objectifs primaires et secondaires en fonction des stades
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Objectifs primaires et secondaires en fonction des stades de développement
Jean-Christophe Corvol
ICM, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Phases de développement d’un médicament • Phase I : sécurité, pharmacocinétique, volontaire sain
• SAD : première administration, sujet sain, sécurité, PK • MAD : administration répétée, sujet sain, PK
• Phase II : Dose +++, indicateurs d’efficacité, patient • Phase IIA : effet biologique (biomarqueur) ou clinique, PD, PK chez le malade • Phase IIB : détermination de la dose pour la phase III, marqueurs d’efficacité
• Phase III : efficacité et sécurité dans la population cible • Efficacité clinique dans la population cible de la mise sur le marché, 1 dose • Enregistrement
• Phase IV : efficacité et sécurité post-marketing • pharmacovigilance • Repositionnement
POC PK-PD, dose, repositionnement
POC PK-PD, dose, repositionnement
POC PK-PD, dose, repositionnement
POC PK-PD, dose, repositionnement
Objectifs primaires et secondaires
• Objectif primaire • Ce que l’on veut montrer • Détermine l’ensemble du schéma de l’étude : le type de population, les critères
d’évaluation, la taille de l’échantillon, la durée de l’étude, … • Associé à un critère primaire
• Objectif(s) secondaire(s) • Ce qui est associé à l’objectif primaire • Précise l’effet observé (s’il y en a un !) • Répondeurs/non répondeurs • Conséquences de l’effet observé (qualité de vie, ….) • Autres effets (sur d’autres symptômes, …) • Pharmacologie, physiopathologie, …
Seul une efficacité significative sur le critère de jugement primaire a valeur de preuve pour l’efficacité du médicament à l’étude ++++
Particularité de la réponse au traitement dans la maladie de Parkinson
Objectifs du traitement de la maladie de Parkinson
•Améliorer les symptômes •Retarder l’apparition des complications •Traiter les complications •Freiner/stopper l’évolution de la maladie
Maladie de Parkinson, traitement des symptômes moteurs, phase III
Stade de la maladie
Primaire/secondaire
Objectif critère
De novo Primaire Efficacité sur les symptômes moteurs, la qualité de vie, ou les deux
UPDRS, MDS-UPDRS II+III ou total et/ou PDQ
Secondaires Répondeurs/non répondeurs
Efficacité sur ….
Stade « avancé » Primaire Efficacité sur le temps de OFF Diary
Secondaires Pas d’aggravation des dyskinésies
Diary
Efficacité sur la qualité de vie, épargne en dopamine…
Watts et al., Neurology 2007
RCT, phase III, de novo, rotigotine
Critère primaire, UPDRS II+III
Critère secondaire, répondeurs
6 mois
RCT, IPX066, advanced, phase III Objectifs et critères secondaires :
Diary : temps de OFF
6 mois
Stimulation cérébrale profonde
Earlystim, NEJM 2013
Lancet Neurol 2007
Rotigotine, phase III, advanced PD
6 mois
Combien de critères primaires ? • La règle :
• 1 seul objectif primaire • 1 seul critère primaire
• 1 critère composite = 1 seul objectif/critère primaire
• Critères primaires hiérarchiques…
• Analyse en intention de traiter pour les phases III +++ (toute la population)
• Analyse en per protocole parfois en phase II (et pour les analyses de non infériorité)
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
0,45
0 2 4 6 8 10 12
Ris
qu
e al
ph
a «
glo
bal
»
Nombre de comparaisons
RCT, opicapone, advanced PD, phase III
“In this study, we aimed to assess the safety and efficacy of opicapone as an adjunct to levodopa compared with placebo or entacapone in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations.” Objectif primaire : montrer que plusieurs doses d’opicapone sont supérieures au placebo ET ne sont pas inférieure à l’entacapone dans le traitement de la maladie de Parkinson avancée
Critère primaire : changement temps de off par rapport à la baseline (diary)
• Analyse I: • Comparaison de chaque dose par rapport au placebo
• Population en intention de traiter, correction par Bonferroni (0,05/3)
• Analyse Ibis: • Si et seulement si analyse I significative => comparaison avec entacapone
(critère hiérarchique)
• Test de non infériorité en per-protocole
CGI médecin Patient
50% patients sont améliorés sous placebo (pour les patients et les médecins)!
Maladie de Parkinson, traitement des symptômes moteurs, phase II
Stade de la maladie
Primaire/secondaire
Objectif critère
De novo Primaire Trouver la dose avec efficacité sur les symptômes moteurs
UPDRS, MDS-UPDRS
Secondaires PK concentration
Stade « avancé » Primaire Trouver la dose avec efficacité sur la durée du OFF
MDS-UPDRS, et/ou Diary
Secondaires Pas d’aggravation des dyskinésies
Échelles de dyskinésies et/ou diary
Efficacité sur la qualité de vie
3 mois
3 mois
Opicapone, phase II, Volontaires sains
Rocha et al. 2014
PK, chiens
PK
PD
Ferreira et al., Eur J Neurol 2015
Opicapone, phase IIa, advanced PD
Food effect => prise vespérale
Objectif primaire : montrer une différence entre opicapone et placebo sur la PK de la L-DOPA Critère primaire : AUC [levodopa]
Maladie de Parkinson, traitement des symptômes moteurs, POC
• Objectif primaire : détecter un effet sur les symptômes d’un médicament
• Objectifs secondaires : multiples, peuvent contenir des objectifs physiopathologiques, des biomarqueurs, etc…
• L’objectif est :
- GO/NO-GO sur le développement d’un produit dans une indication donnée
- Repositionnement éventuel
• Les principes généraux
- Temps court, typiquement 1 à 3 mois max
- Evaluation clinique fine (ou biomarqueur)
- Peu de patients
Intérêt du test à la L-dopa Exemple : IPX066
Hauser et al., Mov Dis 2011
L-DOPA inhalée
STOP COMTHL
COMTHH/LL Test
L-DOPA + entacapone
Test L-DOPA + placebo
Inclusion Étude croisée
Schéma en cross-over
Réponse motrice
min
100%
50%
0
L-DOPA + placebo
L-DOPA + entacapone
‘’Best ON’’
Critère primaire : Augmentation du temps en ‘’Best ON’’ Critères secondaires : PK (L-DOPA) PD (activité COMT)
Δ
génotypage
05
101520253035404550556065707580859095
100105110
0:00 1:12 2:24 3:36 4:48 6:00 7:12
05
101520253035404550556065707580859095
100105110
0:00 1:12 2:24 3:36 4:48
Patient #25, génotype HH Patient #39, génotype LL
placebo entacapone
Rép
on
se (
%)
Rép
on
se (
%)
Exemples
Response to entacapone: COMT polymorphism
Corvol et al., Ann Neurol 2011
Maladie de Parkinson, traitement des dyskinésies
Phase Primaire/secondaire
Objectif Critère
POC Primaire Effet sur l’intensité des dyskinésies lors d’un test aigu à la dopa
AUC AIMS, UDysRS…
Secondaires Effet sur les symptômes moteurs MDS-UPDRS
Efficacité sur
Phase II Primaire Dose efficace sur le temps de dyskinésies invalidantes
Diary
Secondaires Effet sur le temps de OFF Diary
Efficacité sur la qualité de vie
Phase III Primaire Efficacité sur le temps de dyskinésies et la qualité de vie
Diary + qualité de vie
1 mois
3 mois
6 mois
Svenningsson et al., 2015
Objectif primaire : To determine the effective dose of eltoprazine on the
suppression of LIDs
Efficacy measures:
(i) dyskinesia ratings calculated as CDRS AUC0-3 (area under curve 0-3 h)
(ii) the highest observed change in UPDRS III score up to 3 h
Amantadine, extended release, phase II Critère primaire UDysRS
Critères secondaires
2 mois
Amantadine, extended release, phase III Critère secondaire
Critière primaire
6 mois
Placebo vs 1 dose
NEJM 2000 Mov Dis 2006
Arch Neurol 2004
Pergolide Ropinirol
Pramipexol
2 ans
Critères secondaires = pourquoi ...
placebo amantadine p value
Primary outcome :
D UPDRS dyskinesia subscore (item 32+33)* 1.7 (2.0) 0.2 (1.5) 0.003
Secondary outcomes
% of “responders**” (n) 58.6% (17) 40.7% (11) 0.03
% of premature drop-out for dyskinesia (n) 62.1% (18) 11.1% (3) <0.0001
Etude AMANDYSK
Ory-Magne, Corvol et al., Neurology 2014
amantadine
placebo
amantadine
Rando Fin d’étude
N = 27
N = 29
Anti-glutamatergique ? Etude PREMANDYSK
PHRC National 2012
No
mb
re d
e p
atie
nts
d
yski
né
tiq
ue
s
Placebo
Amantadine
0 M18 M21 M22
Phase 1
(groupes parallèles)
Phase 2
Delayed start
Phase 3
Wash-out
Maladie de Parkinson, traitement modificateur de progression Phase Primaire/sec
ondaire Objectif Critère
POC Primaire Eliminer le médicament s’il a peu de chance de succès, étude de futilité
Progression motrice
Secondaires Biomarqueur Imagerie
Phase II Primaire Dose ayant un effet sur la progression (ou sur les symptômes ?)
MDS-UPDRS
Secondaires Effet sur la dénervation dopaminergique
Diary
Phase III Primaire Efficacité sur la progression de la maladie
Diary + qualité de vie
Secondaire Efficacité sur la qualité de vie
Etudes de futilité • H0 : traitement = placebo
• H1 : traitement > placebo
• Dans un essai thérapeutique, on cherche à rejeter H0 avec un certain risque de se tromper (risque α, 5%). On teste la probabilité de rejeter H0 alors qu’elle est vraie (p). Si p<α, alors on considère que H1 est vraie…
• H0 : traitement > placebo
• H1 : traitement = placebo
• Dans un essai de futilité, on considère que si H0 est rejetée (<10%), alors le traitement a peu de chance d’être efficace…
futile. Qui a peu de valeur, d'importance, qui ne mérite pas qu'on s'y arrête
For each dose group, the primary null hypothesis was that pioglitazone reduces the mean UPDRS decline over 44 weeks by 3 points or more compared with placebo. The alternative hypothesis (of futility) was that pioglitazone is not meaningfully different from placebo. If the null hypothesis was rejected at a significance level of 0·10, then the drug would be unlikely to be effective and not considered for further investigation.
Pioglitazone, étude de futilité
Lancet Neurol 2016
DATATOP study
NEJM 1993 Endpoint : patient nécessitant de la levodopa
Etude de washout
ELLDOPA, NEJM 2004 NEJM 2004
Etude ELLDOPA
symptômes
Temps
Effet symptomatique
symptômes
Temps
Effet protecteur
NEJM 2009
1,6 points d’UPDRS
ADAGIO
Symptômes non moteurs
• Même principe :
• POC => identifier un effet sur un marqueur clinique ou neurophysiologique
• Phase II => déterminer les dose qui a une efficacité sur un paramètre fonctionnel (score)
• Phase III => montrer une efficacité sur la qualité de vie
Ritaline pour les troubles de la marche et de l’équilibre ?
Moreau et al., Lancet Neurol 2012
- 3 pas…
Etude ParkGait II
Primary outcome: CGI score (response rate) Secondary outcome: QUIP-RS score (change)
Response rate :
54.4% in the naltrexone group
33.1% in the placebo group
Odds ratio 1.57 [0.47–5.23], p=0.47
QUIP-RS change
14.9 (9.89–19.96) in the naltrexone group
7.55 (2.45–12.66) in the placebo group P= 0.04
CONCLUSION •Critère primaire : Dose ? Efficacité ?
•Critère secondaire : Pourquoi ? Comment ?
•Tolérance du médicament +++
•Toujours un placebo…
• Les classiques : • POC => go/no-go, cross-over, levodopa challenge • Phase II => doses, parallèle, scores moteurs
• Phase III => efficacité, parallèle, diary, qualité de vie