objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

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Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades de développement Jean-Christophe Corvol ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

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Page 1: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades de développement

Jean-Christophe Corvol

ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Page 2: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades
Page 3: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Phases de développement d’un médicament • Phase I : sécurité, pharmacocinétique, volontaire sain

• SAD : première administration, sujet sain, sécurité, PK • MAD : administration répétée, sujet sain, PK

• Phase II : Dose +++, indicateurs d’efficacité, patient • Phase IIA : effet biologique (biomarqueur) ou clinique, PD, PK chez le malade • Phase IIB : détermination de la dose pour la phase III, marqueurs d’efficacité

• Phase III : efficacité et sécurité dans la population cible • Efficacité clinique dans la population cible de la mise sur le marché, 1 dose • Enregistrement

• Phase IV : efficacité et sécurité post-marketing • pharmacovigilance • Repositionnement

POC PK-PD, dose, repositionnement

POC PK-PD, dose, repositionnement

POC PK-PD, dose, repositionnement

POC PK-PD, dose, repositionnement

Page 4: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Objectifs primaires et secondaires

• Objectif primaire • Ce que l’on veut montrer • Détermine l’ensemble du schéma de l’étude : le type de population, les critères

d’évaluation, la taille de l’échantillon, la durée de l’étude, … • Associé à un critère primaire

• Objectif(s) secondaire(s) • Ce qui est associé à l’objectif primaire • Précise l’effet observé (s’il y en a un !) • Répondeurs/non répondeurs • Conséquences de l’effet observé (qualité de vie, ….) • Autres effets (sur d’autres symptômes, …) • Pharmacologie, physiopathologie, …

Seul une efficacité significative sur le critère de jugement primaire a valeur de preuve pour l’efficacité du médicament à l’étude ++++

Page 5: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Particularité de la réponse au traitement dans la maladie de Parkinson

Page 6: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Objectifs du traitement de la maladie de Parkinson

•Améliorer les symptômes •Retarder l’apparition des complications •Traiter les complications •Freiner/stopper l’évolution de la maladie

Page 7: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Maladie de Parkinson, traitement des symptômes moteurs, phase III

Stade de la maladie

Primaire/secondaire

Objectif critère

De novo Primaire Efficacité sur les symptômes moteurs, la qualité de vie, ou les deux

UPDRS, MDS-UPDRS II+III ou total et/ou PDQ

Secondaires Répondeurs/non répondeurs

Efficacité sur ….

Stade « avancé » Primaire Efficacité sur le temps de OFF Diary

Secondaires Pas d’aggravation des dyskinésies

Diary

Efficacité sur la qualité de vie, épargne en dopamine…

Page 8: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Watts et al., Neurology 2007

RCT, phase III, de novo, rotigotine

Critère primaire, UPDRS II+III

Critère secondaire, répondeurs

6 mois

Page 9: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

RCT, IPX066, advanced, phase III Objectifs et critères secondaires :

Diary : temps de OFF

6 mois

Page 10: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Stimulation cérébrale profonde

Earlystim, NEJM 2013

Page 11: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Lancet Neurol 2007

Rotigotine, phase III, advanced PD

6 mois

Page 12: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Combien de critères primaires ? • La règle :

• 1 seul objectif primaire • 1 seul critère primaire

• 1 critère composite = 1 seul objectif/critère primaire

• Critères primaires hiérarchiques…

• Analyse en intention de traiter pour les phases III +++ (toute la population)

• Analyse en per protocole parfois en phase II (et pour les analyses de non infériorité)

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0 2 4 6 8 10 12

Ris

qu

e al

ph

a «

glo

bal

»

Nombre de comparaisons

Page 13: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

RCT, opicapone, advanced PD, phase III

“In this study, we aimed to assess the safety and efficacy of opicapone as an adjunct to levodopa compared with placebo or entacapone in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations.” Objectif primaire : montrer que plusieurs doses d’opicapone sont supérieures au placebo ET ne sont pas inférieure à l’entacapone dans le traitement de la maladie de Parkinson avancée

Critère primaire : changement temps de off par rapport à la baseline (diary)

Page 14: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

• Analyse I: • Comparaison de chaque dose par rapport au placebo

• Population en intention de traiter, correction par Bonferroni (0,05/3)

• Analyse Ibis: • Si et seulement si analyse I significative => comparaison avec entacapone

(critère hiérarchique)

• Test de non infériorité en per-protocole

Page 15: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

CGI médecin Patient

50% patients sont améliorés sous placebo (pour les patients et les médecins)!

Page 16: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Maladie de Parkinson, traitement des symptômes moteurs, phase II

Stade de la maladie

Primaire/secondaire

Objectif critère

De novo Primaire Trouver la dose avec efficacité sur les symptômes moteurs

UPDRS, MDS-UPDRS

Secondaires PK concentration

Stade « avancé » Primaire Trouver la dose avec efficacité sur la durée du OFF

MDS-UPDRS, et/ou Diary

Secondaires Pas d’aggravation des dyskinésies

Échelles de dyskinésies et/ou diary

Efficacité sur la qualité de vie

3 mois

3 mois

Page 17: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Opicapone, phase II, Volontaires sains

Rocha et al. 2014

PK, chiens

PK

PD

Page 18: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Ferreira et al., Eur J Neurol 2015

Opicapone, phase IIa, advanced PD

Food effect => prise vespérale

Objectif primaire : montrer une différence entre opicapone et placebo sur la PK de la L-DOPA Critère primaire : AUC [levodopa]

Page 19: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Maladie de Parkinson, traitement des symptômes moteurs, POC

• Objectif primaire : détecter un effet sur les symptômes d’un médicament

• Objectifs secondaires : multiples, peuvent contenir des objectifs physiopathologiques, des biomarqueurs, etc…

• L’objectif est :

- GO/NO-GO sur le développement d’un produit dans une indication donnée

- Repositionnement éventuel

• Les principes généraux

- Temps court, typiquement 1 à 3 mois max

- Evaluation clinique fine (ou biomarqueur)

- Peu de patients

Page 20: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Intérêt du test à la L-dopa Exemple : IPX066

Hauser et al., Mov Dis 2011

Page 21: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

L-DOPA inhalée

Page 22: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

STOP COMTHL

COMTHH/LL Test

L-DOPA + entacapone

Test L-DOPA + placebo

Inclusion Étude croisée

Schéma en cross-over

Réponse motrice

min

100%

50%

0

L-DOPA + placebo

L-DOPA + entacapone

‘’Best ON’’

Critère primaire : Augmentation du temps en ‘’Best ON’’ Critères secondaires : PK (L-DOPA) PD (activité COMT)

Δ

génotypage

Page 23: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

05

101520253035404550556065707580859095

100105110

0:00 1:12 2:24 3:36 4:48 6:00 7:12

05

101520253035404550556065707580859095

100105110

0:00 1:12 2:24 3:36 4:48

Patient #25, génotype HH Patient #39, génotype LL

placebo entacapone

Rép

on

se (

%)

Rép

on

se (

%)

Exemples

Page 24: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Response to entacapone: COMT polymorphism

Corvol et al., Ann Neurol 2011

Page 25: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Maladie de Parkinson, traitement des dyskinésies

Phase Primaire/secondaire

Objectif Critère

POC Primaire Effet sur l’intensité des dyskinésies lors d’un test aigu à la dopa

AUC AIMS, UDysRS…

Secondaires Effet sur les symptômes moteurs MDS-UPDRS

Efficacité sur

Phase II Primaire Dose efficace sur le temps de dyskinésies invalidantes

Diary

Secondaires Effet sur le temps de OFF Diary

Efficacité sur la qualité de vie

Phase III Primaire Efficacité sur le temps de dyskinésies et la qualité de vie

Diary + qualité de vie

1 mois

3 mois

6 mois

Page 26: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Svenningsson et al., 2015

Objectif primaire : To determine the effective dose of eltoprazine on the

suppression of LIDs

Efficacy measures:

(i) dyskinesia ratings calculated as CDRS AUC0-3 (area under curve 0-3 h)

(ii) the highest observed change in UPDRS III score up to 3 h

Page 27: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Amantadine, extended release, phase II Critère primaire UDysRS

Critères secondaires

2 mois

Page 28: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Amantadine, extended release, phase III Critère secondaire

Critière primaire

6 mois

Placebo vs 1 dose

Page 29: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

NEJM 2000 Mov Dis 2006

Arch Neurol 2004

Pergolide Ropinirol

Pramipexol

2 ans

Page 30: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Critères secondaires = pourquoi ...

Page 31: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

placebo amantadine p value

Primary outcome :

D UPDRS dyskinesia subscore (item 32+33)* 1.7 (2.0) 0.2 (1.5) 0.003

Secondary outcomes

% of “responders**” (n) 58.6% (17) 40.7% (11) 0.03

% of premature drop-out for dyskinesia (n) 62.1% (18) 11.1% (3) <0.0001

Etude AMANDYSK

Ory-Magne, Corvol et al., Neurology 2014

amantadine

placebo

amantadine

Rando Fin d’étude

N = 27

N = 29

Page 32: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Anti-glutamatergique ? Etude PREMANDYSK

PHRC National 2012

No

mb

re d

e p

atie

nts

d

yski

tiq

ue

s

Placebo

Amantadine

0 M18 M21 M22

Phase 1

(groupes parallèles)

Phase 2

Delayed start

Phase 3

Wash-out

Page 33: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Maladie de Parkinson, traitement modificateur de progression Phase Primaire/sec

ondaire Objectif Critère

POC Primaire Eliminer le médicament s’il a peu de chance de succès, étude de futilité

Progression motrice

Secondaires Biomarqueur Imagerie

Phase II Primaire Dose ayant un effet sur la progression (ou sur les symptômes ?)

MDS-UPDRS

Secondaires Effet sur la dénervation dopaminergique

Diary

Phase III Primaire Efficacité sur la progression de la maladie

Diary + qualité de vie

Secondaire Efficacité sur la qualité de vie

Page 34: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Etudes de futilité • H0 : traitement = placebo

• H1 : traitement > placebo

• Dans un essai thérapeutique, on cherche à rejeter H0 avec un certain risque de se tromper (risque α, 5%). On teste la probabilité de rejeter H0 alors qu’elle est vraie (p). Si p<α, alors on considère que H1 est vraie…

• H0 : traitement > placebo

• H1 : traitement = placebo

• Dans un essai de futilité, on considère que si H0 est rejetée (<10%), alors le traitement a peu de chance d’être efficace…

futile. Qui a peu de valeur, d'importance, qui ne mérite pas qu'on s'y arrête

Page 35: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

For each dose group, the primary null hypothesis was that pioglitazone reduces the mean UPDRS decline over 44 weeks by 3 points or more compared with placebo. The alternative hypothesis (of futility) was that pioglitazone is not meaningfully different from placebo. If the null hypothesis was rejected at a significance level of 0·10, then the drug would be unlikely to be effective and not considered for further investigation.

Pioglitazone, étude de futilité

Lancet Neurol 2016

Page 36: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

DATATOP study

NEJM 1993 Endpoint : patient nécessitant de la levodopa

Page 37: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Etude de washout

ELLDOPA, NEJM 2004 NEJM 2004

Etude ELLDOPA

Page 38: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades
Page 39: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

symptômes

Temps

Effet symptomatique

symptômes

Temps

Effet protecteur

Page 40: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

NEJM 2009

1,6 points d’UPDRS

ADAGIO

Page 41: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Symptômes non moteurs

• Même principe :

• POC => identifier un effet sur un marqueur clinique ou neurophysiologique

• Phase II => déterminer les dose qui a une efficacité sur un paramètre fonctionnel (score)

• Phase III => montrer une efficacité sur la qualité de vie

Page 42: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Ritaline pour les troubles de la marche et de l’équilibre ?

Moreau et al., Lancet Neurol 2012

- 3 pas…

Etude ParkGait II

Page 43: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

Primary outcome: CGI score (response rate) Secondary outcome: QUIP-RS score (change)

Response rate :

54.4% in the naltrexone group

33.1% in the placebo group

Odds ratio 1.57 [0.47–5.23], p=0.47

QUIP-RS change

14.9 (9.89–19.96) in the naltrexone group

7.55 (2.45–12.66) in the placebo group P= 0.04

Page 44: Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades

CONCLUSION •Critère primaire : Dose ? Efficacité ?

•Critère secondaire : Pourquoi ? Comment ?

•Tolérance du médicament +++

•Toujours un placebo…

• Les classiques : • POC => go/no-go, cross-over, levodopa challenge • Phase II => doses, parallèle, scores moteurs

• Phase III => efficacité, parallèle, diary, qualité de vie