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Méningites de l’enfant : actualités

1

Robert Cohen, Corinne Levy, Josette Raymond

16ème Congrès Annuel de l’ACPP

et 3ème séminaire de l’APLF

9, 10 et 11 Janvier 2015

Méningites bactériennes de l’enfant

Actualités

• Ce qui change+++

– L’épidémiologie des méningites

– Les bactéries impliquées

– La résistance aux antibiotiques

• Ce qui ne change pas (ou peu)

– Les tableaux cliniques

– La sévérité

• Ce qui risque de changer– Certains traitements antibiotiques

2

Vaccins

Antibiothérapie

Variations séculaires

Epidémiologie

3

4Levy C, Archives de pédiatrie, 2014

Données Françaises: Distribution des Méningites

bactériennes par année

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

Total

Nm

Nm B

NmC

Sp

Hi

GBS

E coli

Vaccin Men CPrevenar®7 Prevenar®13

5

N (%)

Taux de mortalité

Neisseria meningitidis N=1991 (41,4)

5,9

Nm groupe B N=1272 (63,9) 5.3

Nm groupe C N=488 (24,5) 8,9

Autres groupes 3.7

Streptococcus pneumoniae N=1406 (29,3) 10,6

H. influenzae N=135 (2,8) Groupe b (N=57)

2,2

Streptocoque du groupe B N=730 (15,2)

12

E. coli N=300 (6,2) 10,2

M. tuberculosis N=17 (0,4) 11,8

Listeria N=33 (0,7) 12.1

Streptocoque du groupe A N=35 (0,7) 8,8

Salmonelle N=12 (0,2) 0

Autres bactéries N=149 (3,1) 10,1

Taux de mortalité par bactérie (Observatoire national)

Levy C, Archives de pédiatrie, 2014

CHU CASA

Méningites

1980-99(1950/816)

2001-2006(378/269)

2008-13(n=211/92)

Hi 305 (37%) 116 (43%) 2 (2%)

Sp 292 (31%) 24 (24%) 12 (13%)

MéningoCW

178 (22% 87 (32%)

2

70 (76%)32

Autres 41 4 8

6

Données épidémiologiques des méningites de l'enfant des CHU

Casablanca - Fès – Marrakech et l'Hôpital CZ de RabatRépartition des cas de méningites de l'enfant

entre 2009 et 2012

0 10 20 30 40 50

2009

2010

2011

2012

Hib

Méningo

Pneumo

8 Etude multicentrique des méningites Maroc Hafidi SOMIPEV(1).pdf

9 Etude multicentrique des méningites Maroc Hafidi SOMIPEV(1).pdf

10

Infection invasive à méningocoqueLes IIM sont dominées par les méningites et les méningococcémies (bactériémies) quipeuvent se compliquer de purpura fulminans et de choc septique mortel

Arthrite, péricardite

pneumonie

IIM

Méningites70% des cas

méningococcémies

Purpura

fulminans

Instruction N°DGS/RI1/2011/33 du 27 janvier 2011 relative à la prophylaxie des infections invasives à méningocoque

B et C en Europe , A, B et W en Asie et en Afrique, B, C et Y en Amérique du Nord

Represents serogroups not defined for

each individual countryYWB CA X

23% 59%

48%

14%

RUSSIA10

BRAZIL3

21%

71%

COLOMBIA3

CANADA1

USA2

ARGENTINA4

48%43%

EUROPE5

71%13% TURKEY6

18%

AFRICAN MENINGITIS

BELT8

17%

78%

SOUTH AFRICA9

47%10%

11%

SAUDI

ARABIA7

JAPAN11

TAIWAN12

50%35%

57%21%

AUSTRALIA13

NEW

ZEALAND14

57%

25%

26%

40%

36%

20%

48%30%

38%

29%

29%

27%78%

43%

31%

27%

1. PHAC. Canada Comm Dis Rep. 2009;36:1-40; 2. Centers for Disease Control. Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network, Neisseria

meningitidis. 2010; 3. Informe Regional de SIREVA II, 2009. Washington, DC: OPS; 2010; 4. INEI-ANLIS C. G. Malbrán 2009; 5. European Centre for Disease Prevention and

Control Surveillance Report: Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe 2008/2009. Stockholm, Sweden: ECDC; 2011; 6. Ceyhan M, et al. Emerg Infect Dis.

2008;14:1089-1096; 7. Al-Mazrou YY, et al. Saudi Med J. 2004;25:1410-1413; 8. OMS, sem. 26, 2012. Pathogènes identifi és par PCR, Latex, Culture. Disponible sur :

http://www.meningvax.org/fi les/BulletinMeningite2012_S26.pdf .9. von Gottberg A, et al. Clin Infect Dis. 2008;46:377-386; 10. Gniel D, et al. Impf Dialog. 2008;8:13-22; 11.

Takahashi H, et al. J Med Microbiol. 2004;53:657-662; 12. Chiou CS, et al. BMC Infect Dis. 2006;6:25; 13. Australian Meningococcal Surveillance Programme. CDI. 2011;35:217-

228; 14. Lopez L, et al. Wellington, New Zealand: Institute of Environmental Science and Research Ltd (ESR); 2011.

500 000 cas par an, 50 000 décès par an*

* Khatami A, Pollard AJ. The epidemiology of meningococcal disease and the impact of vaccines. Expert Rev Vaccines. 2010 Mar; 9(3):285-98

11

Infections invasives à méningocoqueSituation mondiale: distribution des sérogroupes

12 Etude multicentrique des méningites Maroc Hafidi SOMIPEV(1).pdf

Distribution par sérogroupe en France: IIM

13

Vaccin Men C

Le sérogroupe a été déterminé pour 539 cas en 2012 : 68% étaient du sérogroupe B, 18% du C, 7% du W et 6% du Y.

14

Distribution des IIM par SG et âge en 2012

15

Ceinture de la méningite: Le méningocoque =80 à 85% du fardeau

des méningites en Afriqueproblème de santé publique

Décrite par Lapeyssonnie en 1962:

Du Sénégal à l’Ethiopie (Afrique soudano-sahélienne avec comme centre géographique

le Tchad): en permanence un état endémo-sporadique élevé et grandes flambées

épidémiques

La Ceinture compte plus de 400 millions d’habitants répartis en 22 pays

Le taux d’atteinte dans la Ceinture de la Méningite peut atteindre 1000 cas pour 100 000

habitants

Le trait commun: climat, longue saison sèche, d’octobre à mai, avec le début de

l'épidémie au milieu de la saison sèche (décembre à février), l'arrêt spontané au début de

la saison des pluies (mi-juin)

La périodicité est de 8-10 ans, avec flambées épidémiques explosives, mais actuellement

les périodes inter-épidémiques sont plus courtes (3 à 5 ans)

16

Dernières données en Afrique

• Pendant la saison épidémique 2013, 12 464 cas de méningite ont été notifiés par 18 pays

africains faisant l’objet d’une surveillance renforcée, avec 1 131 décès (létalité : 9,1%).

• Le nombre de cas signalé est le plus faible enregistré lors de la saison épidémique

depuis 10 ans

• 19 pays font l’objet d’une surveillance renforcée des infections à méningocoques sont :

– Bénin, Burkina Faso, Cameroun, Côte d'Ivoire, Éthiopie, Gambie, Ghana, Guinée, Mali, Mauritanie, Niger, Nigéria,

République centrafricaine, République démocratique du Congo, Sénégal, Soudan, Soudan du Sud, Tchad et Togo.

• Durant la période 1993-2012, 80% des épidémies ont été causées par le NmA, responsable

de la majorité des cas et des décès.

– Mais faible prévalence dans les pays qui introduisent le vaccin contre la méningite A

• Le groupe NmW est toujours présent à un haut niveau depuis 2002.

• Le groupe NmX, depuis la première épidémie du Niger en 2006 avec 800 cas déclarés,

continue à être isolé, pouvant parfois représenter le groupe majoritaire des cas confirmés

(Burkina-Faso en 2010-2011).

17

Août 2014 - Dispositions sanitaires pour les

voyageurs se rendant en Arabie saoudite pour le

pèlerinage à La Mecque (Hadj) 2014

• Pour toutes les arrivées : Les visiteurs du monde entier arrivant poureffectuer l'Umra, le Hadj ou un travail saisonnier doivent présenter uncertificat de vaccination contre la méningite avec le vaccinquadrivalent ACYW, établi depuis moins de 3 ans et plus de 10jours avant leur arrivée en Arabie saoudite.

• Pour les arrivées en provenance de pays faisant partie de la«ceinture» africaine de la méningite, une chimioprophylaxie seraadministrée au point d'entrée afin de diminuer le nombre de porteursparmi les adultes et les enfants de plus de 12 ans, qui recevront 1comprimé de ciprofloxacine de 500 mg.

18

Vaccin

19

Historique des Vaccins contre les

Méningocoques

1970-80

1980-90

2000

2008-11

2013

Vaccin PS AC

Vaccin PS ACYW135

Vaccins Conjugués C

Vaccins Conjugués ACYW135Vaccin Conjugué A

Bexsero®

Sérotype BOMV-Por A

- Norvège- N. Zélande- Cuba

Comparaison vaccins

polysaccharidiques versus conjuguésVaccin Polysaccharidique

Réponse thymo-indépendante

– Pas avant 2 ans

– Modeste

– Variable quantitativement

– Courte durée

– Hyporéactivité possible

– Efficacité moindre

• Pas d’effet sur le portage

Vaccin Conjugué

Réponse thymo-dépendante

– Dès les premiers mois de vie

– Intense (et bactéricide)

– Plus constante

– Durée prolongée

– Effet rappel

– Efficacité > 95 %

• Effet sur le portage– Immunité collective

Granoff Pediatr infect Dis J 2007;26:716O’Brien Lancet Infect Dis J 2007;7:597

Utilisation des Vaccins contre les

Méningocoques

Couvrir une

période à risque

(voyage, épidémie,

contage)

Programme national

(ou régional)

de vaccination

(effet troupeau)

Protection

individuelle

(bas risque)

Protection

individuelle

(haut risque)

V polysaccharidique + - - +

V conjugué ++ ++ ++ ++

Utilisation des Vaccins contre les

Méningocoques

Couvrir une

période à risque

(voyage, épidémie,

contage)

Programme national

(ou régional)

de vaccination

(effet troupeau)

Protection

individuelle

(bas risque)

Protection

individuelle

(haut risque)

V polysaccharidique + - - +

V conjugué ++ ++ ++ ++

Bexsero®

+ ? ++ ? + ? ++

vaccin polysaccharidique conjugué à l’anatoxine

diphtérique contre les méningocoques de

sérogroupes A, C, Y et W-135

• Menactra®: vaccin conjugué autorisé pour l’immunisation active

des sujets de 2 à 55 ans contre les infections invasives à Nm de

sérogroupes A, C, Y et W

• Depuis la première autorisation de mise sur le marché de

Menactra® par la FDA en 2005, plus de 30 millions de doses du

vaccin ont été distribuées aux Etats-Unis

24

Diagnostic

25

26

Méningocoque Haemophilus

PneumocoqueStreptocoque B

Diagnostic des méningites

• Le LCR, un site peu défendu– Pas de complément, pas d’anticorps

– Pas de cellules de l’immunité naturelle

– Peu de pénétration des antibiotiques (concentration

LCR < 10% concentration sérique)

27

Un traitement très rapide, des antibiotiques bactéricides

et des doses élevées sont indispensables à la survie du

patient

Caractéristiques du L.C.R. normal

• Aspect:

• Cytologie:

• Protéines:

• Glucose:

• « eau de roche »

• 0-4 lymphocytes/mm3

• < 50 mg /dl

• =/> 2/3 de la glycémie

Caractéristiques du LCR

Connaître la bactérie responsable

Examen bactériologique du patient• L’examen direct apporte le diagnostic d’espèce dans

– 90% des cas pour le Pneumocoque

– 70% pour le Méningocoque et Hib

• La culture (LCR&Sang)– > 90 % des cas pour Pneumocoque et Hib

– <70 % des cas pour le Méningocoque

• Les antigènes solubles (Binax®)

Uniquement utile pour le Pneumo quand l’examen direct est négatif

• La PCR– Très utile pour le méningo quand l’examen direct et la culture sont

négatifs (sérotypage)

– Parfois utile pour les deux autres espèces

Direct + en fonction de la bactérie( n=4808 en 12 ans)

31

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Nm Sp Strepto B E coli HI autre SGA listeria Salmonelle

Fréquence de la bactérie

% Direct+

58% 55% 90%

n

67% 90%

87%

75%71% 61%

< 1 mois, 15% des cas

(n=691 en 12 ans)

32

Autre12%

E coli29%

Listeria3%Nm

2%Sp1%

GBS53%

Direct + en fonction de la bactérie

< 1 mois (n=691)

33

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Strepto B E coli Autre Listeria Nm Sp

Fréquence de la bactérie

% Direct+

87%70%

64%

62%72% 94%

n

< 1 mois, n=691

15%

34

Bacilles Gram- 23%

PL Direct+

80%

Cocci Gram+ 54%

Bacilles Gram+ 1%

Cocci Gram- 2%

Listeria?

Coli? Autres

entérobactéries

Strepto B? Sp?

Nm?

Autre12%

E coli29%

Listeria3%Nm

2%Sp1%

GBS53%

< 1 mois, n=691

15%

35

Bacilles Gram- 23%

PL Direct+

80%

Cocci Gram+ 54%

Bacilles Gram+ 1%

Cocci Gram- 2%

PL Direct- 16%

Ou

« Erreurs » au Direct 4%

Listeria?

Coli? Autre?

Strepto B? Sp? Autre?

Nm?

Autre12%

E coli29%

Listeria3%Nm

2%Sp1%

GBS53%

LCR

Culture +

13%

LCR PCR+

1%LCR Ag+

3%Hemoc+

Et reaction

cellulaire

LCR 3%

36

1-<3 mois, 12% des cas

(n=544)

Autre8%

E coli12%

Nm13%

Salmonelle1%Sp

18%

GBS48%

37

0

50

100

150

200

250

300

Strepto B Sp Nm E coli Autre Salmonelle

Fréquence de la bactérie

% Direct+

n

Direct + en fonction de la bactérie

1 -3 mois (n=544)

85%

86%63%

66% 71%100%

38

Bacilles Gram- 11%

PL Direct+

77%

Cocci Gram+ 55%

Bacilles Gram+ 0%

Cocci Gram- 11%

Coli

Strepto B? Sp?

Nm

1-<3 mois, n=544

12%

Autre8%

E coli12%

Nm13%

Salmonelle1%

Sp18%

GBS48%

39

Bacilles Gram- 11%

PL Direct+

77%

Cocci Gram+ 55%

Bacilles Gram+ 0%

Cocci Gram- 11%

PL Direct- 20%

Ou

« Erreurs » au Direct 3%

Coli? Autre?

Strepto B? Sp? Autre?

Nm?

LCR

Culture +

17%

LCR PCR+

2%LCR Ag+

1%Hemoc+

Et reaction

cellulaire

LCR 3%

1-<3 mois, n=544

12%

Autre8%

E coli12%

Nm13%

Salmonelle1%

Sp18%

GBS48%

3 mois-2 ans, 37% des cas

(n=1709)

40

Autre1%

E coli3%

Hi5%

Nm38%

SGA1%

Sp47%

GBS5%

41

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

Sp Nm StreptoB Hi E coli SGA Autre

Fréquence de la bactérie

% Direct+

n

Direct + en fonction de la bactérie

3 mois-2 ans (n=1709)

92%

66%

79% 69% 62%40% 83%

3 mois-2 ans ,

n=1709, 37%

Bacilles Gram- 5%PL Direct+

78%

Cocci Gram+ 44%

Bacilles Gram+ 0

Cocci Gram - 29 %

Coli? Autre?

Strepto B? Sp? Autre?

Nm?

Autre1%

E coli3%

Hi5%

Nm38%

SGA1%

Sp47%

GBS5%

3 mois-2 ans ,

n=1709, 37%

43

Bacilles Gram- 5%PL Direct+

78%

Cocci Gram+ 44%

Bacilles Gram+ 0

Cocci Gram - 29 %

PL Direct- 19%

Ou

« Erreurs » au Direct 3%

Hi? Coli? Autre?

Strepto B? Sp? Autre?

Nm?

LCR

Culture +

13%

LCR PCR+

7%LCR Ag+

1%Hemoc+

Et reaction

cellulaire

LCR 1%

Autre1%

E coli3%

Hi5%

Nm38%

SGA1%

Sp47%

GBS5%

44

3-11 ans, 28%, n=1303

Autre2%

listeria1%

Hi3%

Nm61%

SGA2%

Sp31%

45

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

Nm Sp Hi SGA Autre Listeria

Fréquence de la bactérie

% Direct+

Direct + en fonction de la bactérie

3-11 ans (n=1303)

n

58%

85%

59% 60% 42% 25%

46

Bacilles Gram- 2%PL Direct+

66%

Cocci Gram+ 28%

Bacilles Gram+ 1%

Cocci Gram- 35%

Listeria?

Coli? Autre?

Strepto B? Sp? Autre?

Nm?

3-11 ans , n=1303,

28%

Autre2%

listeria1%

Hi3%

Nm61%

SGA2%

Sp31%

47

Bacilles Gram- 2%PL Direct+

66%

Cocci Gram+ 28%

Bacilles Gram+ 1%

Cocci Gram- 35%

PL Direct- 32%

Ou

« Erreurs » au Direct 2%

Listeria?

Coli? Autre?

Strepto B? Sp? Autre?

Nm?

LCR

Culture +

18%

LCR PCR+

11%LCR Ag+

2%Hemoc+

Et reaction

cellulaire

LCR 3%

3-11 ans , n=1303,

28%

Autre2%

listeria1%

Hi3%

Nm61%

SGA2%

Sp31%

48

> 12 ans, 8%, n=337Autre2%

Hi1%

Listeria1%

Nm67%

Sp27%

GBS1%

SGA1%

49

0

50

100

150

200

250

Nm SP autre Hi

Fréquence de la bactérie

% Direct+

14% 100%

n

Direct + en fonction de la bactérie

>12 ans, n=337

65%

75%

> 12 ans, n=337,

8%

50

Bacilles Gram- 1%PL Direct+

65%

Cocci Gram+ 20%

Bacilles Gram+ 0

Cocci Gram- 44%

Coli? Autre?

Strepto B? Sp? Autre?

Nm?

Autre2%

Hi1%Listeria

1%

Nm67%

Sp27%

GBS1%

SGA1%

> 12 ans, n=337,

8%

51

Bacilles Gram- 1%PL Direct+

65%

Cocci Gram+ 20%

Bacilles Gram+ 0

Cocci Gram- 44%

PL Direct- 32%

Ou

« Erreurs » au Direct 3%

Coli? Autre?

Strepto B? Sp? Autre?

Nm?

Autre2%

Hi1%Listeria

1%

Nm67%

Sp27%

GBS1%

SGA1%

LCR

Culture +

14%

LCR PCR+

14%LCR Ag+

2%Hemoc+

Et reaction

cellulaire

LCR 5%

Traitement

52

Choix des Antibiotiques dans les

Méningites

• Connaître la bactérie responsable

– Au mieux, grâce à l’examen bactériologique du patient

– A défaut par la connaissance de l’épidémiologie bactérienne

• Connaître la sensibilité aux antibiotiques

– Dans l’idéal de la souche responsable

– A défaut de la résistance de l’espèce dans le pays (région)

• Connaître les paramètres prédictifs d’efficacité

• S’assurer que les C° d’antibiotiques obtenues remplissent ces critères d’efficacité

Paramètres prédictifs d’efficacité des

antibiotiques dans les méningites• C° des antibiotiques dans le

LCR <<<Sang

Doses élevées

• ½ vie plus longue

• Objectifs– 10 fois la CMI

– 100% du temps > CMI

• Très difficile à obtenir dès que la CMI> 0.5 mg– CMI 50 Vancomycine pneumo

= 0,5 mg/l

– CMI 50 Rifampicine Pneumo = 0,01 mg

• C° dans le LCR des antibiotiques à doses méningées

• Cefotax-Ceftriaxone : 2-6 mg/l

• Vancomycine

2-4 mg/l

• Rifampicine

1-2 mg/l

Céfotaxime ou Ceftriaxone

• Méningocoque ceftriaxone (Eradication du portage)

– 50 à 70 mg/kg/J

– Si céfotaxime 150 à 200 mg/kg/J

• Pneumocoque I ou R céfotaxime (hautes doses plus

faciles à manier)

– 300 mg/kg/j (/4 IVL)

– Si ceftriaxone 100 mg/kg (2 IVL le 1 er j puis 1 IVL)

56Les souches de sensibilité réduite à la pénicilline G étaient également de sensibilité réduite à

l’amoxicilline

Données du CNR 2012

Profil d’antibio sensibilité des souches d’IIM en 2012

57 Données du CNR 2012

Distribution des CMI de la Peni G en 2012

Pneumocoque: Sensibilité aux

bétalactamines

58Levy C, PIDJ, soumis 2014

59

Résistance aux C3G

Diminution de 31% en 2007 à 7% en 2012Levy C, PIDJ, soumis 2014

60

E-test S. pneumoniae

Sensibilité diminuée aux béta-lactamines

61

Modification de la position du GPIP en 2014

Pourquoi?

62

- l’introduction du PCV13 en 2010 a entrainé une diminution des

MP de ST 19A

- depuis 2 ans, pas de cas de MP avec des SP résistants aux C3G

- L’émergence des entérobactéries BLSE, résistantes aux C3G est

favorisée par l’utilisation des C3G et en particulier de la

ceftriaxone du fait de sa longue demi-vie et de ses concentrations

digestives

Justifie de limiter autant que possible la

fréquence et la durée d’utilisation des C3G chez l’enfant

Modification de la position du GPIP en 2014

Recommandations

63

- Ne plus prescrire de vancomycine dans la phase initiale de traitement

des MP (confirmées ou seulement suspectées). Ne rajouter cet ATB

que dans les cas où la CMI aux C3G est > 0,5 mg/L ;

-Préférer le cefotaxime à la ceftriaxone en gardant la posologie initiale

d’attente de 300 mg/kg/j en 4 injections IV

- Prendre rapidement le relais par l’amoxicilline (200 mg/kg/j en 4 IV) si

la CMI de la souche isolée pour cette molécule est < 0,5 mg/L

Conclusions

• C3GP restent la clé de voute du traitement

• Actif sur– Hib

– Méningocoques

– Pneumocoques• S

• I

• R ?

• Vancomycine nécessaire si CMI – > 0,5 mg/l

– > 0,5 mg/l