

Arnott ID et al, DDW 2010

% m

ort

alit

é

33,8

26,8

0 1,2

0

5

10

15

20

25

30

35

1952 1962 1978 2008

Enjeux du traitement médical

Objectif n°1 : sauver la vie du malade

Objectif n°2 : sauver le colon du malade

Critères définissant une CAG 1. Critères de Truelove et Witts

Activité Minime Sévère

Nb de selles ≤ 5 > 5

Rectorragies Traces Importantes

Température < 37°5 ≥ 37,5°

Pulsations < 90/’ ≥ 90/’

VS < 30 mm 1eh ≥ 30 mm 1eh

Hb > 10 g/dL ≤ 10 g/dL

Truelove & Witts. BMJ 1955

Critères définissant une CAG 2. Critères d’Oxford modifiés

Activité Minime Sévère

Nb de selles (A) ≤ 5 > 5

Rectorragies Traces Importantes

Température < 37°5 ≥ 37,5°

Pulsations < 90/’ ≥ 90/’

VS < 30 mm 1eh ≥ 30 mm 1eh

Hb > 10 g/dL ≤ 10 g/dL

Albuminémie > 35 g/L ≤ 35 g/L

Chapman RW et al. Gut 1986

CAG définie par A + 1 des autres critères

En pratique

Une poussée de RCH avec au moins 6

évacuations par 24 heures et des signes

généraux et/ou biologiques doit être

considérée comme une poussée sévère.

Prise en charge

• Examen clinique deux fois par jour

• Suivi médico-chirurgical

• Exclure surinfection: principalement CMV

et Clostridium difficile

• Abdomen à blanc tous les 1 à 2 jours- CT

scan en cas de doute

Endoscopie de la CAG

• Une recto-sigmoïdoscopie souple suffit

– Sans préparation

– Risque perforatif minime

• Examen ano-périnéal

• Réalisation de biopsies diagnostiques

– Histologie (granulomes)

– Bactério/Viro/Parasitologie

• Recherche de signes endoscopiques de gravité

Leiper K et al. Baillieres Clin Gastroenterol 1997

Carbonnel F et al. DDS 1994

Signes endoscopiques de gravité

Ulcerations creusantes

avec mise à nu de la musculeuse Abrasion muqueuse totale

Carbonnel F. Dig Dis Sci 1994

Ulcérations en puits

20/46 (43%)

41/46 (89%)

23/36 (64%)

6/34 (18%)

Localisation des signes endoscopiques de gravité de la RCH

Carbonnel F. Dig Dis Sci 1994

Signification des signes endoscopiques de gravité

Survie (en mois) sans colectomie

pour RCH sévère sous CsA

Cohorte de Paris (n=118)

Cacheux W et al, AmJG 2007

Signification des signes endoscopiques de gravité

Survie (en mois) sans colectomie

pour RCH sévère sous CsA

Cohorte de Paris (n=118)

Cacheux W et al, AmJG 2007

Taux de colectomie à 3 mois

Selon la présence de SE de gravité

4/6 5/15 10/15 2/9

P=NS P=NS

67% 67%

22%

33%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Présence Absence

placebo

IFX

Jarnerot G et al, Gastro 2005

Valeur prédictive des biomarqueurs

dans la Colite aiguë grave

• On day 1 of treatment of severe colitis with cyclosporine, CRP>45

mg/l (together with fever, tachycardia and severe endoscopic

lesions) is associated with increased risk of colectomy Cacheux MD, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:637642

• On day 3 of treatment of severe colitis with steroids or cyclosporine,

CRP>45 mg/l (together with >8 stools/day) is associated with risk of

colectomy Travis SPL, et al. Gut 1996;38:905910

• High CRP before infliximab is predictive of colectomy (RR=7.2 (95%

CI=1.7-30.8) if CRP >5 mg/L) Ferrante M, et al. J Crohns Colitis 2008;2:219–225

• High calprotectin predicts colectomy in severe colitis treated with

steroids and inflximab (Sen=24%, Spec=97.4%; AUCROC=0.65;

P=0.04, if >1922.5 micg/g) Ho GT, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:673678

Forme compliquée

– Perforation, péritonite

– Rectorragie massive

– Mégacolon toxique

Indications de colectomie en urgence

Traitement initial de la poussée sévère de RCH

• Hospitalisation

• Corticoïdes intraveineux :

– Méthylprednisolone ≥ 0,8 mg/kg/j

• Prise en charge d’emblée médico-

chirurgicale Grade D

Grade B

Grade D

Travis et al, J Crohn Colitis 2008

• La base :

– Corticoïdes intraveineux (1-2 fois/jour)

– Anticoagulation préventive

• Les options :

– Mise au repos du tube digestif

– Support nutritionnel

– Antibiothérapie

– Corticoïdes locaux

Traitement intra-veineux intensif

• 50-70 % de réponse en 5-7 jours 1,2

• Prédiction de l’échec dès J3 3:

– Nb de selles et CRP (Oxford & Fulminant colitis

index)

– ASP

– Hypoalbuminémie

Efficacité du régime de Truelove

1. Truelove S et al. Lancet 1978

2. D’Haens G et al, Gastro 2001

3. Travis S et al, Gut 2011

Efficacité des corticoïdes après J7

Lichtiger S et al. NEJM 1994

Colectomy n = 4

Response n = 5

i;.v. Cyclo N = 5

No response n = 9

Placebo n = 9

Refractory UC n = 20 *

Colectomy n = 1

Oral Cyclo n = 8

Response n = 9

Colectomy n = 2

No response n = 2

Ciclosporine IV n = 11

* : after at least 7 days i.v. steroids

Options après échec des corticoïdes

• Colectomie

• Ciclosporine

• Infliximab

• Tacrolimus

Travis et al, J Crohn Colitis 2008

Grade B

Grade B

Grade B

Grade B

Colectomie de sauvetage

• Traitement de référence de la RCH grave après

échec des corticoïdes

• Objectif : sauver la vie du malade

• Modalités : colectomie avec anastomose iléo-

anale en 2 ou 3 temps avec double stomie

temporaire

• Mortalité < 2 %

Morbi-mortalité de la colectomie pour RCH selon la durée de

l’hospitalisation pré-opératoire

Kaplan et al, Gastro 2008

Higher mortality rate of ASUC in elderly

UK audit (Sep. 2007 et Aug. 2008); n=863 ASUC

Mortality rate: – 1.2%

– Correlated with age (p<0.001)

Arnott ID et al. DDW 2010

16-19

0

Age at admission (yrs)

Mo

rtality

(%

)

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 > 90

2

4

6

8

10

12

p<0,001

Options après échec des corticoïdes

• Colectomie

• Ciclosporine

• Infliximab

• Tacrolimus

Travis et al, J Crohn Colitis 2008

% response 86 82 64 84

n

n response

35

32

Van Assche

2mg/kg/d

11

9

Lichtiger

4mg/kg/d

14

9

D’Haens

4mg/kg/d

Cyclosporine in ASUC: short-term response (RCT)

38

32

Van Assche

4mg/kg/d

Lichtiger et al, NEJM 1994

D’Haens et al, Gy 2001

Van Assche et al, Gy 2003

Laharie et al, DDW 2011

85

55

47

Laharie

2mg/kg/j

Colectomie à long terme après ciclosporine

Moskovitz et al. CGH 2004

% d

e m

ala

des n

on

co

lecto

mis

és

Bridge ciclosporine – azathioprine Suivi sans colectomie

Cohen R et al. Am J Gastroenterol 1999

Pro

bab

ilit

é d

’évit

er

la

co

lecto

mie

P=0,04

40%

66%

0%

20%

40%

60%

80%

CsA (5-ASA) (n=15) CsA + AZA/6MP (n=27)

N=42

Suivi 66 mois

Tolérance de la ciclosporine au cours de la RCH sévère

• Effets indésirables graves : 15-20 %

– HTA

– Toxicité rénale : 18 %

– Crises comitiales

– Infections

• Décès :

– 3/86 (4mg/kg/j)

• Arrêt du traitement : 5 %

Van Assche et al. Gastroenterology 2003

Arts et al. IBD 2004

Options après échec des corticoïdes

• Colectomie

• Ciclosporine

• Infliximab

• Tacrolimus

Travis et al, J Crohn Colitis 2008

Jarnerot et al. Gastroenterology 2005

IFX single infusion (4-5 mg/kg)

Infliximab vs. placebo in steroid-refractory ASUC

Colectomie à long terme après IFX pour RCH grave

Gustavsson et al. APT 2010

Seow et al. Gut 2009

N=115

No. of patients at risk

24 14 8 2

21 6 4 0InfliximabPlacebo

Time in months

0 6 12 18 24 30 36

Pro

bab

ilit

y n

ot

op

erat

ed

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Infliximab

Placebo

p = 0.008 (logrank - test)

IFX: 24 14 8 2

Pcb: 21 6 4 0

0 12 24 36

Su

rviv

al o

ff c

ole

cto

my

p = 0.008

infliximab

--- placebo

Essai CYSIF

Période d’étude

-5 0

Screening

R

7 14 42 98 jours

Cys iv oral

IFX

+ azathioprine

+ azathioprine

Laharie D et al, ECCO - DDW 2011

Taux de réponse à J7

p=0,97

85,4 % 85,7 %

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Cys (n=55) IFX (n=56)

Différence de taux de réponse à J7 Cys vs. IFX:

- 0,3 % (IC à 95% : -13,3 à 12,8 %)

Colectomie

Days since randomization

988470564228140

Co

lecto

my-f

ree

su

rviv

al 1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

arm

Cys

IFX

p=0,66

IFX : 21± 5 % Cys : 18 ± 5 %

Taux d

e s

urv

ie s

ans

cole

cto

mie

Taux de colectomie

0 14 28 42 56 70 84 98

Jours depuis la randomisation

Cys

IFX

% de malades 56 53 50 46 46 46 45 41

à risque 55 52 50 46 45 45 45 42

Effets indésirables graves

Evénements (J0-J98) Cys

(n=55)

IFX

(n=56)

Décès 01 0

Cardio-vasculaire 11 12

Infection 5 4

Rénal 0 0

Hépatique 0 43

Pulmonaire 14 0

Aggravation de la RCH 2 7

Autres 0 1

Total n événements

n patients

% pts

9

8

15 %

17

14

25 %

1 Homme de 66 ans décédé durant le suivi (J137) d’un infarctus du myocarde. 2 Thrombose veineuse. 3 Elévation des transaminases conduisant à l’arrêt du traitement (2 liées à l’azathioprine). 4 Suspicion de pneumonie non confirmée.

Quel traitement médical de 2e ligne : Ciclosporine ou infliximab ?

• 1e critère : traitement antérieur par AZA

– Échec ou intolérance : pas de bridge possible avec la

Ciclo ; indication IFX

– Naïf : Ciclo ou IFX

• Résultats proches (efficacité / tolérance)

• Expérience des équipes

Après échec de la 2e ligne

• Dans un délai de 4-7 jours

• Traitement de 3e ligne non recommandé, à

l’exception de centres de référence

• Risque majeur à empiler les immuno-modulateurs

• Colectomie Grade D

Travis S et al. JCC 2008

Hospitalisation (J0)

méthylprednisolone 0,8 mg/kg/j

De J1 à J5-7

ciclosporine IV infliximab

CAG : stratégie thérapeutique

colectomie

colectomie

2e ligne

ou

Succès Échec

colectomie

Au 14-21e jour

si complication

Au 5-7e jour

Succès Échec