mutants hepatite b m-j carles rhevir 2005. mutants hepatite b erreur de réplication de la rt...

MUTANTS HEPATITE B

M-J Carles

RHEVIR 2005

MUTANTS HEPATITE B Erreur de réplication de la RT

Utilisation de l’interféron

Il existe Mutants « S »

Il existe Mutants sur gène P

Il existe Mutants X-préX

STRUCTURE GENOME

MUTANTS HEPATITE B

Mutants spontanés dus aux erreurs de la RT Pression de sélection :

Réponse Immune spontanée: mutants C-préC

Réponse immune induite par vaccination ou transmission passive d ’anti-Hbs

Traitements utilisant analogues nucléosidiques ou nucléotidiques de la polymérase

MUTANTS HEPATITE B Erreur de réplication de la RT

Utilisation de l’interféron

Il existe Mutants « S »

Il existe Mutants sur gène P

Il existe Mutants X-préX

MUTANTS « S »

Modification structurale de l’AgHBS

Mutants dus à pression de sélection

AgHBs négatif

Anti-Hbc positif

ADN négatif

MUTANTS « S »

AgHBs = protéine de 226 aa déterminant antigénique majeur: déterminant « a »

position 124 à 147 Mutations les plus fréquentes:

F134 M133 D144 G145R 144 et 145 connues pour être associées à échappement

au Ig ou vaccin

Mutants « a »

R TC

M

F

PT

S

T

N

T

GQ

A

T

K

S

C C C

P T D

GNC

T C

K

R

S

P

V

H RN

T

L

S

R

AHW

D T

MUTANTS « S »

Variants « S » émergent sous effet de pression de sélection: Réponse immunitaire naturelle Réponse induite par vaccination Action thérapeutique: Ig ou lamivudine

Variants décrits chez: Enfants vaccinés Transplantés hépatiques ayant reçu des Ig Porteurs chroniques à infection occulte Porteurs chroniques traités par lamivudine

MUTANTS « S »

Surtout étudiés en Asie et Afrique prévalence 2 à 28% Espagne: 16%: Eschevaria 2005 France: 55 séquences (Paul Brousse):

31 substitutions dans région hydrophile(56%) 134:7 133:6 144:6 145:6 16 patients (29%) : mutations entraînant

modification propriétés physico-chimiques donc défaut diagnostic A.M Roque-Afonso path bio juin 2005

Diagnostic mutants « S » problème de détection par techniques de

dépistage :Ac dirigés contre région hydrophile et en particulier « a »

meilleure approche: mélange d ’Ac monoclonaux

Recherche de l’ADN viral

Présence simultanée de L ’Ac et L ’Ag Hbs

MUTANTS S

Modification structurale de l’AgHBS

AgHBs négatif ou positif

Anti-Hbc positif

ADN négatif

Mutants C/ pré-C

N’expriment plus AgHBc dans les hépatocytes

Mutants de résistance à l’interféron

AgHBe positif

Anti-HBe négatif

ADN B positif

Mutants C/ pré-C

Mutation pré-C: codon stop: Absence de synthèse d ’Ag Hbe

Mutations dans région BCP: Diminution de synthèse de l ’Ag Hbe

Présence d ’anti-Hbe Persistance d ’une réplication virale:

ADN positif Transaminases élevées Progression de la maladie hépatique

D’après F. ZOULIM

Virology of Hepatitis B 2004

Mutants C/ pré-C

Plusieurs profils: Réplication constante avec transaminases

élevées

Réplication avec fluctuation des transaminases

Variations dans la réplication virale avec poussées cytolytiques et rémissions qui peuvent durer plusieurs mois

Mutants C/ pré-C

Prévalence: 22% il y a 10 ans, 43% a l ’heure actuelle

Type de mutation dépendant du génotype Associés à des hépatites fulminantes Virus échappe à la réponse immune Plus fort risque d ’évolution vers la cirrhose A suivre par ADN et ALAT tous les 3 à 6

mois

Mutants C/ pré-C

N’expriment plus AgHBc dans les hépatocytes

Mutants de résistance à l’interféron

AgHBe positif

Anti-HBe négatif

ADN B positif

MUTATIONS DE RESISTANCE au traitement

Mutation sur le gêne C

Mutation sur le gêne P (polymérase)

Sont rares avec lamivudine

Résistance croisée entre différentes molécules

Mee par augmentation de la charge virale en suivi de traitement

Traitements

Interféron + peg –interféron

Analogues nucléosidiques:

Lamivudine :3TC Emtricitabine: Emtriva Adefovir: Hepsera Tenofovir: Viread clevudine entecavir

Terminalprotein

spacer Pol/RT RNaseH

I(G) II(F) A B C D E

1 183 349(rt1)

692(rt344)

845 a.a.

LAM

ADV

ETV

LdT

L801 L180M V173L

A181V

S184GI169T

M204V/I/S

N236T

M202I

M204I

M250V

GVGLSPFLLA YMDD

TDF V1911I A194T

Domaine C contient motif YMDD= site catalytique de l ’enzyme

mutation YMDD : la + fréquente , mutation de résistance a la lamivudine, emtricitabine

Pas de résistance croisée entre les différents nucléosidiques et nucléotidiques

Incidence des résistances Lamivudine: 24% en 1 an

70% en 4 ans

Adefovir 15% en 4 ans

ceci en monothérapie

Intérêt des bi ou trithérapie????

MUTATIONS DE RESISTANCE au traitement

Mutation sur le gêne C

Mutation sur le gêne P(polymérase)

Sont rares avec lamivudine

Résistance croisée entre différentes molécules

Mee par augmentation de la charge virale en suivi de traitement

CONCLUSION

Evolution permanente des techniques pour mee des virus qui échappent à réponse immune ou aux traitements

Importance de la biologie moléculaire dans le diagnostic de ces variants