l'hépatite c aujourd'hui 2

L’hépatite C aujourd’hui

Programme• Fonctions hépatiques

• Grands syndromes hépatiques + explorations du foie

• virologie

• Epidémiologie

• Diagnostic

• Traitement :

– INF, ribavirine, pégylation

– Historique

– Etudes pivots, concurrentielles

• Co-infection VIH / VHC

• Conférence de consensus

Fonctions du foieProduction de bile

Secrétée par les hépatocytes

Sels biliaires : absorption et digestion graisses (dont cholestérol)

Bilirubine

Cholestérol

Métabolisme lipidiqueÉlabore lipoprotéines (transport des TG et du C. dans le sang

Fonctions du foie

• Métabolisme glucidique (maintien de la glycémie)

– Glucose

– Glycogène

• Métabolisme protidique– Facteurs de coagulation

– Albumine

• Détoxification :– Protides ammoniaque urée

– Alcool

Le FOIE

Les voies biliaires

Foie production de la bile

Canal hépatique Vésicule biliaire

Canal cholédoque Duodénum

Les vaisseaux hépatiques

Entrants Artèrehépatique Veineporte

Sortants Canauxbiliaires Veines sus-hépatiques

Le tissu hépatique

• Le foie est composé d’une multitudede lobules (gros comme des grains de riz)

• Chaque lobule contient des hépatocytes, avec :– Au centre : une veine centro-lobulaire– En périphérie : des espaces portes

• Veinule porte• Artériole hépatique• Canal biliaire

Les grands syndromes hépatiques

cholestase

• Diminution ou arrêt de sécrétion

biliaire dans le TD

• Extrahépatique

• Intrahépatique (hépatites ou cirrhose)

• Ictère

Cytolyse hépatique

• Nécrose hépatocytaire

• Plusieurs causes

– Virale

– Médicamenteuse

– Champignons

• Libération des enzymes hépatocytaires

– ALAT, ASAT

Fibrose hépatique

• Accompagne la cytolyse chronique

• Production anormale de tissu fibreux

– Autour de l’espace porte et des lobules

– Plus ou moins étendue

– Phénomène encore réversible

Cirrhose hépatique

• Précédée par la fibrose• Phénomène diffus• Fibrose + nodules de régénération• = régénération du foie non structurée• Non fonctionnelle

– Car absence de connexions biliaires et vasculaires

• Phénomène irréversible (oui mais…)

Cirrhose hépatique

• Causes :– Alcoolisme– Hépatites virales chroniques (>6 mois d’évol.)

• Conséquences :– Hypertension portale (ascite, varices oesophagiennes)

• Complication :– Insuffisance hépatocellulaire

– Cancer hépatocellulaire

En pratique pour le patient :• Hépatite aiguë :

– Fatigue +++– Ictère (prurit)– Urines , selles blanches

• Hépatite chronique– >6 mois d’évolution– Évolution silencieuse ++– Terrain dépistage

• Explorations nécessaires

Non systématique

Explorations du foie

Explorations morphologiques

• Echographie

• Scannographie = tomodensitométrie

– Métastases

– CHC

Explorations biologiques

• Cytolyse

– Transaminases : ALAT et ASAT (> 30 UI/l)

• Cholestase :

bilirubine : ictère = > 50 mol/l

– Phosphatases alcalines x 2

– Gamma gt : x 10 à 20

Explorations biologiques

• Insuffisance hépatocellulaire :

albumine et facteurs de coagulation (TP)

fonctions d’épuration

ammoniémie

– hyperbilirubinémie

• Cancer hépatocellulaire :

foetoprotéine (quasi spécifique)

Le virus de l’ HVC

• Découvert en 1989

• ARN monocaténaire

• Trois régions dont la connaissance a permis de concevoir des tests de diagnostic :– Région non codante, la plus stable, rôle ??– Région codant pour les protéines de structures

(capside, enveloppe)– Région codant pour les protéines non

structurales (enzymes)

Capside

Polymérase

Récepteur spécifique

Réplication virale

• Plusieurs étapes1. Adsorption

2. Endocytose

3. Décapsidation

4. Entrée du génome viral dans le noyau

5. Réplication du génome viral

6. Synthèse des protéines virales

7. Assemblage des virions

8. Libération des virions (lyse cellulaire ou bourgeonnement)

Bourgeonnement viral en

Microscopie électronique

Virus de l’HVC

• Le VHC est caractérisé par la variabilité de son génome

• 6 principaux génotypes

• En France, les plus fréquents :– 1a : toxicomanie IV– 1b : transfusion sanguine– 2 (pas de population très représentative)– 3a : toxicomanie IV

Epidémiologie

• Prévalence en France : 1,1 à 1,2 %

• Soit 600 000 VHC+

• 4 à 500 000 ont une infection chronique

• 200 000 ignorent leur statut sérologique

• 25 à 30 000 personnes sont co-infectés VHC / VIH

Incidence

• La majeure partie des malades diagnostiqués est contaminée depuis longue date

• Incidence en France :

5000 contaminations annuelles dont 70 %

d’UDI

Modes de transmission

• Transmission parentérale– Transfusions (sang ou dérivés du sang :

• Rôle +++ jusqu’en 1990

• Risque actuel : 1 / 200 000 dons

– Toxicomanie IV • Seringues, coton, pailles (13 cas / jour)

– Contamination nosocomiale• Matériel médical souillé, hémodyalyse

– Tatouage, piercing, soins dentaires

Modes de transmission (2)

• Transmission sexuelle et professionnelle, rare

• Transmission mère-enfant : 3 %

– Liée à l’importance de la CV

– 20 % chez la mère co-infectée VIH

– Allaitement non CI

• Source inconnue : 20% des cas

INFECTION VHC

Guérison spontanée15 % (B = 90%)

Passage à la chronicité

Hépatites minimes25 % (3%)

Hépatites chroniques60 % (B = 7%)

Cirrhose 12 % (B=1,5 à 4%)

CHC 1 à 5 % (1%)

Qui dépister ??

• Usager de drogues : actuels ou anciens– Dr Melin : bouche à oreilles chez les UDI (masse

critique = 15 %), ds le cadre d’une prise en charge globale des toxicomanes

• ATCD de transfusion avant 1991

• Hémodialysés– Prévalence ds cette population : 20 %– Nosocomiale

• Enfants nés de mère ARN-VHC +

• Donneurs d’organes

Diagnostic de l’hépatite C• Clinique :

– Inaperçue dans la plupart des cas– Sinon : Asthénie, ictère, selles décolorées…

• Biologie :– Tableau évocateur ( ex : fatigue + facteurs

de risque)– Don de sang– Dépistage systématique dans une

population à risque (tox..)

Diagnostic biologique

Sérodiagnostic :

– Test Elisa 3ème génération

– Sensibilité 95 % (chez les sujets ID+)

– Délai moyen de positivation 10 semaines

– Pb = fenêtre sérologique

– Au minimum 2 tests concernant des AC différents

• Détection ARN-VHC

– Mise en évidence des particules virales dans le sang

– PCR : technique d’amplification des acides nucléiques

– PCR positive Infection active

– Délai de positivation : 8 jours après contamination

• Quantification ARN viral

– Associé au degré de réponse au traitement (CV)

– Test Superquant : sensibilité : 100 copies / ml

– Quantiplex

– Amplicor (roche) : limite = 1000 copies / ml

Diagnostic biologique du VHC

• Deux techniques :– Technique de biologie moléculaire : le génotypage– Technique sérologique

1. Le sérotypage :• Détecter par méthode ELISA les AC dirigés contre

des Ag spécifiques des génotypes• MAIS :

• Méthode moins sensible• Réactions croisées possibles• Intérêt : facile, faible coût

Génotypage

2. Génotypage

• Intérêt épidémiologique et thérapeutique

Epidémiologique : répartition selon les génotypes

Thérapeutiques 2 et 3 : bon pronostic

• Technique : amplification de l’ARN par PCR

Diagnostic histologique

• Ponction biopsie hépatique

Evaluation précise de l’atteinte hépatique :

– Nécrose

– Inflammation

– Fibrose

• Invasif et non sans risque :– Mortalité : 3 / 10 000– Morbidité : 3 / 1 000– Douleurs : 30 / 100

• 50 % des patients refusent la biopsie

• Coût : 1500 €

Score METAVIR

2 items :

• Activité nécrotico-inflammatoire

• Evaluation de la présence et du degré de fibrose

Evaluation de la fibrose

• 4 stades :

F0 : absence de fibrose

F4 : présence d’une cirrhose

METAVIR

1. Activité nécrotico-inflammatoire– Sans activité : A0– Activité minime : A1– Activité modérée : A2– Activité sévère : A3

2. Fibrose• Sans fibrose portale : F0• Fibrose portale sans septa : F1• Fibrose portale + qq septa : F2• Fibrose portale sans cirrhose : F3• Avec cirrhose : F4

Fibrotest (1)

• Poynard, sept. 2002

• Alternative à la PBH :– Valeur diagnostique similaire à la PBH– Test d’activité et de fibrose– Validation scientifique : 2404 cas– Coût : 90 € (50 € non remboursables)– Partie biochimique

2 macroglobuline,bili T, gt ()

• Apolipoprotéine A1, haptoglobuline ()

Fibrotest (2)

• AN : F0 (Metavir) considéré comme « porteur sain » à la PBH

Fibrotest : sujet sain très de F0 De même pour Actitest

Traitementde

l’HVC

Les traitements

• Interferon 2b

• Ribavirine

Interferon 2b (1)• Famille des cytokines, protéines• Actions :

• Antiproliférative

• Antivirale

• Immunomodulatrice

• Production : génie génétique• Spécifiques d’espèce• Fixation sur récepteurs de cellules infectées• Induction d’enzymes bloquant la réplication

virale

Interferon 2b (2)

• INTRONA : commercialisé pour

la 1ère fois en 1992

• VIRAFERON : 1996

Interferon 2b (3)• Effets indésirables :

• Syndrome grippal : (témoin d’activité ??)

– Indépendant de la dose mais intensité avec fortes posologies

– Disparition 1ère se de traitement

• Troubles psychiatriques : – Syndrome dépressif :2 à 3ème se de traitement Incidence au crs du TTT ( 14 35 %) serait corrélé à la dose d’ INF et gravité de maladie

hépatique en gal suffit, pfs arrêt TTT, si grave

Interferon 2b (4)• Manifestations dermato

– Alopécie (réversible)

– Aggravation psoriasis

• Aggravation de maladies auto-immunes– Pso, LED, PR, dysthyroïdies

• Manifestations cardio– Dose-dépendants (+ terrain)– Troubles du rythme

• Troubles hématologiques– Leucopénie

– thrombopénie

• 1ères se de ttt• Dose dépendante• transitore

Ribavirine

• Analogue nucléosidique de (guanosine)

• Métabolite actif = ribavirine triphosphate

• Per os : biodisponibilité = 45 à 65 %

• Pendant les repas• Elimination rénale

– Arrêt du ttt : ½ vie d’élimination = 298h

• Pas d’ajustement de poso en cas d’insuffisance hépatique

• CI chez les insuffisants rénaux

Ribavirine

• Effets secondaires :– Anémie hémolytique :

• Apparaît vers la 4ème se

• Arrêt du ttt si Hb < 8,5g /dl si Hb < 10g /dl

– Toxicité sur les cellules germinales et toxicité fœtale• Contraception efficace pour les 2 partenaires

• Femme : toute la durée du ttt + 4 mois

• Homme : toute la durée du ttt + 7 mois

Historique du traitement

• 1996 : Méta-analyse de Poynard– IFN 3 MUI 3 fois / semaine pendant 1 an– Critère : normalisation des ALAT en fin de

traitement et 3 mois après– Taux de réponse : 35 % avec un traitement de 12

• 1998 : bithérapie classique– IFN + Ribavirine– Etude multicentrique T.Poynard– 832 patients naïfs

Historique du traitement• 1998 : Etude multicentrique de Poynard

– 832 patients naïfs– Critère : négativation ARN-VHC 6 mois après arrêt

du traitement (déf. RVP)– Bithérapie 48 se = RVP chez 43 % des patients– Facteurs de bon pronostic :

• Âge < 40 ans

• Absence de fibrose portale portale ou septale

• Génotype 2 ou 3

• CV basse

• Sexe féminin

4 facteurs réunis RVP = 63 %

Historique du traitement• Etude Hutchison, 1998

• But : efficacité et tolérance de la bithérapie par /t à la monothérapie

• Durée : 24 ou 48 se

• Critère d’évaluation – Indétectabilité ARN-VHC– Normalisation des transa– Amélioration histologique

• Résultats : RVP 38 % (13 % IFN seul)

Historique du traitement

• Etude Davis (rechuteurs après IFN)

• Bithérapie vs monothérapie : 24 se

• Critère : indétectabilité de l’ARN

• Résultats : un patient sur 2 guérit de son hépatite C après bithérapie)

• Si génotype non 1 et CV basse alors taux de guérison = 100 %

Pegylation

• Principes

• Intérêt

Principes de la pegylation

• Fixer une ou plusieurs chaînes de PEG sur IFN pour sa taille et son PM

• Non toxiques, non immunogènes

• < 20 Kda : élimination rénale

• > 20 Kda : métabolisme hépatique + élimination rénale

• PEG linéaires et branchés

Conséquences de la pégylation taille et PM de l’IFN

clairance de l’IFN ½ vie

• Activité biologique :

• + PEG est gros, - IFN est actif

• In vivo, activité avec le volume du PEG (recirculation) (com. Roche)

de l’immunogénicité de l’IFN (com. Roche)

• Intérêt clinique :

• 1 seule inj / se qualité de vie et compliance

PegIFN2a et 2b• PegIFN 2a : PM : 40 + 20 = 60 Kda

• Métabolisme hépatique + rein

• ½ vie d’élimination terminale : 80 à 130h

• Activité : 168h = 1 se

• PegIFN 2b : PM : 12 + 20 = 32 Kda• Métabolisme rénal

• ½ vie d’élimination terminale : 40h

• Activité : 168h (après 4 se)

Bithérapie pégylée

Etude TREPO ( J Hepatology 2001)

• Tolérance et efficacité Virapeg vs IFN

• 1219 patients naïfs à IFN

• 4 bras (0.5; 1; 1.5 (Peg) et 3 MUI 3 fois par se viraferon)

• Résultats : (RVP = 25 % peg 1,0 vs 12% IFN)

– Viraféronpeg 2 fois plus efficace quelque soit la CV et le génotype

– posologie retenue par AMM en monothérapie : 1mcg (RVP 1g = RVP 1,5 g)

Etude MANNS 1 ( Lancet 2001)

• Etude pivot AMM

• 1530 patients naïfs (48 se puis 24 pour RVP)

• But : comparaison efficacité et tolérance bithérapie pégylée vs bi std

• 3 bras :

• Virapeg 1,5g / kg /se + riba 800 mg

• Virapeg 1,5g / kg /se pdt 4 se et 0,5g / kg /se pdt 44 se + riba 1000 - 1200 mg

• INF 3 MUI 3*/se + Riba 1000 – 1200 mg

Etude MANNS (2)

• Ribavirine :

• < ou = 75 kg : 1000 mg

• > 75 kg : 1200 mg

Etude MANNS (3)• Groupe 1 retenu (efficacité)

• RVP globale : 54 % corrigé riba 61%

• Génotype 1 : RVP = 42 % (48%)

• Génotype 2 et 3 : RVP = 82% (88%)

• Selon la CV :

– > 2 MU / ml : RVP = 42 %

– < 2 MU : RVP = 78%

Etude MANNS suite• Analyse de régression logistique de la

poso de ribavirine :– RVP sup qd riba > 10,6 mg /kg

• Sexe et poids ne sont pas restés des facteurs de bonne réponse

• En revanche demeurent prédictifs :– Génotype– Charge virale– Age– Existence fibrose en pont / cirrhose

Tolérance

• Syndrome pseudo grippal : discrètement plus élevé avec le peg

• Dépression 34 % vs 31 % ( INF + Riba)

• Anémie : cas d’arrêts du traitement rares

• Neutropénies :– Groupe 1 : 18% modif. Poso vs 8 % INF + riba

– Thrombopénies : pas d’arrêts

Impact du Peg INF et de la riba sur la fibrose hépatique (Gastroenterology 2002)

• Objectif : comparer efficacité régimes ttt sur progression de la fibrose

• Données poolées des 4 études ppales

• 3010 patients naïfs (PBH avant et après ttt, 20mois entre les 2)

• Etude intéressante : durée du ttt (stopping rule…)

Résultats sur la fibrosegroupes amélioration stabilisation

RVP 25 % 68%

rechuteurs 16% 67%

Non répondeurs 17% 62%

Peg 1,5 + riba > 10,6

24% 68%

Peg 1,0

21% 62%

INF 48 se 16% 66%

Résultats sur l’activité

groupes amélioration stabilisation

RVP 86% 12%

rechuteurs 43% 36%

Peg 1,5 +riba > 10,6 48se

73% 21%

INF + riba 24 se 51% 34%

Peg 1,0 48s 49% 36%

INF 48se 41% 40%

Résultats sur la cirrhose

• Sur 153 patients ayant une cirrhose :– Réversibilité chez 75 (49%)– Durée du ttt tjs = 48se– 33% étaient RVP – Degré d’amélioration :

• F3 : 23• F2 : 26• F1 : 23• F0 : 3

Facteurs asso avec absence de fibrose significative = < F2

• Degré de fibrose de base : F0 / F1 …

• RVP

• Age < 40 ans

• Body mass index < 27

• Degré d’activité A0 A1

• CV < 3,5 MU

Etudes Roche

ZEUZEM (N England J of M, 2000)

• Evaluer et comparer efficacité et tolérance Peg 2a vs INF 2a

• 531 patients naïfs en 2 groupes– Peg 2a : 180g / se 48se (n=267)– INF 2a : 6 MU 3*/ se 12 SE puis 3 MU

3*/se pdt 36 se

• Critères : RVP à 72 se

• RVP : Peg 2a : 39 %

INF 2a : 19 %

Zeuzem / Trepo (caractéristiques patients)

Peg2a 180 (n = 267)

Peg2b 1,0 (n = 297)

Poids 75 80

CV moyenne 7,4 3,2

Génotype 1 63% 67%

Génotypes 2 /3 24% 28%

Génotypes 4 5 6 6% 5%

Fibrose en pont / cirrhose

11% 17%

• Points faibles de l’étude :

– Etude ouverte (Trepo : db pour les peg)

– Petit nombre de patients par /t à Trepo (531 /1219)

– 60 % génotypes 1 / 70 % chez Trepo

– Pas de détails sur les résultats (CV)

• L’indice de masse corporelle bas et une petite surface corporelle sont des facteurs de bonne réponse au traitement

• Facteurs augmentant le tx de RVP :– Age jeune

– Faible surface corporelle

– Tx faible d’ HVC RNA

– TX d’ALAT élevé

– Absence de cirrhose ou de fibrose en pont

– Génotype non-1

Etude FRIED (N England J Med 2002)

• 1121 patients (durée 48se + 24se)• 3 bras :

• Peg 2a 180g / se + riba• Peg 2a 180g / se + placebo • INF 2b 3 MU 3* / se + riba• • Ribavirine : < ou = 75 kg : 1000mg > 75 kg : 1200 mg

• RVP à 24 se

Caractéristiques patientsFried Manns

Age moyen 42,8 43

H / F 324/129 321/190

Poids 82 kg 79,8 kg

UDI 42% 62%

Génotype 1 65 % 68 %

G. 2 ou 3 31% 29 %

Cirrhose / fibrose en ponts

12% 29 %

Résultats

Fried Manns +dose adaptée de riba

Ribavirine 1000 et 1200

>10,6 mg / kg

RVP globale 56 % 61 %

RVP G. 1 46 % 48 %

RVP G 2 / 3 76 % 88 %

Fibrose en ponts / cirrhose

43 % 55%

Co-infection VIH / VHC

Prise en charge des patients co- infectés VIH / VHC

Recommandations du panel des spécialistes

VIH / VHC (AIDS 2002)

Les questions posées :

1. Traiter les co–infectés : pourquoi ?

2. Comment traiter l’HVC chez les co-

infectés ?

3. Quels sont les patients devant être traités ?

4. Quand doit-on traiter les co-infectés ?

5. Contraintes du traitement

Traiter l’HVC chez les co-infectés

• Morbidité et mortalité liée au VIH en décroissance (ttt ATRV et prophylaxie des mal. Opportunistes)

espérance de vie des patients VIH

• Pourtant : morbidité et mortalité liées à HVC a considérablement augmenté chez les co-inf.

InVS, décembre 2001

Décès par sida par année de décèspour les trois principaux m odes de contam ination

et pour les cas dont le m ode de contam ination est indéterm iné (France, données au 31 décem bre 2001, redressées pour les délais de notification)

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001An n ée d e d écès

H o m o sexu els

H étéro sexu els

In d éterm in és

Mortalité due à une pathologie hépatique chez des patients VIH

Avant HAART Après HAART

(Italie)13 % (35 / 305)

35 % (16 /46)1996

Soriano

(Espagne)4,8 % (15 / 312)

91 - 95

45 % (9 / 20)2000

(USA)11,5 (3 / 26)

50 % (11 / 22)98 - 99

Cacoub

(France)1,6 % (21 / 1327)

7,8 % (36 / 543)1998

Co-infection VIH / VHCune co-morbidité fqte et grave

Prévalence des AC anti-VHC dans la population VIH : (25 à 30 000 co-inf)

40 à 90 % chez les UDI ( 200 000 UDI) 60 % chez les hémophiles 4 à 8 % homosexuels ou bisexuels

Fréquence de la co-inf. Liée à la similitude des voies de transmissions

Le VHC est 10 fois plus contagieux que le VIH

HVC et progression de l’infection VIH

• Le VHC accélère la progression de l’infection à VIH

– VHC = responsable

– non en rapport avec moins bonne tolérance ou doses plus faibles de ttt ATRV

• L’HVC doit être considérée comme un co-facteur de la progression de la maladie VIH (cohorte suisse)

HVC et réponse à HAART

• La cohorte suisse a également montré que le VHC pouvait altérer la reconstitution immunitaire

Après 1 an de HAART, les patients VHC+ étaient moins nombreux à avoir une d’au moins 50 / mm3 de leur taux de CD4

VIH et aggravation de l’HVC

• Le VIH précipite l’apparition de la pathologie hépatique liée au VHC :

Evolution naturelle de HVC 30 ans

Chez le co-infecté : moins de 15 ans

Retentissement de HIV sur la progression de la fibrose

• Facteurs favorisant une évolution rapide vers la fibrose :– Consommation d’alcool > 50g

– Age < 25 ans au moment de la contamination

– CD4 < 200

• Chez les co-infectés, des CD4 < 200, une intoxication alcoolique et un âge < 25 ans sont associés à une forte probabilité de fibrose

CHC chez les patients co-infectés

• Sujets plus jeunes• Evolution plus courte de l’HVC

– Etude Garcia-Samaniego :• Moyenne d’âge :

– 42 ans (co-inf)

– 69 ans (groupe contrôle)

• Durée estimée d’évolution de l’HVC au moment du diagnostic de l’HVC :

– 18 ans chez co-inf

– 28 ans (groupe contrôle)

Mortalité d’origine hépatique chez les co-infectés

• Nombreuses études ont montré association VIH / VHC avec une du risque de la mortalité liée à une pathologie hépatique décompensée

• En France : Cacoub a montré que la mortalité par pathologie hépatique était x par 10 entre 95 et 2001

Objectif de l’étude : analyser l’impact de l’inf. VHC sur la mortalité des co-inf., 6 ans après apparition des multithérapies

95 2001

File active VIH : 17 487 25 178

DC totaux :n 1426 253

DC par Sida 1307 122

DC cirrhose / CHCRapporté au nombre total de DC

21 / 1426

(1,4 %)

36 / 253

(14,2%)

Hépatotoxicité de HAART chez les co-infectés

• Deux mécanismes :

– Réaction d’hypersensibilité générale, affecte tous l’organisme, de qq jours à qq se après le début du ttt.

– Toxicité directe du médicament sur le foie (seul concerné), typiquement, plusieurs mois après le début

Drogues hépatotoxiques

• Nevirapine (Viramune) : les deux

mécanismes

• Abacavir (Ziagen) : hypersensibilité

• Stavudine (Zerit): effet cumulatif

Comment traiter les co-infectés VIH / VHC ?

Objectifs

• 1er objectif de ttt de l’HVC : RVP

– Régression de la fibrose

– Disparition des manifestations extra-hépatiques

– Réduction des risques de transmission

– En l’absence de RVP, on a quand même une stabilisation de la fibrose

Traitement de référence pour l’HVC :Peg IFN + ribavirine

• Facteurs de bon pronostic de réponse au traitement

– Génotypes 2 ou 3

– CV < 3,5 M copies

– Absence de fibrose ou seulement portale

– Age < 40

Facteurs additifs de bon pronostic en ce qui concerne HIV +

• CD4 > 500 / mm3

• ARN (VIH) < 10 000 copies /ml

• Consommation alcool nulle

Taux de CD4

• Les co-infectés avec des CD4 > 500 doivent être traités

• < 500 le traitement est moins efficace

– Mais doit être considéré pour réduire le risque de décompensation hépatique chez les patients avec des CD4 < 200

Utilisation de la ribavirine chez les patients co-infectés

• 1er souci : anémie induite par la ribavirine

– Dose dépendante

– Pourrait être plus sévère chez les co-inf

• MAIS : très bonne réponse à

– Erythropoïétine

– Et réduction des doses de ribavirine

Interaction entre ribavirine et HAART• Ribavirine = analogue nucléosidique

• Risque majoré de toxicité mitochondriale

– pancréatite et acidose lactique

• La toxicité mitochondriale attribuée à la ribavirine concerne son association avec des analogues de bases puriques

Adénine et guanine

Donc didanosine et abacavir

Ribavirine

• Intérêt thérapeutique de la ribavirine ?– Dans la mesure où partage le même mode

d’action que les analogues nucléosidiques– Sauf qu’on ne sait pas exactement par quel

mécanisme elle agit en synergie avec peg INF 2a

– Etudes encore nécessaires

• La riba seule n’entraîne pas de toxicité mitochondriale

IFN 2a

• Entraîne une leuconeutropénie

• La réponse à l’IFN est significativement moins bonne chez les co-infectés à bas CD4

• Chez les non répondeurs, la rechute est précoce

• Et les facteurs de mauvais pronostic + fqts chez les HIV+

IFN + Ribavirine chez co-infectés

essai année Fin ttt RVP

Sauleda 2001 11 / 20 8 / 20

Nasti 2001 5 / 17 3 / 17

Bochet 2001 9 / 30 6 / 30

Landau 2001 15 / 51 11 / 51

Total (depuis 99) 35,5 % 25,2 %

Peg IFN

• 1er essai chez les co-infectés : Soriano– 65 % = réponse de fin de ttt

– En attente (fin 2002) : RVP

• En France : Etude RIBAVIC en cours – Quelques résultats (239 patients)

– Arrêt définitif du ttt chez 29 sujets

– Effets 2 : trauma, dépression, ascite

Les bons candidats au traitement

• CD4 : prédictifs d’une bonne réponse

• IFN peut une chute des CD4

– Surveillance++

• Mais, il faut donner ses chances au patient

• Il faut tenter d’ les CD4 par HAART et retarder le ttt anti VHC

Quand traiter ??

• De préférence traiter l’HVC avant l’HIV

• Pour toutes les raisons vues :– Morbi-mortalité

– Risque hépatotoxicité sup chez les co-inf

– Le VHC altère la restauration immunologique

– La compliance est meilleure quand on sépare les ttt

CI relatives au traitement

• Poursuite intoxication alcoolique ou addiction

• Résultats et information médicale encore lacunaires (indication ttt, effets secondaires)

• Difficultés importantes liées au ttt– Perte de poids (10kg)

– Dépression

– Fatigue

• Absence d’implication et de motivation du patient

découragement

Conférence de consensus

Traitement de l’hépatite C

Février 2002

Rappel épidémiologique

• 500 000 patients virémiques– 60% UDI– 25% pop. carcérale– 25% chez VIH ( 25 à 30 000 co-inf)

• Incidence annuelle : 5000 / an– 70% tox

• Profil patients modifié :– Paradoxe

• Prise en compte des paramèters économiques, études coût-efficacité

Facteurs prédictifs de bonne réponse au

traitement

• Jeune âge

• Sexe féminin

• Génotypes 2 et 3

Fibrose : facteurs associés à progression + rapide

• Sexe masculin

• Âge élevé (au moment de la

contamination)

• Consommation d’alcool

• Co-inf VIH / VHC

Questions posées au jury

1. Quels malades doit-on traiter ?

2. Quels sont les examens les plus appropriés avant le début du traitement ?

3. Quel est le traitement optimal ?

4. Comment surveiller les malades traités ?

5. Comment suivre les malades non traités?

Q1 : Quels malades traiter ? (1)

• Objectifs :– Eradication du virus

– Prévenir, stabiliser, faire régresser les lésions hépatiques

• Sévérité de l’hépatite définie par le degré de fibrose

• F2, F3 : indications reconnues

• F4 : oui, si non décompensée, en l’absence de RVP, envisager traitement d’entretien par IFN

Quels malades traiter ? (2)

• METAVIR F0, F1 : simple surveillance sans traitement, sauf en cas de :– Manifestations extra-hépatiques

– Forte demande du malade

– Association facteurs de risque (évolution vers la fibrose)

Hors AMM

Facteurs de risque associés à une progression plus rapide vers la fibrose

• Sexe masculin

• Age élevé au moment de la

contamination

• Consommation élevée d’alcool

• Co-infection VIH / VHC

• Obésité

1. Patients rechuteurs :• Après mono IFN : proposer bithérapie pégylée

• Après bithérapie classique : pas de données suffisantes, proposer IFN en entretien dans les F3, F4

2. Patients non répondeurs :• Après IFN mono : bihérapie pégylée

(hors AMM, efficacité non prouvée)

• Après bi classique : pas de schéma

4. Stade de primo-infection

5. Transplantés hépatiques : protocoles en cours• CV élevée, htite symptomatique, forte

immunosuppression justifieraient le traitement

4. Diagnostic dans les 1ères semaines par 2 PCR quali, successives : si primo-infection avérées, le ttt permet d’éviter le passage à la chronicité

Quels malades traiter ? (5)Modulation en fonction des facteurs

individuels

• Alcool :– Tenter arrêt ou réduction de la consommation pendant

6 mois avant début du traitement

• UDI :– Âge jeune, atteinte histologique svt minime et

prévalence du génotype 3 est forte

– Mais : co-inf VIH / VHC, alcool ++, troubles psy, fragilité du lien social

– Prise en charge multidisciplinaire on traite

Quels malades ?Modulation en fonction des facteurs individuels

• Troubles psychiatriques :

– Envisagé à titre exceptionnel

– Si hépatopathie sévère et si maladie psy stabilisée

– Information patient et famille

– Traitement antidépresseur si ATCD dépression

Quels malades ?Modulation en fonction des facteurs

individuels• Co-infection VIH / VHC : quelles priorités ?

– Patients non immunodéprimés sans indication de traitement antirétroviral : priorité = VHC

– Malades sous traitement antirétroviral : Mêmes indications que pour les mono-infectés (Précaution association ribavirine / analogues nucléosidiques)

– Malades immunodéprimés : le traitement anti-VHC n’est pas la priorité

Q2 : Examens appropriés avant le traitement

• Enquête clinique– Recherche de signes extra-hépatiques

– Recherche de SC de cirrhose

– Enquête : ATCD, TTT en cours, addiction etc…

• Bilan biologique décisionnel et préthérapeutique

– Biologie hépatique dont transa

– Génotype viral : indispensable

– Charge virale (prédictive de la réponse au traitement

Examens appropriés avant le traitement (2)

• Bilan préthérapeutique (suite)

– Recherche de co-morbidités (VIH, VHB, dosage TSH, mdie auto-immune, ins. Rénale)

– Echographie abdominale

– PBH : indications à moduler, si oui : carotte d’au moins 10 mm et au minimum 6 espaces porte

La PBH

• Bilan lésionnel

• Non lorsque le but est l’éradication virale indépendamment de l’atteinte histologique :– Génotype 2 ou 3 (efficacité du ttt = 80 %)

– Femme avec un projet de grossesse(écarter transmission mère-enfant

– Cryoglobulinémie symptomatique

– Co-infection VIH / VHC si le traitement antiVIH peut-être différé

– Diagnostic de cirrhose évident

• Si la décision est prise de ne pas traiter

Bilan préthérapeutique (suite)

• Marqueurs biologique de fibrose

• Recherche de CI : – Grossesse

– Avis psychiatrique

– Consultation cardio

– Examen ophtalmologique (IFN : risque d’hgie rétinienne)

Q3 :Traitement optimal ??

• Les traitements antiviraux

• La transplantation hépatique– 20 % des indications de transplantation en France

– Indiquée si cirrhose « décompensée » ou CHC (lésion unique < 5 cm ou 3 nodules < 3 cm

– Réinfection quasi constante du greffon, pas de protocole validé IFN seul = non (bi en cours )

• Les mesures d’accompagnement– Alcool nul ou < 10g /j ; réduction pondérale

– Arrêt tabac

– Vaccination anti-VHB

Traitement optimal ?? (2)

• Interféron pegylé + ribavirine : la référence :

• Deux schémas possibles :– IFN peg 2b (1,5g/kg/se) + ribavirine : 800 mg/j <

65kg; 1000mg entre 65 et 85 ; 1200mg/j au dessus de 85kg

– IFNpeg 2a (180 g/se) + ribavirine (idem)

Traitement optimal ?? (3)• Durée : (IFNpeg + ribavirine)

– Génotype 1 : mesure de la CV à 12 se• Disparition ou baisse > 2 log : poursuivre pendant 48

se• Baisse < 2 log et si l’objectif est l’éradication virale

alors arrêt du traitement

• Baisse 2 log et si l’objection est la stabilisation des lésions hépatiques alors poursuite ssi réponse biochimique (hors AMM : ttt d’entretien)

– Génotypes 2 ou 3 : 24 se– Génotypes 4, 5, 6 : 48 se

Interféronpégylé + ribavirine

• Indications :– Patients jamais traités sans CI au traitement

– Patients co-infectés VIH / VHC jamais traités pour le VHC

– Patients rechuteurs à l’IFN en monothérapie

– Patients non répondeurs à l’IFN en monothérapie

Autres schémas thérapeutiques

• IFNpeg en monothérapie : IFN peg 2b 1g/kg/se (IFNpeg 2a (180 g/se)

– Contre-indications à la ribavirine : thalassémie (si perspective d’éradication virale durée = 48se)

– Traitement d’entretien pour ralentir la progression de la fibrose

Autres schémas thérapeutiques

• IFN en monothérapie– Primo-infection par le VHC : 2 schémas

• IFN 5 MUI /j pdt 4 se puis 5MUI 3 fois / se pdt 20se (total : 6mois)

• IFN 10 MUI /j jusqu’à normalisation des transaminases

• Indications :– Primo-infection asymptomatique (AES) : après 2

recherches positives d’ARN viral– Hépatite aiguë ictérique : 50 % de guérison,

recherche d’ARN viral 12se après le début des signes

IFN standard en monothérapie (suite)

• Les dialysés :

– IFNpeg et ribavirine contre-indiqués chez les patients dialysés

– Schéma actuel :

• IFN 3 MUI 3 fois / se, après chaque dialyse

Q4 : surveillance des malades traités

• Accompagnement de proximité : le MG• Suivi biochimique : dosage des transa

– Tous les mois pendant le ttt, puis pendant 6 mois

• Suivi virologique :– PCR qual. à la fin du ttt et 6 mois après. Si négatif : RVP– Mesure de la CV pendant le traitement

• Génotype 1 : mesure à 12se pr adapter le ttt• Génotype 2, 3 pas d’indication à 12 se, mesure en fin de

traitement (24 se)• Génotype 4, 5, 6 dosage à 24 se et 48

surveillance des malades traités

• Suivi histologique :– Chez les patients en RVP : pas d’indication– Si échec, PBH indiquée si un changement de

traitement est envisagé.

Evaluation de la tolérance au traitement

• Effets secondaires de l’IFN• Effets secondaires de la ribavirine• Malades co-infectés : risque de

cytopathie mitochondriale• Qualité de vie des patients

– Information malade et entourage sur qualité de vie (surveillance des tr psy ++)

– Réseaux de soins, asso de patients ++– Formation pour autonomie des patients

Q5 : suivi des malades non traités

• Information régulière sur la maladie, traitements et conseils d’hygiène de vie

• Stade histologique– Pas de lésion ou lésions minimes à la PBH :

• Surveillance biologique• PBH dans 5 ans sauf co-facteurs associée ou élévation

des ALAT• ALAT normales et pas de PBH : surveillance biologique

; en cas d’augmentation des transa, discuter une nouvelle PBH

• Cirrhose prouvée : surveillance renforcée, pas de schéma

Diaporama SH / VIH

Concurrence

3 et 4 avril

Programme• Interferons et Interferons pegylés• Aspects pharmacologiques

– Couverture antivirale– Taille du Peg et activité antivirale– Volume de distribution

• Efficacité thérapeutique– Du recul pour viraferon et viraferonpeg– Réponse prédictive précoce– Et… le taux de rechute

• Les études princeps / études comparatives• Roche et les problèmes de poids• Le poids et la tolérance…

Les interferons• Protéines d’information du système

immunitaire• Activités :

–Antivirale–Antiproliférative–Immunomodulatrice

• ½ vie courte : 3 à 9h• Nécessité d’administration toutes les 24 à 48h

pour maintenir des [C] efficaces• Lorsque IFN prescrit 3 MUI 3x / se : réplication

virale possible

0 24 48 72 96 120 144 168 192

Tues. Wed. Thurs. Fri. Sat. Sun.Mon.

• T1/2 3–8 hrs1

• Periods of time when IFN is not incirculation1

• Viral re-emergence2

Time (Hours)

Why Pegylate Interferon?Limitation of Standard Interferon

1. Xu ZX, et al. Hepatology. 1998;28(suppl):702A.2. Lam NP, et al. Hepatology. 1997;26:226.

Limitations de l’Interferon non pegylé

Taux d’ARN VHC et pourcentage de réduction des taux de la CV à 24 et 48h sivant une dose unique

d’IFN

dose CV

CV à 24h

% réduction

CV à 48h

% réduction

3 MUI 8,9 4,4 41% 6,1 22,9%

5 MUI 9,0 2,2 63,7% 2,8 61,9%

10 MUI 12,9 1,0 85,5% 1,9 74,3%

Introduction aux interferons pegylés

• Fixation d’une ou plusieurs molécules de PEG sur une molécule active

• Augmentation du PM

• Conséquences :– Diminution de la clairance

• Amélioration de la biodisponibilité

• Stabilité des taux plasmatiques

– Toxicité de la molécule native réduite– Augmentation de l’efficacité

Ce que dit Roche :

• Grâce au PM de 40kd, la concentration est stable et maintenue sur 7j

La pression antivirale est constante sur 7j, contrairement à Viraferonpeg.

Concentration-Time ProfilesWeek 4

0 10 20 40 60 80 120 140 160

PEG IFN -2b 1.5 g/kg SConce weekly

Standard IFN -2b3 MIU TIW

10,000

20,000PEG IFN -2a 180 g SC once

weekly

Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556. Kozlowski A, et al. BioDrugs. 2001; 15:419.

Profils de concentration sanguine en fonction du temps

Conséquences pratiques

• Couverture antivirale stable sur une semaine :

• [C] de PEG situées entre 100 et 1000 pg / ml sur 7j

à la poso de 1,5 g / kg

• D’où :– Possibilité d’une seule injection par semaine– Avec maximisation de l’efficacité– Amélioration de la qualité de vie et de la compliance

Ce dont Roche ne parle pas ……

Taille du PEG et activité antivirale

• L’activité antivirale de l’IFN diminue avec l’augmentation de la taille du PEG– Nécessite des doses supérieures pour obtenir le même effet

thérapeutique

• Les récepteurs d’un Peg de gros PM sont moins accessibles aux récepteurs des cellules cibles

• Viraferonpeg garde 28% d’activité de l’IFN 2b, tandis que Pegasys ne conserve que 7% de l’activité de IFN 2a (Bailon P et al bioconjugate chemistry. 2001)

Taille du Peg et activité antivirale

Pegylation: Effects on half-life andantiviral activity

PEG Molecular Weight (PEG size)

Half-life

Antiviral Activity

Schering Corporation, data on fileAdapted from Wyss et al., Current Pharmaceutical Design, 2002

Pour en finir avec le V/D ….

Roche nous dit :

• La pegylation branchée et le haut PM de Pegasys sont responsables :

d’un volume de distribution limité au secteur extracellulaire

• Et permettent :

une posologie indépendante du poids

Pour en finir avec le V/D ….

Pour en finir avec le V/D…..Retour sur le V/D !!

• Organisme = modèle bi-compartimental

Compartiment sanguin

Compartiment tissulaire

Compartimenttissulaire

prélèvement

élimination

Pour en finir avec le V/D…..Retour sur le V/D !!

• Diffusion tissulaire des médicaments :

– Simple stockage sans effet pharmacologique (la masse de graisse chez l’obèse a surtout un rôle de stockage…)

– Fixation sur un site pharmacologiquement actif

• Partie pharmacologiquement active = partie fixée dans les tissus (non graisseux)

– Non mesurable

– D’où : concept du V/D

Pour en finir avec le V/D….. Retour sur le V/D !!

• Sa définition : volume théorique dans lequel semble se répartir la totalité de la dose du médicament

Dose administrée

Concentration sanguine• Fonction de :

– Caractéristiques physico-chimiques– Vascularisation des organes– Affinité particulière des tissus

• Plus le médicament est fixé par les tissus, plus le V/D est élevé

Roche prétend que Pegasys aurait un

V/D sélectif

activité préférentielle au niveau

du foie :

FAUX !!

En vrai : quel devenir ont les molécules pegylées ….? (Yamaoka, J of Pharmaceutical sciences, 1994)

• Trois sites de distribution :– Le rein, os, foie

• Pour l’os : – petit PM: échanges faciles pas d’accumulation– Gros PM : piégeage du PEG accumulation

• Pour le foie : – Gros PEG : > 50 000 : phagocytés par les

macrophages du foie (rôle majeur)– PEG de petit PM : passage facile de la circulation

au parenchyme +++

Autrement dit : plus le PEG est gros

plus il est détruit au niveau du

foie….

Et sa prétendue activité dans

l’hépatite C, au fait ?????

En résumé

• L’objectif principal de l’Interferon est de se lier à son récepteur spécifique

• La pegylation de l’Interferon permet de retarder l’élimination de l’interferon de l’organisme

• Le choix d’un PEG de 12 kd répond en tous points à ces 2 objectifs

Les études cliniques ne démentent pas la pharmacologie !!!

Elles donnent raison à Viraferonpeg

car, nous sommes bien d’accord, le plus important :

c’est l’Efficacité thérapeutique !!!

L’efficacité thérapeutique

• La réponse virale prolongée : Mc Hutchinson Hepatology 2001

– 395 patient avec RVP• 322 traités par IFN + Riba

• 73 traités par monothérapie IFN

– Suivi annuel de l’ARN VHC pendant 4 ans– Rechutes : 2,5% des patients, survenant dans les 2

ans suivant l’arrêt du traitement

• Mais aussi la réponse histologique

L’efficacité thérapeutiqueMc Hutchinson hepatology 2001

• Une réponse virologique 6 mois après l’arrêt du traitement serait prédictive à 97,5% d’une réponse virologique définitive

• Patients naïfs IFN-Riba 48 se : 99 1%• Patients naïfs IFN-Riba 24 se : 97 1,6%• Rechuteurs IFN-Riba 24 se : 96 2,9%

• VRAI pour l’interferon 2b !!!!

• Quid de l’interferon 2a ???? Où sont les études ??

Facteurs associés à la RVP

• A l’inclusion :– Viraux :

• Génotypes non-1• CV basse

– liés à la maladie :• Absence de fibrose en pont / cirrhose• Ratio ALAT

– Liés au malade :• Poids corporel• Surface corporelle• Âge < 40 ans

• Sous traitement– Réponse virale précoce

– Compliance :• Plus de 80% du traitement

• Plus de 80% de la durée du traitement

La réponse prédictive précoce à 12 sefacteur prédictif de RVP à 72 se

Semaines après le début du traitement• Réponse virologique précoce au traitement combiné PEG IFN et ribavirine : 2 types de réponses possibles

• Chute du taux d’ARN VHC d’au moins 2 Log 10 (1)• ARN VHC indétectable (2)

• L’absence de réponse virologique précoce est prédictive de l’absence de RVP

S 12 : RPP

pas de RVP: 20%

RVP : 80%

Viraferonpeg : réponse virale précoce :

16% 0%

S 12 : RPP

Pegasys : réponse virale précoce :

RVP globale

Pas de RVP 97 %

Pas de RVP

35%RVP :65%

Roche et la réponse prédictive précoce…

• Selon la commission de Transparence, la population éligible au traitement est de 12 000 patients :

– 12 000 x 14% x 3% = 50 patients

50 patients qui ne guériront pas !

Merci Roche !

Et le taux de rechute dans tout ça ??

PEG-IFN alpha-2a (n=227) PEG-IFN alpha-2a +ribavirin 1000 + 1200 mg

(n=465)

IFN alpha-2b + ribavirin1000 + 1200 mg (n=457)

Peg-IFN alfa-2a : Rechute virologique chez tous les patients

Fried (FDA Analysis p. 15)

IFN + ribavirin1,000-1,200 mg

PEG 1.5 + ribavirin800 mg

PEG 1.5 + ribavirin<10.6 mg/kg

PEG 1.5 + ribavirin>10.6 mg/kg

PegIntron + Rebetol : Rechute Virologique chez tous les patients

Les études princeps

Monothérapies pegylées (Trepo 2001 / Zeuzem 2000)

• TREPO

• Tolérance et efficacité Viraferonpeg vs IFN 2b– 1219 patients naïfs

– 4 bras (0,5; 1; 1,5 et 3MUx3)

• ZEUZEM

• Tolérance et efficacité de Peg IFN 2a vs IFN 2a– 531 patients naïfs en 2 bras

– peg IFN 2a : 180g / se

– IFN 2a : 6 MUI 3x / se 12 se , puis 3 MUI 3x / se 36 se

Pour comparer 2 études différentes, il est indispensable de

comparer les caractéristiques des populations à l’inclusion

Comparaison Trepo / Zeuzem

1- Comparaison des caractéristiques des populations des bras pegylés :– Viraferonpeg 1g / kg par se 48 se (AMM)– Pegasys 180 g / se 48 se

2- comparaison des résultats de ces mêmes bras

Caractéristiques des populations

TREPO ZEUZEM

âge 43,7 40,6

F / H 109/188 (63%) 89/178 (67%)

Poids 79,2 (44-147) 74,7 (+/- 15)

G1 67% 63%

G 2/3 28% 34%

Autres 5% 2%

ARN VHC (Moy) : 3,276 M copies/ml 7,4

> 2. 106 76% inconnu

UDI 42% 38%Fibrose en ponts

/cirrhose17% 11%

Caractéristiques des populations(en résumé)

• Des patients plus lourds et plus âgés dans l’étude de Trépo

• Et pour lesquels la pathologie hépatique est plus sévère

Résultats

TREPO Zeuzem

Réponse virologique

Fin ttt : 48 se

Fin suivi : 72 se

Relapse

121 (41%)

73 (25%)

185 (69%)

103 (39%)

Réponse viro + bioch

91 (31%)

70 (24%)

109 (41%)

101 (38%)

Réponse histologique Non comparables

Pas d’étude croisée génotypes / RVP chez Zeuzem

Tolérance (en pourcentage)

Trepo 1g (1,5 g) Zeuzem (180 g)

Arrêt 11 (9) 7

Réduction dose 14 (19) 51

Céphalées 64 (64) 60

Fatigue 51 (45) 60

Fièvre 45 (44) 37

Myalgies 54 (61) 42

Musculo-squelet. 28 (20) 27

Irritabilité 18 (17) ?

Insomnies 23 (20) 18

Dépression Non signalée 16

Alopécie 22 (34) 27

Les conférences de consensus française et nord - américaine

• Recommandations comparables sauf pour :– Posologies de la Ribavirine chez les G 2/3 :– En France :

• Poids < 65 kg : 800 mg• Poids entre 65 et 85 kg : 1000 mg• Poids > 85 kg : 12000 mg

– EU :• 800 mg / j

– Contrôle à S24 (si baisse 2 Log 10 à s12) pour les G1

Les études de bithérapie pegyléeEtudes de phase III

MannsFried

Hadzyiannis

Viraferonpeg + Ribavirine vs Pegasys + Copegus

Manns– Peg IFN 2b

1,5 g / kg / se + RBV : 800 mg

– Peg IFN 2b 1,5 g / kg / se 4 se puis 0,5 mg /kg / se + RBV 1000 – 1200

– IFN 2b 3MUI 3x / se + RBV 1000- 1200 / j

– Durée : 48 se

– RBV :

75 kg 1000

> 75 kg 1200

Fried– Peg IFN 2a

180 g / se + RBV 1000 1200mg / j

– Peg IFN 2a 180 g / se + placebo

– IFN 2b3 MUI 3x / se + RBV 1000 – 1200mg

– Durée : 48 se

– RBV :

75 kg 1000

> 75 kg 1200

Caractéristiques populations(bras comparables)

âge sex ratio

UDI ALAT ARN VHC

Manns 43 62,8 82 62 2,3 69%

>2.106

29% 68 29

Fried 42,8 72 79,8 42 36%

>2.106

12% 65 31

Roche ne communique pas sur

l’efficacité…

Pourquoi ??

Réponse virologique (Manns vs Fried)bras comparables

Manns Fried

RBV 800 mg > 10,6

Fin de ttt 65 69

RVP fin de suivi 54 61 56

G1 42 48 46

G 2/3 82 88 76

> 2 106 42 - 53

< 2 106 78 - 62Fibrose en ponts /

cirrhose44 55 43

IFN +ribavirin

1,000-1,200mg (n=505)

PEG 1.5 +ribavirin800 mg(n=511)

PEG 1.5 +ribavirin

>10.6mg/kg(n=188)

(n=444)

PEG 180 +ribavirin 1,000-

1,200 mg (n=453)

Manns / Fried

Avec une population plus difficile, les résultats dans

l’étude de Manns sont meilleurs RVP globale

IFN +ribavirin

1,000-1,200mg (n=343)

PEG 1.5 +ribavirin

>10.6mg/kg(n=122)

(n=285)

1,200 mg (n=298)

Manns vs Fried : génotype 1

PEG-IFN 2b PEG-IFN 2a

79 82 88

IFN +ribavirin

1,000-1,200 mg(n=146)

PEG 1.5 +ribavirin

>10.6mg/kg(n=58)

(n=145)

1,200 mg(n=140)

Manns vs Fried : Génotypes 2/3

PEG-IFN 2b PEG-IFN 2a

ViraferonPeg + Rebetol RVP en fonction du sexe

54% 57%

61% 61%59%

PEG 1,5 µg/kg +Riba 800mg

PEG 1,5 µg/kg +Riba>10,6 mg/Kg

Tout patient

Femmes

Hommes

Mc HutchisonAbstract 627 - AASLD 2001

Après adaptation au poids de la RBV, le sexe n’est plus un facteur prédictif de bonne réponse !

On comprend que l’AMM ait été

accordée pour l’adaptation de la

Ribavirine en fonction du poids !

SYNERGIE D’ACTION ENTRE

VIRAFERONPEG ET REBETOL

Pegasys est moins bon !!!

Et Roche laisse sous-entendre

qu’il est aussi efficace

Etude Manns vs Hadzyiannis

Manns– Peg IFN 2b : 1,5 g / kg / se

+ RBV : 800 mg

– Peg IFN 2b : 1,5 g / kg / se 4 se puis 0,5 mg /kg / se + RBV 1000 – 1200

– IFN 2b 3MUI 3x / se + RBV 1000- 1200 / j

– Durée : 48 se

– RBV :

75 kg 1000

> 75 kg 1200

Hadzyiannis– Peg IFN 2a : 180g /se

+ RBV : 800 mg

– Peg IFN 2a : 180g /se + RBV 1000 -1200mg

– Peg IFN 2a : 180g /se + RBV : 800 mg

– Peg IFN 2a : 180g /se + RBV 1000 -1200mg

– RBV :

75 kg 1000

> 75 kg 1200

Caractéristiques populations(bras comparables)

âge sex ratio

UDI ALAT ARN VHC

Manns 43 62,8 %

82 62 2,3 69%

>2.106

29% 68 29

Hadzyian 41-42 66 % 77 37 - 64% 23% 62 35

Réponse virologique (Manns vs Hadzyiannis)

Manns Hadzyiannis 48 se

RBV 800 mg > 10,6 RBV 800 mg 1000-1200

Fin de ttt 65 59 68

RVP fin de suivi

54 61 50 59

G1 42 48 39 50

G 2/3 82 88 78 74

> 2 106 42 - 45 68

< 2 106 78 - 63 55Fibrose en

ponts /cirrhose44 55 37 52

Impact du Peg INF et de la riba sur la fibrose hépatique (Gastroenterology 2002)

• Objectif : comparer efficacité régimes ttt sur progression de la fibrose

• Données poolées des 4 études principales

• 3010 patients naïfs (PBH avant et après ttt, 20mois entre les 2)

• Etude intéressante : durée du ttt (stopping rule…)

Résultats sur la fibrose

groupes amélioration stabilisation

RVP 25 % 68%

rechuteurs 16% 67%

Peg 1,5 + riba > 10,6

24% 68%

Peg 1,0

21% 62%

INF 48 se 16% 66%

Résultats sur la cirrhose

• Sur 153 patients ayant une cirrhose :• Réversibilté chez 75 patients (49%)• Durée du ttt toujours = 48se• 33% étaient RVP • Degré d’amélioration :

F3 : 23

F2 : 26

F1 : 23

F0 : 3

= 75 patients

Dans l’état actuel des choses, mieux vaut pour un patient être

traité par Viraferonpeg / Rebetol

Pour des raisons évidentes d’efficacité

Mais, nous le verrons aussi pour des raisons de tolérance

Roche a des problèmes de poids…

• Toutes les études pivots de Roche démontrent que le poids est un facteur prédictif indépendant de RVP

• Zeuzem

• Fried :– « … trois facteurs indépendants augentent de façon significative

les chances d’obtenir une RVP …un poids de 75 kg ou moins (odds ratio : 1,91 pour un intervalle de confiance de 95%)

• Ce qui signifie que les patients de 75kg ou moins, ont 1,91 fois plus de chances de répondre que les patients de plus de 75kg

• Hadzyiannis : – La RVP passe de 73% chez les patients de moins de 64kg à 44%

chez les patients dont le poids est > à 98kg ….

Les preuves, en graphiques…

25%19%

66%62%

48%49%

49%44%

PEG-IFN alpha-2a PEG-IFN alpha-2a +ribavirin 1000 + 1200 mg

IFN alpha-2b + ribavirin1000 + 1200 mg

<64 kg <74 kg 75-85 kg 85-98 kg >98 kg

FDA analysis of Fried study, NEJM, 2002

PEG-IFN -2a + ribavirine réponse virologique en fonction des poids

66.1% 61.8%

47.9% 49.0%

<64 kg(n=59)

< 74 kg(n=128)

<85 kg(n=117)

<98 kg(n=104)

>98 kg(n=45)

RVP -- PEG-IFN alfa-2a + ribavirine

SP analysis of Fried study, NEJM, 2002

Une efficacité décroissante

Encore plus

parlant…

48%54%

45%52%

73%65%

56%57%

PEG-IFN alpha-2a + ribavirin800 mg

PEG-IFN alpha-2a + ribavirin1000 + 1200 mg

<64 kg <74 kg 75-85 kg 85-98 kg >98 kg

PEG-IFN -2a + ribavirine, réponse virologique ( 48 se)

Analyse par la FDA d’ Hadzyiannis

On comprend que la FDA ait

demandé des études

complémentaires en ce qui

concerne l’adaptation au

poids…..

Mais, il y a un problème…..

• La tolérance, et pas n’importe laquelle…

La toxicité hématologique est plus fréquente chez les patient de petite

surface corporelle

• C’est un problème insoluble…..

PEG-IFN alfa-2a BMI <25

PEG-IFN alfa-2a BMI >25

PEG-IFN alfa-2a + riba 1-1.2

g BMI <25(n=174)

PEG-IFN alfa-2a + riba 1-1.2

g BMI >25(n=279)

IFN alfa-2b +riba 1-1.2 g

BMI <25(n=199)

IFN alfa-2b +riba 1-1.2 g

BMI >25(n=245)

Hemoglobin <10 Grade 3/4 neutropenia Grade 4 neutropenia

Fried (FDA Analysis T29)

PEG-IFN -2a + Ribavirine – Analyse des sous-groupes : fréquence des accidents hématologiques en fonction du

BMI (BMI < ou > 25)

En conclusion

• Une évidence d’efficacité moindre comparée à Viraferonpeg

• Une adaptation au poids rendue nécessaire pour que chaque patient bénéficie de chances égales

• MAIS, si adaptation au poids, des problèmes sérieux de tolérance notamment hématologique vont se multiplier

= quadrature du cercle

Les meilleures raisons du monde

pour que les médecins continuent

à prescrire la bithérapie SP

Viraferonpeg et Rebetol !!!

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