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Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur la Radiothérapie sans jamais
oser le demander…
Pr Philippe Giraud Service d’Oncologie Radiothérapie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris
• La radiothérapie est l’un des trois traitements majeurs du cancer
• Elle intervient à tous les stades de la maladie
• 60-70% des cancers guéris par RT seule et/ou CT et/ou Chirurgie
• 185 000 Nx patients/an
• 4 millions de séances de radiothérapie chaque année
• 30% de Radiothérapie de Haute précision (RCMI, SBRT, Protons)
• 172 centres, 50% publique/privé, 750 onco-radiothérapeutes
RT & CB
• Essentiellement PHOTONS (g ou X) : « grains »
d’énergie qui « ionisent » la matière…
• Mais aussi ELECTRONS
• Beaucoup plus rarement :
protons, neutrons,
ions lourds …
Particules utilisées en radiothérapie :
La radiothérapie : bases physiques
Phase physique (= ionisations) - évènements physiques initiaux
Phase physico-chimique (= Radiolyse de l ’eau)
- formation de radicaux libres
- lésions de l ’ADN et des membranes
Phase cellulaire - réparation complète ou fautive
- mort mitotique ou apoptotique
Phase tissulaire
- effets aigus et tardifs
10-15 s
10-5 à 1 s
heures
jours à années
La radiothérapie : bases physiques
• Radiothérapie = compromis entre délivrer la dose la plus
élevée possible à la tumeur et la plus faible aux tissus sains
• Effet différentiel :
Cellule tumorale répare mal / cellule saine
Sélectivité, Limite = organe critique
Facteurs influençant l’effet biologique des RI Radiosensibilité intrinsèque (courbes de survie)
Effet oxygène (radicaux libres)
Facteur temps (fractionnement, étalement)
Qualité du rayonnement (EBR)
Cycle cellulaire (G2M + sensible)
EFFET DIFFÉRENTIEL
La radiothérapie : bases physiques
• Un point capital : Une dose en radiothérapie n’a AUCUNE signification biologique si l’on ne précise pas les notions de :
– Etalement : durée totale de l’irradiation
– Fractionnement : nombre de fractions (dose /fraction)
La dose à délivrer :
• Fractionnement classique :
– 5 séances de 1,8 à 2 Gy par fraction
– Mais peut être modifié : accélération de l’irradiation avec plusieurs
séances quotidiennes et/ou avec des doses par fractions plus fortes
(2,2 Gy par exemple)
La radiothérapie : bases physiques
• Coopération spatiale :
action sur des sites anatomiques différents
• Coopération temporelle : action combinée sur une même cible
effet-temps ( repopulation)
• Coopération / ADN :
blocage sur phase radiosensible (phases G2 M)
complémentarité sur différentes phases du cycle (phase S)
inhibition de la réparation
• Coopération / oxygénation : réoxygénation tumorale ( chimiosensibilité)
réoxygénation des cellules hypoxiques ( radiosensibilité)
Principaux concepts
Associations radio-chimiothérapie
Exemple : Le Cisplatine
Réparation Réparation Lésion Irréparable
CDDP = Pontages intra et inter brins
Associations radio-chimiothérapie
L’irradiation module le MICRO-ENVIRONNEMENT IMMUNITAIRE
Schéma adapté de : Deng et al. J Clin Invest 2014;124:687
La radiothérapie détruit des cellules
tumorales, qui relarguent des substances
immunogènes (cytoxines, TGFb, antigènes,
…). Elles induisent une inflammation, qui
génère une réponse immune dans tout
l’organisme.
Effet Abscopal
Associations radio-chimiothérapie
Résumé des modalités de traitement d’un CBNPC
Sous-classifications des stades IIIA N2
RT & CBNPC
Evolution des résultats (stade III)
9,8
RT
13,8
CT-RT Seq
17,7
CT-RT Conco
20-24
CT-RT Conco
Sélection des patients (PET scan, IRM cérébrales…)
Sur
vie m
édia
ne
CBNPC Stade III
RT + CT ?
CBNPC Stade III
• Données individuelles des patients : 31 études et 4917 patients
• Analyses de survie portant sur 22 études et 3839 patients (78%)
• Chimiothérapie : Cisplatine + vinca-alcaloïde/étoposide : 13 Carboplatine + taxane : 1 Autres schémas à base de platine : 2 Schémas sans platine : 6
• Chimiothérapie d’induction : 12 études
• RT : dose < 60 Gy (32 à 59 Gy) dans 15 études
CT + RT sq > RT seule
Bénéfice en SG* : 4% à 2 ans et 2% à 5 ans
Brit Med J, 1995;311:899-909 J Thor Oncol, 2007;2:S309-S310 * Si chimiothérapie avec cisplatine
CBNPC Stade III
• Données individuelles des patients : 21 études et 3332 patients
• Analyses de survie portant sur 16 études et 2910 patients (87%)
• Chimiothérapie : Platine seul : 9
Cisplatine + étoposide : 3
Carboplatine + taxane : 1
Taxane seule : 3
• Chimiothérapie d’induction : 4 études
• RT : dose < 60 Gy (45 à 55 Gy) dans 5 études
Ann Oncol, 2006;17:473-483 J Thor Oncol, 2007;2:348-354
CT + RT conco > RT seule
Bénéfice en SG : 4% à 2 ans et 2% à 5 ans
CBNPC Stade III
• Méta-analyse à partir des données individuelles :
• 6 essais randomisés
• 1 205 patients au total
• CBNPC, PS = 0-1 : 97 %
• Stade IIIB : 61%
J Clin Oncol 2010; 28:2181-2190
Bénéfice en SG : 5,3% à 2 ans et 4,5% à 5 ans
CBNPC Stade III
CT + RT conco > CT + RT sq
Etudes n Schémas Survie à (%) p
2 ans 5 ans
MA RTE vs CTRT sq 1929
1910
RTE
CTRT sq
19,4
21,3
5,1
6,8 < 0,001
MA RTE vs CTRT cc 1394
1516
RTE
CTRT cc
23
26,9
7,2
9,4 < 0,001
MA RTsq vs CTRT cc 602
603
RTCT sq
CTRT cc
30,3
35,6
10,6
15,1 =0,004
=> Le meilleur schéma : CT-RT concomitant
Les Méta-analyses :
CBNPC Stade III
• Cisplatine-Etoposide (SWOG) : – Cisplatine 50 mg/m² J1, J8 + Etoposide 50 mg/m² J1-J5
Chimiothérapie à pleine dose, non optimale pour les stades IV
• Cisplatine-Vinorelbine : − Cisplatine 80 mg/m² J1 + Vinorelbine 15 mg/m² J1, J8
− Cisplatine 80 mg/m² J1 + Vinorelbine orale 20 mg J1, 3 et 5 Meilleur rapport efficacité/tolérance (CALGB 94-31)
Taux d’oesophagite grade 3-4 modéré
• Carboplatine-Paclitaxel : − Carboplatine AUC=2/sem + Paclitaxel 40 à 50 mg/m²/sem
Schéma développé aux USA, résultats parfois décevants (CALGB 39801)
Schéma hebdomadaire non optimal (CP Belani, JCO 2003), radiosensibilisation ?
• Platine-Docetaxel : − Cisplatine 40 mg/m² + docetaxel 40 mg/m² J1, J8, J29, J36
− Carboplatine AUC = 2/sem + docetaxel 20 mg/m²/sem K.Kiura et al. ASCO 2008; P.Garrido et al. Clin Lung Cancer 2009; 10: 180-6
Quelles chimiothérapies ?
CBNPC Stade III
Quelle séquence thérapeutique ?
CBNPC Stade III
CBNPC Stade III
NE PAS OUBLIER : CE QUI EST IMPORTANT DANS LA
RADIO-CHIMIOTHERAPIE C’EST…
LA RADIOTHERAPIE !!
CBNPC Stade III
Optimiser la Radiothérapie !!
CBNPC Stade III
Contrôle local vs Complications
CBNPC : Dose ≥ 66 Gy
CBPC : Dose ≥ 60 Gy (66 Gy)
Poumon ≈ 20 Gy
Cœur ≈ 35-40 Gy
Le Dilemme : CBNPC Stade III
Radiothérapie Conformationnelle Tridimensionnelle
1) PRÉPARATION AU SIMULATEUR
salle de moulage
Mousse expansive
Porte-bras
salle de simulation
. . . .
2) ACQUISITION DES DONNÉES ANATOMIQUES
CBNPC Stade III
Courtesy of Gig Mageras, Ken Rosenzweig, Ellen Yorke - MSKCC
Importance des mouvements respiratoires
CBNPC Stade III
Blocage volontaire : Dyn’ R CBNPC Stade III
Marqueurs
Contrôle accélérateurs
On/Off
Acquisition 4D CBNPC Stade III
4
4
1
3
3
5
5
Exhalation
Inhalation
2
2 •Draw target volume with precise motion information
•Treatment has increased likelihood to include the target during dose delivery
Gated CT for Un-Gated Treatment
ITV4D
1
1
CBNPC Stade III
2
2
4
4
1
3
3
5
5 Exhalation
Inhalation
1
1
Gated CT for Gated Treatment
Define Treatment Threshold
CBNPC Stade III
TUMOR
Subclinical Disease
TUMOR
Subclinical Disease
Tracking SBRT
Gating SBRT
Mode de suivi respiratoire
CBNPC Stade III
• Tox Pulmonaires cliniques :
- à 6 mois : 95% RTC vs 85% RAR, (p<0,05) [G≥3 : 28,4 vs 20,4%]
- EFR à 24 mois : DLCO (-66% RTC vs -17% RAR)
VEMS (-13% RTC vs -3,6% RAR)
CV (-16,8% RTC vs -4,4% RAR)
Giraud P. et al. JTO 2011;6(12):2058-68.
CBNPC Stade III
3) DÉLINÉATION DES STRUCTURES
Traçage manuel des structures anatomiques :
volume tumoral et organes critiques Création d’objets 3D
CBNPC Stade III
Apports du PET-Scan
CBNPC Stade III
Scanner radiothérapie Scanner diagnostique TEP
Améliore la précision de contourage du volume tumoral
Giraud P., et al. Contribution of CT and 18F-deoxyglucose (FDG) image fusion for optimization of conformal radiotherapy of lung cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50 : 1249-1257.
CBNPC Stade III
4) DOSIMÉTRIE PRÉVISIONNELLE
conformation
CBNPC Stade III
5) SÉANCE D’IRRADIATION
CBNPC Stade III
Contrôle 3D des faisceaux
CBNPC Stade III
• Patients bon EG, PS=0/1, peu de co-morbidités, perte de poids < à 5% ou 10%, volume tumoral « modeste » = environ 30% des patients
- La radio-chimiothérapie concomitante : RT3D, 66 Gy, voire 70 à 74 Gy (?)
CT à dose cytotoxique à base de platine, 2 à 3 cycles pendant RT
Si induction, faire 1 à 2 cycles maximum (permet d’organiser la RT)
• Les autres, soit 70% des patients : PS=2, sujets âgés, comorbidités, perte de poids > 10%, volume tumoral important, etc…
- Place du traitement séquentiel : CT d’induction 2 à 3 cycles, évaluation puis :
RT-CT concomitante si bonne réponse
RT seule pour les autres cas +++
• Tous les patients de stade III non résécables ne sont pas « irradiables » à visée curative
Quel standard pour quels patients ?
CBNPC Stade III
• Radiothérapie externe conventionnelle => peu d'espoir de guérison
• RT 2D : − Contrôle LR : 10 % à 2 ans ; Survie à 5 ans : 5 à 10 %
− Principale cause échec = récidive locale => 30% DC liés à la RL
− Taille T = facteur déterminant du contrôle local
− Dose totale : > 60-65 Gy => augmente le contrôle local
• RT 3D : – Dose conventionnelle : => contrôle local 43% à 3 ans
survie 30% à 3 ans
– Escalade de dose : CLR à 2 ans 55-73% MAIS 15% Toxicité tardive
Dose Totale : 66 vs 74 Gy ?
CBNPC Stade III
CBNPC Stade III
Brower et al. Annals Oncol. 2016
• 33 566 patients stade III traités par radiochimiothérapie entre 2004 – 2012
• Dose comprises entre 59,4-85 Gy.
RTEP7-IFCT14.01 – Randomized phase II-III study of personalized radiotherapy dose redistribution in patients with inoperable stage III non-small cell lung cancer and a
persistent FDG uptake at 42 Gy during concomitant radio-chemotherapy
RTEP7-bio
Courtesy of
Principe de la Modulation d’Intensité ( Méthode de la "fenêtre glissante")
CBNPC Stade I
Courtesy of
Principe de la Modulation d’Intensité ( Méthode de la "fenêtre glissante")
CBNPC Stade I
CBNPC Stade III
RC avec Modulation d’Intensité
La Radiothérapie en conditions
stéréotaxiques
C’est quoi ? • Développée depuis les années 50’
– Tumeurs intra-crâniennes
– But : optimiser le rapport Efficacité/Toxicité
• Amélioration ces dernières années des techniques
• Renouveau de la radiothérapie stéréotaxique “corps entier”
=> Très forte dose dans un très petit volume
avec une très grande précision !
– Radiothérapie stéréotaxique = Hypofractionnement = 3 à 10 fractions
– Radiochirurgie = Radio-Ablation = 1 seule séance
CBNPC Stade I
CBNPC Stade I
Cyberknife M6™
Avec quels appareils ?
CBNPC Stade I
Pour quels patients ?
• Chirurgie des CPNPC des stades limités :
− IA (T1N0) = 68-75% SG à 5 ans
− IB (T2N0) = 35-59% SG à 5 ans
• Mais 25% stades limités non opérables :
− Contre-indications anesthésiques et/ou opératoires
− Insuffisance respiratoire par BPCO sévère….
− Refus du patient
CBNPC Stade I
Peut-on se passer de l’histologie ?
• En théorie… non !!
• On peut se poser la question si :
• Patient fumeur ou ancien fumeur
• Image évolutive sur 2 scanners à 3 mois
• Pet scan qui fixe de manière incontestable
• PTP contre indiquée formellement
• Fibroscopie bronchique avec BK négatifs
• RCP validant indication
Senthi, Radiother Oncol 2013 Harkenrider, Am JCO 2013 Verstegen, Radiother Oncol 2011
CBNPC Stade I
• En général, taille < 5 cm mais souvent médianes de taille < 3 cm
• Candidates idéales = tumeurs périphériques
• Tumeurs centrales : fractionnement ≠ (au moins 5 fractions)
• Efficacité identique mais toxicité différente (Fakiris, IJROBP 2009 : 10% vs 27%)
• Aucune limite EFR : BPCO sévère autorisée dans les recommandations européennes
Existe-t-il des limites / localisation,taille, EFR ?
CBNPC Stade I
5 x 12 Gy 8 x 7,5 Gy
3 x 20 Gy
5 x 12 Gy
Pts TNM Suivi (mois)
Dose Opérable
(%) CL
Survie globale
Nagata. IJROBP 2005 45 T1-T2 N0M0
30 4x12 Gy 40
94% 3 ans
T1 83% T2 72% 3 ans
Le. J Thor Oncol 2006 20 T1-2
N0M0 18 1x15 - 30 Gy -
92% 1 an
85% 1 an
Fakiris. IJROBP 2009 70 T1-T2 N0M0
50,2 3x20 - 22 Gy 0 88,1% 3 ans
42,7% 3 ans
Timmerman. ASTRO 2009 (RTOG 0236)
55 T1-T3 N0M0
24,8 3x20 Gy 0 93,7% 2 ans
72% 2 ans
Hof. Cancer 2007 42 T1-T3 N0M0
15 1x19 - 30 Gy 0 68% 3 ans
37% 3 ans
Koto. Radiother Oncol 2007 31
T1-T2 N0M0
32 3 x 15 Gy 8 x 7,5 Gy
35 T1 78% T2 40%
3 ans
72% 3 ans
Baumann. JCO 2009 57 T1-T2 N0M0
23 3 x 15 Gy 0 92% 3 ans
60% 3 ans
Lagerwaard. IJROBP 2008 206 T1-T2 N0M0
12 3-8 x 7,5 - 20 Gy 19 93% 2 ans
64% 2 ans
CBNPC Stade I
Pts Dose
(F°x Gy) Toxicité
≥ gr 3 (%) Toxicité Poumon
gr 1-2 (%) Fracture côte (%)
Douleurs thoracique
(%)
Nagata. IJROBP 2005 45 4 x 12 0 100 - -
Le. J Thorac Oncol 2006 20 1 x 15-30 12,5 12,5 - -
Fakiris. IJROBP 2009 70 3 x 20-22 20 83 - -
Timmerman. ASTRO 2009 (RTOG 0236)
55 3 x 20 18 - - -
Hof. Cancer 2007 42 1 x 19-30 0 - - -
Koto. Radiother Oncol 2007 31 3 x 15 8 x 7,5
3,2 87 - -
Baumann. JCO 2009 57 3 x 15 21 _ 7 19,3
Lagerwaard. IJROBP 2008 206 3-8 x 7,5-20 3 _ 2 12
CBNPC Stade I
− À définir ...
− Régression complète des images pathologiques rare après SBRT.
− Difficile de différencier récidive VS fibrose post-radique.
− Intérêt du PETscan (hyperfixation persiste plusieurs années).
− Deux critères :
1) augmentation TDM diamètre maximal ≥ 20% / TDM pré-thérapeutique
et 2) Hyperfixation au PET avec SUV = SUV initial (critères EORTC)
ou 3) Biopsies positives
Quel suivi après SBRT :
CBNPC Stade I
Protonthérapie
Protonthérapie
Merci de votre attention…
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