asthme(s) - ulbmedecine.ulb.ac.be/ftpupload/dec13_pilette_pneumo_ucl.pdf · cliniques...

49
Asthme(s): intérêt du (phéno)typage DES de Médecine Interne 14/12/2013 Prof Charles Pilette Cliniques universitaires St-Luc Service de Pneumologie & Centre de l’allergie Institut de Recherche Expérimentale & Clinique Université catholique de Louvain

Upload: nguyendiep

Post on 12-Sep-2018

215 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Asthme(s): intérêt du (phéno)typage

DES de Médecine Interne 14/12/2013

Prof Charles Pilette Cliniques universitaires St-Luc

Service de Pneumologie & Centre de l’allergie Institut de Recherche Expérimentale & Clinique

Université catholique de Louvain

Plan

o Diagnostic (positif / différentiel)

- Cas clinique

o Asthme allergique, atopique, intrinsèque ?

o Phéno- ou endotypes

1) Diagnostic

Composite

Variabilité des symptômes indicative, mais clinique aspécifique

! pseudo-asthmes

Imagerie thoracique: systématique Radiographie FP

HR-CT scan: si infiltrat, si DLco, si clinique douteuse

Bilan fonctionnel: pierre angulaire du diagnostic

Explorations fonctionnelles de l’asthme

TVO avec réversibilité au 2-agoniste (SABA):

• du VEMS 12% et 200mL

(400g de salbutamol)

• Parfois seulement après corticothérapie

TVO réversible après 2 agoniste

Courbe pré-bronchodilatation

Courbe post-bronchodilatation

Courbe théorique

Explorations fonctionnelles de l’asthme

TVO avec réversibilité au 2-agoniste (SABA)

Absence de TVO • Ré-évaluer après corticothérapie (inhalée), parfois démasquante

• Hyper-réactivité bronchique (HRB)

Tests de broncho-constriction: l’hyperréactivité bronchique

Tests directs (action sur le muscle lisse péri-bronchique)

Histamine

Méthacholine

PC20 (hist ou MCh) < 8mg/ml

Tests de broncho-constriction: l’hyperréactivité bronchique

Tests directs (action sur le muscle lisse péri-bronchique)

Histamine

Méthacholine

Tests indirects (« relais »)

Adénosine, AMP

Mannitol

Air froid

Effort

Explorations fonctionnelles de l’asthme

TVO avec réversibilité au 2-agoniste (SABA)

Absence de TVO • Ré-évaluer après corticothérapie (inhalée), parfois démasquante

• Hyper-réactivité bronchique (HRB)

• Monitoring du DEP

Monitoring du DEP

DEP vespéral: 380 DEP matinal: 280 ΔDEP = 26%

Cas clinique – O.B.

F 22 ans

Non fumeuse, étudiante

Diabète sucré type I

Asthme

R/ Fluticasone/Form 250/50, Ventolin

Dermatite atopique

Allergie à certains pollens, aliments (kiwi, noix), latex

R/ Eviction, trousse d’urgence (Epipen)

11

Episodes d’asthme non dyspnéisants

Oppression et/ou wheezing, Ventolin max 1/sem

Pas d’asthme nocturne ni exacerbation sévère (Médrol, hospitalisation)

Exacerbations modérées, viro-induites (1-2/an)

Rhinite: rare Pas d’allergène déclenchant évident, sauf chat

12

Cas clinique – O.B.

Pour son asthme, je pense qu’il faut:

1) Majorer le traitement de fond

2) Maintenir le traitement de fond

3) Refaire un bilan allergologique

13

Cas clinique – O.B.

14

Pour son asthme, je pense qu’il faut:

1) Majorer le traitement de fond

2) Maintenir le traitement de fond

3) Refaire un bilan allergologique

4) Je ne sais pas

Explorations fonctionnelles respiratoires – O.B.

15

Courbe pré-bronchodilatation

Courbe post-bronchodilatation

Courbe théorique

Questionnaire de contrôle de l’asthme

16

www.asthmacontrol.com

ACT (Nathan)

o Diagnostic (positif / différentiel)

- Cas clinique

o Asthme allergique, atopique, intrinsèque ?

o Phéno- ou endotypes

Allergies respiratoires

18

(1) European data, in asthma (Zureik et al. ECRHS, BMJ 2002) (2) Belgian data, in allergy (Burbach et al. GA2LEN, Allergy 2009)

Mite

Gra

ss

Cat

(dog)

Birc

h

Alte

rnar

ia

Oliv

e

Rag

wee

d

Cyp

ress

Asp

ergill

us

Cla

dosporiu

m

Par

ieta

ria

0

10

20

30

40

50Europe (1)

Belgium (2)

Sen

sit

izati

on

pre

vale

nce (

%)

• Rhinite / conjonctivite • Asthme o Souvent associés

Explorations allergologiques

Tests cutanés Tests biologiques

Précision excellente bonne sensibilité > spécificité > Coût selon type 7.77/test (max 6) Risque minime aucun Outil excellent moyen Formation nécessaire -

5 allergènes en Belgique > 95% patients Dermatophagoides pteronyssinus, chat, graminées, bouleau, armoise n=200 patients (GA2LEN, Bousquet et al. Allergy 2009)

20

IgE totales (kU/L) 267

Pollens graminées (g3) 4,84

Pollen Bouleau 1,32

Acarien Der p 0,36

Chat 39,10

Chien 6,36

Allergènes respiratoires

Cas clinique – tests IgE O.B.

21

IgE totales (kU/L) 267

Pollens graminées (g3) 4,84

Pollen Bouleau 1,32

Acarien Der p 0,36

Chat 39,10

Chien 6,36

Pas d’allergie clinique nette

22

IgE totales (kU/L) 267

Pollens graminées (g3) 4,84

Pollen Bouleau 1,32

Acarien Der p 0,36

Chat 39,10

Chien 6,36

Allergie clinique?

Anamnèse souvent (-) Niveau sIgE > 3,5 kU/L prédictif (TPS+)

23

IgE totales (kU/L) 267

Pollens graminées (g3) 4,84

Pollen Bouleau 1,32

Acarien Der p 0,36

Chat 39,10

Chien 6,36

Allergie clinique (rhino-conjonctivite)

Anamnèse + mais variable chez « exposés chroniques »

Niveau sIgE prédictif ?

Déterminants non allergéniques dans l’asthme

Allergens Risque d’asthme (OR)

Acariens domestiques

2 à 10

Animal

(ea. Chat)

Effet variable modulé par IgG4

Pollens Pas de risque accru

Platts-Mills et al.; Custovic et al.

25 25

1. Co-facteurs non allergéniques, e.a. viraux 2. Evolution/programmation « intrinsèque »

Allergens Virus asthma risk (OR)

Human Rhinovirus 9.8

RSV 2.6

Both 10.0

COAST study (Childhood Origins of ASThma)

Jackson, 2008 ; Kusel, 2007

Infections respiratoires sévères < age 3 ans

Risque d’asthme (OR)

Acariens domestiques

2 à 10

Animal

(ea. Chat)

Effet variable modulé par IgG4

Pollens Pas de risque accru

Platts-Mills et al.; Custovic et al.

Déterminants non allergéniques dans l’asthme

26 26

Basophile MC

B cell Eosinophile

IL-4 IL-13

TSLP

IgE production

IgE

IL-9 IL-5 GM-CSF

Allergènes

Some cell pictures are courtesy from PJ. Barnes

CELLULE DENDRITIQUE

EPITHELIUM

Th2 cell

TSLP IL-33

27 27

1. Co-facteurs non allergéniques 2. Evolution/programmation « intrinsèque »

ATOPIE (Maladie immunologique, génétique)

-Sensibilisation IgE -Réponses Th2 aux allergènes -Inflammation chronique

Asthme (Lung disease)

-Dysfonction épithéliale -HRB (muscle lisse)

Rhinite

Dermatite atopique (Skin disease)

-Barrière déficiente -Dysfonction épidermique

A alimentaires anaphylaxie

ADAM33 2 AR

EDC: filaggrin Defense molecules

Pilette Ch. The pathophysiology of allergy, UCB Institute of Allergy website (2008)

Déterminants non allergéniques dans l’asthme

29

• Allergies saisonnières (pollens) • Symptômes caractéristiques • Variabilité & reproductibilité • Allergènes et/ou contextes moins typiques • Co-facteurs (non allergéniques) • Tests à interpréter (sensibilisation allergie) • Manifestations multiples - chroniques

« Simple »

« Complexe »

Aspects (a)typiques du diagnostic

30

De l’asthme allergique à l’asthme « intrinsèque »

Asthme allergique pur pollinique

Asthme intrinsèque Asthme sévère

• Co-facteurs • Déclencheurs (effort, médicaments, infection) • Aggravants (obésité, RGO...)

• Formes nosologiques particulières: ABPA, Churg-Strauss

Asthme persistant/chronique Déclenchement allergénique Exacerbations viro-induites

o Diagnostic (positif / différentiel)

- Cas clinique

o Asthme allergique, atopique, intrinsèque ?

o Phéno- ou endotypes

« Intrinsic asthma »

• 20-30% of asthmatics

• 50% of severe asthmatics

Extrinsic asthma: asthma starting <30, caused by allergens

Intrinsic asthma: late onset asthma, due to unknown phenomenon

Formes cliniques

Phénotypes basés sur certaines caractéristiques

Cliniques: asthme léger vs difficile/sévère, asthme instable, asthme d’effort, asthme allergique vs intrinsèque, asthme induit par aspirine, pré-menstruel

Inflammatoires: asthme éosinophilique

Fonctionnelles: asthme avec TVO persistant, « asthme fixé »

Syndromiques: Churg-Strauss

Phénotypes basés sur l’analyse en clusters

Asthme atopique (précoce, éosinophilique)

Asthme non-éosinophilique de l’obèse

Endotypes, basés sur la clinique et la pathobiologie

Tests cutanés ou IgE spécifiques:

Acariens DPT et DF

Poils de chat/chien

(pollens de graminées, bouleau +/- armoise)

+/- allergène(s) suspecté(s) sur base clinique

Eosinophilie périphérique & bronchique:

Eos sanguins: > 400/mm3

FeNO: > 30ppb

Eos sputaires: 3%

Autres tests:

ABPA: IgE et IgG spécifiques Aspergillus

Churg-Strauss: ANCA asthme sévère - PNS, Eos > 1.000 ou 2.000/mm3

Parasitose: sérologies parasitaires (Ascaris, Ankylostome, Strongyloïdes, Trichinella)

Explorations immuno-inflammatoires

Oxide nitrique expiré (FeNO)

NiOX

Sievert

Sputum > 3%: 86% FeNO > 20ppb: 88%

o Pré-médication salbutamol 200g

o Solution NaCl 3, 4, puis 5%

o Production (80% cas) sputum

o Processing & analyse

1

2

3 4

5 1. Macrophage

2. Neutrophile

3. Eosinophile 3%

4. Cell. épithéliale

5. Lymphocyte

Expectoration provoquée/induite

Asthme: endotypes

Atopique/allergique Hyperéosinophile ABPA Autre

Fréquence ++ (75%) + (10%) Rare (<5%) + (10%?)

Début Précoce (< 30ans tardif tardif

Pathologie Agression épithéliale (Ag, virus) - sens IgE

? pathologie Th2 mais sans sens IgE

? Colonisation fungique > IgE-G

Neurendocrine Neutrophile

Co-morbidités Rhinite (50-90%) Dermatite (40%)

Sinusite +/- polypes Hypersensibilité ASA

(Sinusite) Obésité, Mnp Tabagisme

Eosinophiles IgE (kU/mL)

500-1.000 >100

1.000 (ou 500 sous CSO)

variables >1.000, 2.000 > 1.000

<500 variables

Eosinophiles > 400/500 FeNO > 30 ppb Eos sputaires: 3%

Asthmes éosinophiliques

ATOPIQUE

NON ATOPIQUES

HYPEREOSINOPHILE ABPA Autre

Exercise-induced asthma

Aspirine-induced asthma

Occupational asthma & work-aggravated

Asthme: endotypes

Asthme induit par l’aspirine Aspirine-induced asthma (AIA)

Aspirine-exacerbated respiratory disease (AERD)

• Rhinite +/- Eos (‘NARES’) vers âge de 30 ans

• Asthme 2-3 ans plus tard, souvent sévère

• Réactions (rhinite, bronchospasme, anaphylaxie) dans les 3 heures après aspirine / AINS

• 10% asthmatiques, prédisposition génétique (LTC4 synthase, cysLTR1/2)

• Test de provocation: uniquement en cas de doute (danger)

• Traitement:

– Eviction inhibiteurs de cox-1 ;

• Aspirine et AINS en général

• Nimesulid & Meloxicam / inhibiteurs Cox2 (cele-, rofecoxib) possibles si TPO (-)

• Max 1g Paracétamol

– Favoriser anti-LT

– Bilan-prise en charge ORL

– « Désensibilisation » surtout si polypes réfractaires?

Acide arachidonique

Cox1,2 +peroxidase

PGH2

PGD2

PG

D s

ynth

ase

PG

E sy

nth

ase

PGE2 TXA2

TX s

ynth

ase

Pin

syn

thas

e

PGI2

PGF2

15LO (1)

15HPETE

5LO + FLAP

LTA4

LTC4 LTD4 LTE4

LTB4

15HETE

LXA4 LXB4

EoxinA4 EoxinE4

12LO

Prostaglandines/cycline Thromboxanes

(Cys)Leucotriènes Lipoxines/eoxines

ASA, indomet, piroxicam …

COX1 & 2 inhibiteurs

• Bronchospasme • Exsudation plasma • Sécrétion mucus

Asthme professionnel Occupational asthma

10-15% des cas d’asthme

Asthme aggravé versus causé par la profession: Farinose - boulangers

Latex - personnel (para)médical

Isocyanates - peintres en spray

>250 agents « asthmogènes »

Diagnostic: TPS en milieu spécialisé

Traitement: éviction ( 30% guérison)

Indemnisation du FMP

Asthme instable / soudain Brittle asthma

Type 1 (persistant) Variabilité chaotique (DEP >40%, >50% du temps)

Absence de facteur déclenchant

Troubles psy fréquents

Type 2 (sporadique) Bronchospasmes sur fond d’asthme contrôlé

Parfois allergie alimentaire

R/ adrénaline auto-injectable (Epipen)

Asthme hyperéosinophile

Asthme « late onset » (ayant débuté > 16 ans)

Polypose naso-sinusienne ou sinusite chronique eos

Eos sanguins > 1.000/mm3 (ou >500 sous CSO) à au moins 2 reprises

Exclusion des causes alternatives (parasitose, vasculite, ABPA)

Sans hypersensibilité à l’aspirine connue

Sans atopie (IgE spécifiques ou prick-tests cutanés)

Cordier JF et al. Rev Prat 2011; 61: 325-326 Kobayashi S et al. Allergy 2002; 57: 950-956

Traitement de l’asthme: principes

DPI

pMDI

Réponse aux corticoïdes selon une « signature Th2 »

Bhakta NR & Woodruff PG. Immunol Rev 2011

La « signature Th2 » liée à l’IL13

ATOPIQUE HYPEREOSINOPHILE ABPA Autre

Asthmes éosinophiliques

Léger Modéré (à sévère) Sévère Réfractaire

First line CSI low dose CSI med-high dose + LABA

CSI high dose + LABA

Second line LTRA LTRA, théophylline LTRA, théophylline

Specific line Si allergie dominante: Eviction allergénique Immunothérapie allergénique

Allergique: anti-IgE Eos > 400: anti-IL5* Periostin >

50ng/mL: anti-IL13*

CSI: corticostéroides inhalés LTRA: LT receptor antagonist * Not approved

Traitement de l’asthme: principes

Asthmes non éosinophiliques

Léger Modéré (à sévère) Sévère Réfractaire

First line CSI low dose CSI med-high dose + LABA

CSI high dose + LABA

Second line LTRA LTRA, théophylline LTRA, théophylline

Specific line Arrêt des irritants (tabac…) Traitement du RGO Perte de poids (Substitution hormonale)

Macrolides ? Colchicine ? Thermoplastie ? Antagonistes CXCR2

* Not approved

Traitement de l’asthme: principes

Asthme: intérêt du (phéno)typage conclusions

Approche « systématique, composite et empathique »

Questionnaire (ACT)

EFR !

Phénotypage recouvre le diagnostic ‘étiologique’:

Clinique

Éosinophiles, FeNO, sputum

Tests allergiques, à interpréter/confronter !

Implications thérapeutiques

Initiation & adaptations de la corticothérapie inhalée

Traitement anti-allergique (éviction, immunothérapie) Identifier pathologies rares (ABPA, Churg-Strauss…) avec R/ spécifique

Définir si candidat à une thérapie ciblée ( asthme sévère)