objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades de développement

Jean-Christophe Corvol

ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Phases de développement d’un médicament • Phase I : sécurité, pharmacocinétique, volontaire sain

• SAD : première administration, sujet sain, sécurité, PK • MAD : administration répétée, sujet sain, PK

• Phase II : Dose +++, indicateurs d’efficacité, patient • Phase IIA : effet biologique (biomarqueur) ou clinique, PD, PK chez le malade • Phase IIB : détermination de la dose pour la phase III, marqueurs d’efficacité

• Phase III : efficacité et sécurité dans la population cible • Efficacité clinique dans la population cible de la mise sur le marché, 1 dose • Enregistrement

• Phase IV : efficacité et sécurité post-marketing • pharmacovigilance • Repositionnement

POC PK-PD, dose, repositionnement

POC PK-PD, dose, repositionnement

POC PK-PD, dose, repositionnement

POC PK-PD, dose, repositionnement

Objectifs primaires et secondaires

• Objectif primaire • Ce que l’on veut montrer • Détermine l’ensemble du schéma de l’étude : le type de population, les critères

d’évaluation, la taille de l’échantillon, la durée de l’étude, … • Associé à un critère primaire

• Objectif(s) secondaire(s) • Ce qui est associé à l’objectif primaire • Précise l’effet observé (s’il y en a un !) • Répondeurs/non répondeurs • Conséquences de l’effet observé (qualité de vie, ….) • Autres effets (sur d’autres symptômes, …) • Pharmacologie, physiopathologie, …

Seul une efficacité significative sur le critère de jugement primaire a valeur de preuve pour l’efficacité du médicament à l’étude ++++

Particularité de la réponse au traitement dans la maladie de Parkinson

Objectifs du traitement de la maladie de Parkinson

•Améliorer les symptômes •Retarder l’apparition des complications •Traiter les complications •Freiner/stopper l’évolution de la maladie

Maladie de Parkinson, traitement des symptômes moteurs, phase III

Stade de la maladie

Primaire/secondaire

Objectif critère

De novo Primaire Efficacité sur les symptômes moteurs, la qualité de vie, ou les deux

UPDRS, MDS-UPDRS II+III ou total et/ou PDQ

Secondaires Répondeurs/non répondeurs

Efficacité sur ….

Stade « avancé » Primaire Efficacité sur le temps de OFF Diary

Secondaires Pas d’aggravation des dyskinésies

Diary

Efficacité sur la qualité de vie, épargne en dopamine…

Watts et al., Neurology 2007

RCT, phase III, de novo, rotigotine

Critère primaire, UPDRS II+III

Critère secondaire, répondeurs

6 mois

RCT, IPX066, advanced, phase III Objectifs et critères secondaires :

Diary : temps de OFF

6 mois

Stimulation cérébrale profonde

Earlystim, NEJM 2013

Lancet Neurol 2007

Rotigotine, phase III, advanced PD

6 mois

Combien de critères primaires ? • La règle :

• 1 seul objectif primaire • 1 seul critère primaire

• 1 critère composite = 1 seul objectif/critère primaire

• Critères primaires hiérarchiques…

• Analyse en intention de traiter pour les phases III +++ (toute la population)

• Analyse en per protocole parfois en phase II (et pour les analyses de non infériorité)

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0 2 4 6 8 10 12

Ris

qu

e al

ph

a «

glo

bal

»

Nombre de comparaisons

RCT, opicapone, advanced PD, phase III

“In this study, we aimed to assess the safety and efficacy of opicapone as an adjunct to levodopa compared with placebo or entacapone in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations.” Objectif primaire : montrer que plusieurs doses d’opicapone sont supérieures au placebo ET ne sont pas inférieure à l’entacapone dans le traitement de la maladie de Parkinson avancée

Critère primaire : changement temps de off par rapport à la baseline (diary)

• Analyse I: • Comparaison de chaque dose par rapport au placebo

• Population en intention de traiter, correction par Bonferroni (0,05/3)

• Analyse Ibis: • Si et seulement si analyse I significative => comparaison avec entacapone

(critère hiérarchique)

• Test de non infériorité en per-protocole

CGI médecin Patient

50% patients sont améliorés sous placebo (pour les patients et les médecins)!

Maladie de Parkinson, traitement des symptômes moteurs, phase II

Stade de la maladie

Primaire/secondaire

Objectif critère

De novo Primaire Trouver la dose avec efficacité sur les symptômes moteurs

UPDRS, MDS-UPDRS

Secondaires PK concentration

Stade « avancé » Primaire Trouver la dose avec efficacité sur la durée du OFF

MDS-UPDRS, et/ou Diary

Secondaires Pas d’aggravation des dyskinésies

Échelles de dyskinésies et/ou diary

Efficacité sur la qualité de vie

3 mois

3 mois

Opicapone, phase II, Volontaires sains

Rocha et al. 2014

PK, chiens

PK

PD

Ferreira et al., Eur J Neurol 2015

Opicapone, phase IIa, advanced PD

Food effect => prise vespérale

Objectif primaire : montrer une différence entre opicapone et placebo sur la PK de la L-DOPA Critère primaire : AUC [levodopa]

Maladie de Parkinson, traitement des symptômes moteurs, POC

• Objectif primaire : détecter un effet sur les symptômes d’un médicament

• Objectifs secondaires : multiples, peuvent contenir des objectifs physiopathologiques, des biomarqueurs, etc…

• L’objectif est :

- GO/NO-GO sur le développement d’un produit dans une indication donnée

- Repositionnement éventuel

• Les principes généraux

- Temps court, typiquement 1 à 3 mois max

- Evaluation clinique fine (ou biomarqueur)

- Peu de patients

Intérêt du test à la L-dopa Exemple : IPX066

Hauser et al., Mov Dis 2011

L-DOPA inhalée

STOP COMTHL

COMTHH/LL Test

L-DOPA + entacapone

Test L-DOPA + placebo

Inclusion Étude croisée

Schéma en cross-over

Réponse motrice

min

100%

50%

0

L-DOPA + placebo

L-DOPA + entacapone

‘’Best ON’’

Critère primaire : Augmentation du temps en ‘’Best ON’’ Critères secondaires : PK (L-DOPA) PD (activité COMT)

Δ

génotypage

05

101520253035404550556065707580859095

100105110

0:00 1:12 2:24 3:36 4:48 6:00 7:12

05

101520253035404550556065707580859095

100105110

0:00 1:12 2:24 3:36 4:48

Patient #25, génotype HH Patient #39, génotype LL

placebo entacapone

Rép

on

se (

%)

Rép

on

se (

%)

Exemples

Response to entacapone: COMT polymorphism

Corvol et al., Ann Neurol 2011

Maladie de Parkinson, traitement des dyskinésies

Phase Primaire/secondaire

Objectif Critère

POC Primaire Effet sur l’intensité des dyskinésies lors d’un test aigu à la dopa

AUC AIMS, UDysRS…

Secondaires Effet sur les symptômes moteurs MDS-UPDRS

Efficacité sur

Phase II Primaire Dose efficace sur le temps de dyskinésies invalidantes

Diary

Secondaires Effet sur le temps de OFF Diary

Efficacité sur la qualité de vie

Phase III Primaire Efficacité sur le temps de dyskinésies et la qualité de vie

Diary + qualité de vie

1 mois

3 mois

6 mois

Svenningsson et al., 2015

Objectif primaire : To determine the effective dose of eltoprazine on the

suppression of LIDs

Efficacy measures:

(i) dyskinesia ratings calculated as CDRS AUC0-3 (area under curve 0-3 h)

(ii) the highest observed change in UPDRS III score up to 3 h

Amantadine, extended release, phase II Critère primaire UDysRS

Critères secondaires

2 mois

Amantadine, extended release, phase III Critère secondaire

Critière primaire

6 mois

Placebo vs 1 dose

NEJM 2000 Mov Dis 2006

Arch Neurol 2004

Pergolide Ropinirol

Pramipexol

2 ans

Critères secondaires = pourquoi ...

placebo amantadine p value

Primary outcome :

D UPDRS dyskinesia subscore (item 32+33)* 1.7 (2.0) 0.2 (1.5) 0.003

Secondary outcomes

% of “responders**” (n) 58.6% (17) 40.7% (11) 0.03

% of premature drop-out for dyskinesia (n) 62.1% (18) 11.1% (3) <0.0001

Etude AMANDYSK

Ory-Magne, Corvol et al., Neurology 2014

amantadine

placebo

amantadine

Rando Fin d’étude

N = 27

N = 29

Anti-glutamatergique ? Etude PREMANDYSK

PHRC National 2012

No

mb

re d

e p

atie

nts

d

yski

né

tiq

ue

s

Placebo

Amantadine

0 M18 M21 M22

Phase 1

(groupes parallèles)

Phase 2

Delayed start

Phase 3

Wash-out

Maladie de Parkinson, traitement modificateur de progression Phase Primaire/sec

ondaire Objectif Critère

POC Primaire Eliminer le médicament s’il a peu de chance de succès, étude de futilité

Progression motrice

Secondaires Biomarqueur Imagerie

Phase II Primaire Dose ayant un effet sur la progression (ou sur les symptômes ?)

MDS-UPDRS

Secondaires Effet sur la dénervation dopaminergique

Diary

Phase III Primaire Efficacité sur la progression de la maladie

Diary + qualité de vie

Secondaire Efficacité sur la qualité de vie

Etudes de futilité • H0 : traitement = placebo

• H1 : traitement > placebo

• Dans un essai thérapeutique, on cherche à rejeter H0 avec un certain risque de se tromper (risque α, 5%). On teste la probabilité de rejeter H0 alors qu’elle est vraie (p). Si p<α, alors on considère que H1 est vraie…

• H0 : traitement > placebo

• H1 : traitement = placebo

• Dans un essai de futilité, on considère que si H0 est rejetée (<10%), alors le traitement a peu de chance d’être efficace…

futile. Qui a peu de valeur, d'importance, qui ne mérite pas qu'on s'y arrête

For each dose group, the primary null hypothesis was that pioglitazone reduces the mean UPDRS decline over 44 weeks by 3 points or more compared with placebo. The alternative hypothesis (of futility) was that pioglitazone is not meaningfully different from placebo. If the null hypothesis was rejected at a significance level of 0·10, then the drug would be unlikely to be effective and not considered for further investigation.

Pioglitazone, étude de futilité

Lancet Neurol 2016

DATATOP study

NEJM 1993 Endpoint : patient nécessitant de la levodopa

Etude de washout

ELLDOPA, NEJM 2004 NEJM 2004

Etude ELLDOPA

symptômes

Temps

Effet symptomatique

symptômes

Temps

Effet protecteur

NEJM 2009

1,6 points d’UPDRS

ADAGIO

Symptômes non moteurs

• Même principe :

• POC => identifier un effet sur un marqueur clinique ou neurophysiologique

• Phase II => déterminer les dose qui a une efficacité sur un paramètre fonctionnel (score)

• Phase III => montrer une efficacité sur la qualité de vie

Ritaline pour les troubles de la marche et de l’équilibre ?

Moreau et al., Lancet Neurol 2012

- 3 pas…

Etude ParkGait II

Primary outcome: CGI score (response rate) Secondary outcome: QUIP-RS score (change)

Response rate :

54.4% in the naltrexone group

33.1% in the placebo group

Odds ratio 1.57 [0.47–5.23], p=0.47

QUIP-RS change

14.9 (9.89–19.96) in the naltrexone group

7.55 (2.45–12.66) in the placebo group P= 0.04

CONCLUSION •Critère primaire : Dose ? Efficacité ?

•Critère secondaire : Pourquoi ? Comment ?

•Tolérance du médicament +++

•Toujours un placebo…

• Les classiques : • POC => go/no-go, cross-over, levodopa challenge • Phase II => doses, parallèle, scores moteurs

• Phase III => efficacité, parallèle, diary, qualité de vie