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Les prodroguesLes prodrogues
Nature, intérêts et limites
Aurélie BarilAlexandra Lesage
14 novembre 2007
Introduction
• Nombreux obstacles limitant l’intérêt de certains médicaments
• Souvent, la formulation galénique est inefficace et il faut modifier chimiquement la molécule afin de corriger ces insuffisances pharmacocinétiques.
• BUT : convertir un PA intéressant en un médicament cliniquement efficace
utilisation des prodroguesprodrogues
Les prodrogues : plan de l’exposé
• I – Nature et obtention• II – Types de prodrogues• III – Intérêts
A) Optimisation de l’ADME
B) Targeting ou vectorisation
Principaux domaines d’utilisationConclusion
Définitions• Les prodrogues sont des molécules,
administrées sous forme pharmacologiquement inactive , activées par biotransformation (modification chimique ou enzymatique de leurs structures)
• Bioactivation = libération du PA à partir d’une prodrogue
• Ex : Aspégic® (acétylsalicylate de lysine )
acétylsalicylate de lysine l ysine + acide acétylsalicylique
inactif acide salicylique actif
I - Nature et obtentionProdrogues de synthèseProdrogues de synthèse
• Modification d’un groupe fonctionnel
• Prodrogue = ester (principalement) Exemple: acide carboxylique + alcool en esters R—COOH + R'—OH R—COO—R' + H2O
• Prodrogues naturellesProdrogues naturelles
Ex : codéine (déméthylée par l’enzyme hépatique CYP2D6 en morphine et autres composés)
• Mécanismes de bioactivation• Hydrolyse• Action enzymatiques des c. P450• Réductions• Oxydations…
• Ces réactions peuvent également être réalisées par la flore commensale ou des pathogènes
I - Nature et obtention
• Exemple de la lovastatine
Forme lactone de la lovastatine acide β-hydroxylique + autres
inactif actif
Inhibition de la synthèse de cholestérol
CYT P450 CYP3ACYT P450 CYP3A
I - Nature et obtentionLimitesLimites
• Toutes les enzymes sécrétées ne sont pas connues
• Certaines enzymes ne sont pas ou peu présentes chez tous les individus
l’enzyme activatrice de l’oxycodone ETH, antibiotique antituberculeux
• Détournement d’enzymes/composés endogènes • Difficile à modéliser en laboratoire
(bioactivations)
II – Types de prodrogues
A) BioprécurseursA) Bioprécurseurs
• Modification chimique de la molécule sans ajout de transporteur
• Réactions de bioactivation appartenant exclusivement à la phase 1
Ex : sulindac (AINS)
II – Types de prodroguesB) Prodrogues à transporteursB) Prodrogues à transporteurs
Attachement d’un transporteur avec un PA par liaison covalente
•Bioréversibilité et séparation rapide•Masquer l’activité du PA jusqu’à sa libération•Pas d’action antigénique ni de toxicité du groupement temporaire
Transporteur différent de l’enrobage ( galénique)
Prodrogue mutuelleProdrogue mutuelle
couplage de 2 agents pharmacologiquement actifs
potentialisation des effets : action synergique.
effet additionnel
II – Types de prodrogues
C) Caractéristiques des 2 types de C) Caractéristiques des 2 types de prodroguesprodrogues
II – Types de prodrogues
Limites
• Interactions indésirables entre le transporteur et d’autres composés endogènes
• Clivage difficile pour prodrogues de haut poids moléculaires (encombrement stérique)
• Prodrogues mutuelles : gain variable selon l’index thérapeutique du PA
III – Intérêts des prodrogues
• Surmonter les divers obstacles rencontrés par la molécule mère
optimisation de l’ADME augmenter l’efficacité clinique du PA • Délivrer la molécule seulement là où elle
est utile = targeting diminution de la toxicité diminution des doses avec une meilleure concentration au site d’action
III – Intérêts des prodrogues
A) Optimisation de l’ADME
Barrière pharmaceutique/galénique Barrière pharmacodynamique Barrière pharmacocinétique
B) Vectorisation
C) Intérêt commercial
Barrière pharmaceutique/galénique• Stabilité chimique
• Solubilité- hydrosolubilité- liposolubilité
• Obtenir un effet retard
• Résistance aux différents milieux internes
• Favorisation de la voie orale (même si toute les voies sont concernées)
Barrière pharmacocinétique
• Absorption orale incomplète
• Métabolisme présystémique et effets de premier passage
• Courte durée d’action (prodrogues de haut poids moléculaire)
• Distribution défavorable : non spécificitéEx : molécules anticancéreuses
Barrière pharmacodynamique
• Lutte contre les effets indésirables
Ex : AINS et troubles gastro-intestinaux
• Diminuer la toxicité
• Augmenter l’index thérapeutique
Vectorisation
La prodrogue ne subira une bioactivation qu’à son site d’action; spécificité de la distribution
Evite les effets indésirables/toxicité pour les tissus sains Diminution des concentrations efficacesAugmentation de la concentration au niveau du site d’action
Ex : sulfasalazine, prodrogue colon spécifique
Intérêt commercialEx des antiparasitaires internes (famille des
benzimidazoles)
Fébantel (prodrogue)
Drontal®, Bayer, comprimés
Oxfendazole (substance active)
Dolthène®, Mérial, suspension orale
Principaux domaines d’utilisation
• AnticancéreuxEx : Endoxan ® (cyclophosphamide)
• Antiviraux- activité sur la transcriptase inverse- activité sur les protéines virales
(neuraminidase)Ex : tamiflu ® (osetalmivir)
• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (insuffisance cardiaque…)
Ex : Fortékor® (benazépril)
Conclusion• Les prodrogues sont des substances variées dont l’intérêt
réside dans l’optimisation de l’action des médicaments (ADME, vectorisation, ...)
• Nombreuses classes de médicaments concernées
• Importance quantitative : > 5% des médicaments dans le monde sont des prodrogues (en perpétuelle augmentation)
• L’imparfaite connaissance du métabolisme et de ses acteurs limite la conception de prodrogues.
• Développement des prodrogues peu aisé car difficile à prévoir et à modéliser en laboratoire (bioactivations, vectorisation)
Merci de votre attention
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