Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur la Radiothérapie sans jamais

oser le demander…

Pr Philippe Giraud Service d’Oncologie Radiothérapie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris

• La radiothérapie est l’un des trois traitements majeurs du cancer

• Elle intervient à tous les stades de la maladie

• 60-70% des cancers guéris par RT seule et/ou CT et/ou Chirurgie

• 185 000 Nx patients/an

• 4 millions de séances de radiothérapie chaque année

• 30% de Radiothérapie de Haute précision (RCMI, SBRT, Protons)

• 172 centres, 50% publique/privé, 750 onco-radiothérapeutes

RT & CB

• Essentiellement PHOTONS (g ou X) : « grains »

d’énergie qui « ionisent » la matière…

• Mais aussi ELECTRONS

• Beaucoup plus rarement :

protons, neutrons,

ions lourds …

Particules utilisées en radiothérapie :

La radiothérapie : bases physiques

Phase physique (= ionisations) - évènements physiques initiaux

Phase physico-chimique (= Radiolyse de l ’eau)

- formation de radicaux libres

- lésions de l ’ADN et des membranes

Phase cellulaire - réparation complète ou fautive

- mort mitotique ou apoptotique

Phase tissulaire

- effets aigus et tardifs

10-15 s

10-5 à 1 s

heures

jours à années

La radiothérapie : bases physiques

• Radiothérapie = compromis entre délivrer la dose la plus

élevée possible à la tumeur et la plus faible aux tissus sains

• Effet différentiel :

Cellule tumorale répare mal / cellule saine

Sélectivité, Limite = organe critique

Facteurs influençant l’effet biologique des RI Radiosensibilité intrinsèque (courbes de survie)

Effet oxygène (radicaux libres)

Facteur temps (fractionnement, étalement)

Qualité du rayonnement (EBR)

Cycle cellulaire (G2M + sensible)

EFFET DIFFÉRENTIEL

La radiothérapie : bases physiques

• Un point capital : Une dose en radiothérapie n’a AUCUNE signification biologique si l’on ne précise pas les notions de :

– Etalement : durée totale de l’irradiation

– Fractionnement : nombre de fractions (dose /fraction)

La dose à délivrer :

• Fractionnement classique :

– 5 séances de 1,8 à 2 Gy par fraction

– Mais peut être modifié : accélération de l’irradiation avec plusieurs

séances quotidiennes et/ou avec des doses par fractions plus fortes

(2,2 Gy par exemple)

La radiothérapie : bases physiques

• Coopération spatiale :

action sur des sites anatomiques différents

• Coopération temporelle : action combinée sur une même cible

effet-temps ( repopulation)

• Coopération / ADN :

blocage sur phase radiosensible (phases G2 M)

complémentarité sur différentes phases du cycle (phase S)

inhibition de la réparation

• Coopération / oxygénation : réoxygénation tumorale ( chimiosensibilité)

réoxygénation des cellules hypoxiques ( radiosensibilité)

Principaux concepts

Associations radio-chimiothérapie

Exemple : Le Cisplatine

Réparation Réparation Lésion Irréparable

CDDP = Pontages intra et inter brins

Associations radio-chimiothérapie

L’irradiation module le MICRO-ENVIRONNEMENT IMMUNITAIRE

Schéma adapté de : Deng et al. J Clin Invest 2014;124:687

La radiothérapie détruit des cellules

tumorales, qui relarguent des substances

immunogènes (cytoxines, TGFb, antigènes,

…). Elles induisent une inflammation, qui

génère une réponse immune dans tout

l’organisme.

Effet Abscopal

Associations radio-chimiothérapie

Résumé des modalités de traitement d’un CBNPC

Sous-classifications des stades IIIA N2

RT & CBNPC

Evolution des résultats (stade III)

9,8

RT

13,8

CT-RT Seq

17,7

CT-RT Conco

20-24

CT-RT Conco

Sélection des patients (PET scan, IRM cérébrales…)

Sur

vie m

édia

ne

CBNPC Stade III

RT + CT ?

CBNPC Stade III

• Données individuelles des patients : 31 études et 4917 patients

• Analyses de survie portant sur 22 études et 3839 patients (78%)

• Chimiothérapie : Cisplatine + vinca-alcaloïde/étoposide : 13 Carboplatine + taxane : 1 Autres schémas à base de platine : 2 Schémas sans platine : 6

• Chimiothérapie d’induction : 12 études

• RT : dose < 60 Gy (32 à 59 Gy) dans 15 études

CT + RT sq > RT seule

Bénéfice en SG* : 4% à 2 ans et 2% à 5 ans

Brit Med J, 1995;311:899-909 J Thor Oncol, 2007;2:S309-S310 * Si chimiothérapie avec cisplatine

CBNPC Stade III

• Données individuelles des patients : 21 études et 3332 patients

• Analyses de survie portant sur 16 études et 2910 patients (87%)

• Chimiothérapie : Platine seul : 9

Cisplatine + étoposide : 3

Carboplatine + taxane : 1

Taxane seule : 3

• Chimiothérapie d’induction : 4 études

• RT : dose < 60 Gy (45 à 55 Gy) dans 5 études

Ann Oncol, 2006;17:473-483 J Thor Oncol, 2007;2:348-354

CT + RT conco > RT seule

Bénéfice en SG : 4% à 2 ans et 2% à 5 ans

CBNPC Stade III

• Méta-analyse à partir des données individuelles :

• 6 essais randomisés

• 1 205 patients au total

• CBNPC, PS = 0-1 : 97 %

• Stade IIIB : 61%

J Clin Oncol 2010; 28:2181-2190

Bénéfice en SG : 5,3% à 2 ans et 4,5% à 5 ans

CBNPC Stade III

CT + RT conco > CT + RT sq

Etudes n Schémas Survie à (%) p

2 ans 5 ans

MA RTE vs CTRT sq 1929

1910

RTE

CTRT sq

19,4

21,3

5,1

6,8 < 0,001

MA RTE vs CTRT cc 1394

1516

RTE

CTRT cc

23

26,9

7,2

9,4 < 0,001

MA RTsq vs CTRT cc 602

603

RTCT sq

CTRT cc

30,3

35,6

10,6

15,1 =0,004

=> Le meilleur schéma : CT-RT concomitant

Les Méta-analyses :

CBNPC Stade III

• Cisplatine-Etoposide (SWOG) : – Cisplatine 50 mg/m² J1, J8 + Etoposide 50 mg/m² J1-J5

Chimiothérapie à pleine dose, non optimale pour les stades IV

• Cisplatine-Vinorelbine : − Cisplatine 80 mg/m² J1 + Vinorelbine 15 mg/m² J1, J8

− Cisplatine 80 mg/m² J1 + Vinorelbine orale 20 mg J1, 3 et 5 Meilleur rapport efficacité/tolérance (CALGB 94-31)

Taux d’oesophagite grade 3-4 modéré

• Carboplatine-Paclitaxel : − Carboplatine AUC=2/sem + Paclitaxel 40 à 50 mg/m²/sem

Schéma développé aux USA, résultats parfois décevants (CALGB 39801)

Schéma hebdomadaire non optimal (CP Belani, JCO 2003), radiosensibilisation ?

• Platine-Docetaxel : − Cisplatine 40 mg/m² + docetaxel 40 mg/m² J1, J8, J29, J36

− Carboplatine AUC = 2/sem + docetaxel 20 mg/m²/sem K.Kiura et al. ASCO 2008; P.Garrido et al. Clin Lung Cancer 2009; 10: 180-6

Quelles chimiothérapies ?

CBNPC Stade III

Quelle séquence thérapeutique ?

CBNPC Stade III

CBNPC Stade III

NE PAS OUBLIER : CE QUI EST IMPORTANT DANS LA

RADIO-CHIMIOTHERAPIE C’EST…

LA RADIOTHERAPIE !!

CBNPC Stade III

Optimiser la Radiothérapie !!

CBNPC Stade III

Contrôle local vs Complications

CBNPC : Dose ≥ 66 Gy

CBPC : Dose ≥ 60 Gy (66 Gy)

Poumon ≈ 20 Gy

Cœur ≈ 35-40 Gy

Le Dilemme : CBNPC Stade III

Radiothérapie Conformationnelle Tridimensionnelle

1) PRÉPARATION AU SIMULATEUR

salle de moulage

Mousse expansive

Porte-bras

salle de simulation

. . . .

2) ACQUISITION DES DONNÉES ANATOMIQUES

CBNPC Stade III

Courtesy of Gig Mageras, Ken Rosenzweig, Ellen Yorke - MSKCC

Importance des mouvements respiratoires

CBNPC Stade III

Blocage volontaire : Dyn’ R CBNPC Stade III

Marqueurs

Contrôle accélérateurs

On/Off

Acquisition 4D CBNPC Stade III

4

4

1

3

3

5

5

Exhalation

Inhalation

2

2 •Draw target volume with precise motion information

•Treatment has increased likelihood to include the target during dose delivery

Gated CT for Un-Gated Treatment

ITV4D

1

1

CBNPC Stade III

2

2

4

4

1

3

3

5

5 Exhalation

Inhalation

1

1

Gated CT for Gated Treatment

Define Treatment Threshold

CBNPC Stade III

TUMOR

Subclinical Disease

TUMOR

Subclinical Disease

Tracking SBRT

Gating SBRT

Mode de suivi respiratoire

CBNPC Stade III

• Tox Pulmonaires cliniques :

- à 6 mois : 95% RTC vs 85% RAR, (p<0,05) [G≥3 : 28,4 vs 20,4%]

- EFR à 24 mois : DLCO (-66% RTC vs -17% RAR)

VEMS (-13% RTC vs -3,6% RAR)

CV (-16,8% RTC vs -4,4% RAR)

Giraud P. et al. JTO 2011;6(12):2058-68.

CBNPC Stade III

3) DÉLINÉATION DES STRUCTURES

Traçage manuel des structures anatomiques :

volume tumoral et organes critiques Création d’objets 3D

CBNPC Stade III

Apports du PET-Scan

CBNPC Stade III

Scanner radiothérapie Scanner diagnostique TEP

Améliore la précision de contourage du volume tumoral

Giraud P., et al. Contribution of CT and 18F-deoxyglucose (FDG) image fusion for optimization of conformal radiotherapy of lung cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 50 : 1249-1257.

CBNPC Stade III

4) DOSIMÉTRIE PRÉVISIONNELLE

conformation

CBNPC Stade III

5) SÉANCE D’IRRADIATION

CBNPC Stade III

Contrôle 3D des faisceaux

CBNPC Stade III

• Patients bon EG, PS=0/1, peu de co-morbidités, perte de poids < à 5% ou 10%, volume tumoral « modeste » = environ 30% des patients

- La radio-chimiothérapie concomitante : RT3D, 66 Gy, voire 70 à 74 Gy (?)

CT à dose cytotoxique à base de platine, 2 à 3 cycles pendant RT

Si induction, faire 1 à 2 cycles maximum (permet d’organiser la RT)

• Les autres, soit 70% des patients : PS=2, sujets âgés, comorbidités, perte de poids > 10%, volume tumoral important, etc…

- Place du traitement séquentiel : CT d’induction 2 à 3 cycles, évaluation puis :

RT-CT concomitante si bonne réponse

RT seule pour les autres cas +++

• Tous les patients de stade III non résécables ne sont pas « irradiables » à visée curative

Quel standard pour quels patients ?

CBNPC Stade III

• Radiothérapie externe conventionnelle => peu d'espoir de guérison

• RT 2D : − Contrôle LR : 10 % à 2 ans ; Survie à 5 ans : 5 à 10 %

− Principale cause échec = récidive locale => 30% DC liés à la RL

− Taille T = facteur déterminant du contrôle local

− Dose totale : > 60-65 Gy => augmente le contrôle local

• RT 3D : – Dose conventionnelle : => contrôle local 43% à 3 ans

survie 30% à 3 ans

– Escalade de dose : CLR à 2 ans 55-73% MAIS 15% Toxicité tardive

Dose Totale : 66 vs 74 Gy ?

CBNPC Stade III

CBNPC Stade III

Brower et al. Annals Oncol. 2016

• 33 566 patients stade III traités par radiochimiothérapie entre 2004 – 2012

• Dose comprises entre 59,4-85 Gy.

RTEP7-IFCT14.01 – Randomized phase II-III study of personalized radiotherapy dose redistribution in patients with inoperable stage III non-small cell lung cancer and a

persistent FDG uptake at 42 Gy during concomitant radio-chemotherapy

RTEP7-bio

Courtesy of

Principe de la Modulation d’Intensité ( Méthode de la "fenêtre glissante")

CBNPC Stade I

Courtesy of

Principe de la Modulation d’Intensité ( Méthode de la "fenêtre glissante")

CBNPC Stade I

CBNPC Stade III

RC avec Modulation d’Intensité

La Radiothérapie en conditions

stéréotaxiques

C’est quoi ? • Développée depuis les années 50’

– Tumeurs intra-crâniennes

– But : optimiser le rapport Efficacité/Toxicité

• Amélioration ces dernières années des techniques

• Renouveau de la radiothérapie stéréotaxique “corps entier”

=> Très forte dose dans un très petit volume

avec une très grande précision !

– Radiothérapie stéréotaxique = Hypofractionnement = 3 à 10 fractions

– Radiochirurgie = Radio-Ablation = 1 seule séance

CBNPC Stade I

CBNPC Stade I

Cyberknife M6™

Avec quels appareils ?

CBNPC Stade I

Pour quels patients ?

• Chirurgie des CPNPC des stades limités :

− IA (T1N0) = 68-75% SG à 5 ans

− IB (T2N0) = 35-59% SG à 5 ans

• Mais 25% stades limités non opérables :

− Contre-indications anesthésiques et/ou opératoires

− Insuffisance respiratoire par BPCO sévère….

− Refus du patient

CBNPC Stade I

Peut-on se passer de l’histologie ?

• En théorie… non !!

• On peut se poser la question si :

• Patient fumeur ou ancien fumeur

• Image évolutive sur 2 scanners à 3 mois

• Pet scan qui fixe de manière incontestable

• PTP contre indiquée formellement

• Fibroscopie bronchique avec BK négatifs

• RCP validant indication

Senthi, Radiother Oncol 2013 Harkenrider, Am JCO 2013 Verstegen, Radiother Oncol 2011

CBNPC Stade I

• En général, taille < 5 cm mais souvent médianes de taille < 3 cm

• Candidates idéales = tumeurs périphériques

• Tumeurs centrales : fractionnement ≠ (au moins 5 fractions)

• Efficacité identique mais toxicité différente (Fakiris, IJROBP 2009 : 10% vs 27%)

• Aucune limite EFR : BPCO sévère autorisée dans les recommandations européennes

Existe-t-il des limites / localisation,taille, EFR ?

CBNPC Stade I

5 x 12 Gy 8 x 7,5 Gy

3 x 20 Gy

5 x 12 Gy

Pts TNM Suivi (mois)

Dose Opérable

(%) CL

Survie globale

Nagata. IJROBP 2005 45 T1-T2 N0M0

30 4x12 Gy 40

94% 3 ans

T1 83% T2 72% 3 ans

Le. J Thor Oncol 2006 20 T1-2

N0M0 18 1x15 - 30 Gy -

92% 1 an

85% 1 an

Fakiris. IJROBP 2009 70 T1-T2 N0M0

50,2 3x20 - 22 Gy 0 88,1% 3 ans

42,7% 3 ans

Timmerman. ASTRO 2009 (RTOG 0236)

55 T1-T3 N0M0

24,8 3x20 Gy 0 93,7% 2 ans

72% 2 ans

Hof. Cancer 2007 42 T1-T3 N0M0

15 1x19 - 30 Gy 0 68% 3 ans

37% 3 ans

Koto. Radiother Oncol 2007 31

T1-T2 N0M0

32 3 x 15 Gy 8 x 7,5 Gy

35 T1 78% T2 40%

3 ans

72% 3 ans

Baumann. JCO 2009 57 T1-T2 N0M0

23 3 x 15 Gy 0 92% 3 ans

60% 3 ans

Lagerwaard. IJROBP 2008 206 T1-T2 N0M0

12 3-8 x 7,5 - 20 Gy 19 93% 2 ans

64% 2 ans

CBNPC Stade I

Pts Dose

(F°x Gy) Toxicité

≥ gr 3 (%) Toxicité Poumon

gr 1-2 (%) Fracture côte (%)

Douleurs thoracique

(%)

Nagata. IJROBP 2005 45 4 x 12 0 100 - -

Le. J Thorac Oncol 2006 20 1 x 15-30 12,5 12,5 - -

Fakiris. IJROBP 2009 70 3 x 20-22 20 83 - -

Timmerman. ASTRO 2009 (RTOG 0236)

55 3 x 20 18 - - -

Hof. Cancer 2007 42 1 x 19-30 0 - - -

Koto. Radiother Oncol 2007 31 3 x 15 8 x 7,5

3,2 87 - -

Baumann. JCO 2009 57 3 x 15 21 _ 7 19,3

Lagerwaard. IJROBP 2008 206 3-8 x 7,5-20 3 _ 2 12

CBNPC Stade I

− À définir ...

− Régression complète des images pathologiques rare après SBRT.

− Difficile de différencier récidive VS fibrose post-radique.

− Intérêt du PETscan (hyperfixation persiste plusieurs années).

− Deux critères :

1) augmentation TDM diamètre maximal ≥ 20% / TDM pré-thérapeutique

et 2) Hyperfixation au PET avec SUV = SUV initial (critères EORTC)

ou 3) Biopsies positives

Quel suivi après SBRT :

CBNPC Stade I

Protonthérapie

Protonthérapie

Merci de votre attention…