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Les aspects pharmacologiques de l’alcoologie Les médicaments du maintien de l’abstinence

Les médicaments de la consommation contrôlée/ modérée

Dr Catherine Hanak Chef de Clinique

Cinique des dépendancesService de Psychiatrie

AlcoologieCHU Brugmann ULB

Certificat Interuniversitaire en Alcoologie

LES MÉDICAMENTS DU MAINTIEN DE L’ABSTINENCE

Les aspects pharmacologiques de l’alcoologie

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Les médicaments du maintien de l’abstinence• Sont un adjuvant à la prise en charge psycho-sociale globale et

à la thérapie de prévention des rechutes• S’associent aux traitements des problèmes somatiques • S’associent au traitement des troubles psychiatriques

éventuels• Sont d’une efficacité limitée• Sont insuffisamment utilisés

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Les médicaments du maintien de l’abstinence• acamprosate: Campral®• naltrexone: Naltrexone®, Nalorex®• disulfirame: Antabuse®• ? baclofène: Baclofen®, Lioresal®

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Prévention des rechutes à l’alcool Autres produits testés avec certains résultats favorables• Topiramate: Topamax® ( traitement des migraines)• Ondansetron: Zofran® (antivomitif)• Varenicline: Champix® (aide à la cessation du tabac)• Gabapentine: Neurontin® (traitement des polyneuropathies)• GHB (Gamma-HydroxyButyrate ou Oxybate de sodium): Alcover®

(anesthésique, « drogue du viol », traitement de la narcolepsie, traitement de l’alcool en Autriche et en Italie)

• SSRI (antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine)

• …….5

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Variété des modes d’action

Nom Mécanisme d’actionAcamprosate Campral® Modulateur glutamate, AA excitateurs, NMDA, GABA

Baclofène Baclofen® Agoniste récepteurs GABA-B

Topiramate Topamax® Augmente activité GABA-A, inhibe activité glutamatergiques

Gabapentine Neurontin ® ? Analogue GABA, modulateur canaux calciques voltage sensitive

GHB = Sodium oxybateAlcover ®

Agoniste récepteur à GHB et agoniste récepteur à GABA-B

Naltrexone Nalorex® Inhibiteur récepteurs opiacés µ δ κ

Nalméfène Selincro ® Inhibiteur récepteurs opiacés µ δ et agoniste partiel κ

Disulfiram Antabuse® Inhibiteur de l’acétaldéhyde déshydrogénase hépatique

Ondansetron Zofran® Antagoniste 5-HT-3

SSRI Inhibition de la recapture de la sérotonine

Varenicline Champix® Agoniste partiel récepteurs nicotiniques6

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Variété des effets• Toutes les molécules à but de prévention des

rechutes ont un effet anti-craving (réduction de l’envie de boire, de l’appétit pour la boisson ) sauf le disulfiram (crainte de l’effet antabuse)

• Effet recherché: tous abstinence stable sauf:• Baclofène: également réduction de la consommation

avec réduction des risques • Nalméfène et naltrexone : réduction de la

consommation et réduction des risques7

ACAMPROSATE - CAMPRAL®

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Acamprosate - Campral®= Acétylhomotaurinate de calcium (analogue de la taurine,

acidaminé neuromodulateur inhibiteur)

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Acamprosate - Campral® Mode d‘action• Interagit avec les systèmes de neurotransmetteurs

inhibiteurs/excitateurs• Comme l’éthanol, il augmente la neurotransmission inhibitoire

GABA et réduit la neurotransmission excitatrice glutamatergique: agoniste GABA, bloc des récepteurs mGlu, bloc des récepteurs à NMDA?, d’où le surnom « artificial alcohol »

• Les changements neuroadaptatifs provoqués par l’usage chronique de l’alcool, provoquent après sevrage un état d’hyperactivité glutamatergique, même d’excitotoxicité, et une déficience en activité calmante GABA. L’acamprosate le préviendrait ou l’atténuerait (en imitant les effets de l’alcool sur ces systèmes neurotransmetteurs).

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Dépendance à l’alcool et neuroadaptation

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Ethanol et système excitateur/inhibiteur (1)

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Ethanol et système excitateur/inhibiteur (2)

Acamprosate - Cinétique

• Elimination principalement rénale• pas d’effet connu d’hépatotoxicité ou d’induction enzymatique • 7 à 10 jours de prise pour que l’effet soit entier 11

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Acamprosate- Efficacité• Réduction du nombre de rechutes d’environ 10-15 % à trois mois

démontré par de nombreuses études en double aveugle contre placebo, mais pas toutes (aussi études négatives) (Jonas et al 2014, Donoghue et al 2015)

• Neuroprotecteur durant le sevrage: réduction de l’hyperexcitabilité du SNC lors du sevrage, réduction de l’excitotoxicité liée au sevrage, notamment hippocampique

• Réduction du « craving » avec plein effet surtout sur les patients abstinents

• Réduirait l’excitation neuronale conditionnée: symptômes psychiques et même physiques de sevrage accompagnés de craving, déclenchés par un stimulus conditionné

• Réduction du syndrome de post-sevrage: insomnie, anxiété, dysphorie, nervosité.

• Effet présent mais faible sur les différents paramètres: rechute, nombre de jours de boisson, quantités bues

• Augmente la compliance du patient au programme thérapeutique• Pas d’effet sur la consommation contrôlée

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Acamprosate - Campral®nEffets secondaires fréquents:

• digestifs: diarrhée, nausées, vomissements: souvent transitoires, non lésionnels, traitement symptomatique, réduction de la dose

• dermatologiques

nContre-indication: insuffisance rénale sévèrenInteractions médicamenteuses et alcool: néantnOverdose: non dangereuse nDosage:

• Plus de 60 kg: 3 X 2 co/jour• Moins de 60 kg et altération fonction rénale: 2X2 co/jour

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Conclusions acamprosate• Efficacité modeste mais réelle• Sans danger• Pas de précautions durant le suivi sauf insuffisance rénale• Parfois mal toléré• Attendre 2 semaines avant de conclure que c’est inefficace• Commencer avant les sevrage• Plutôt pour les personnes avec un objectif d’abstinence

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NALTREXONE - NALOREX®

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Naltrexone - Nalorex® (1)

• Mécanisme d’action:• antagoniste des récepteurs opiacés (µ, δ κ) à très forte affinité• les effets renforçant de l’alcool sur le système de récompense sont

relayés par les récepteurs opiacés, qui contribueraient à l’euphorie et au « high » associés à la boisson

• Les neurones opiacés forment des synapses avec les les interneurones à GABA de la zone tegmento-ventrale et avec les terminaisons présynaptiques des neurones glutamatergiques.

• L’éthanol soit agit directement sur les récepteurs opiacés µ, soit provoque la libération d’opiacés endogènes.

• Le résultat final est une augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens

Les voies de la récompense

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Naltrexone - Nalorex® Efficacité

• Nombreuses études contrôlées (Heilig et Egli, 2006; Jonas et al, 2014; Donoghue et al 2015)

• Réduction des rechutes de 10-15 % à 3 mois

• Réduction de la consommation d’alcool • Aussi des études négatives• Plus efficace pour les buveurs par recherche

de la récompense « reward drinkers »? (Mann et al, 2017)

• Réduction de l’abus sévère d’alcool?• Effet lié à un polymorphisme du gêne du

récepteur à opiacés?

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Naltrexone - Nalorex® (2)• Durée de l’effet d’un comprimé: jusqu’à 4 jours• Contre-indications:

• traitement morphinique et opiacés en cours ex. méthadone, valtran, …

• nécessité prévisible d’antidouleurs morphiniques• insuffisance hépatique, hépatite aiguë

• Prudence:• maladie hépatique autre• insuffisance rénale• dépression• antécédents de tentative de suicide

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Naltrexone - Nalorex®Effets secondaires• Nausées, vomissements• Céphalées, malaise physique général, syndrome grippal,

fatigue• Altération de l’humeur, anxiété, apathie• Altération des tests hépatiques• Hépatotoxicité• Pneumonie à eosinophiles• Précipite un sevrage opiacé sévère si présence d’une

dépendance aux opiacés ou si traitement morphinique23

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Naltrexone - Nalorex® (3)• Interactions médicamenteuses: bloque l’effet des

traitements opiacés pris après son instauration• Pas d’interaction avec l’alcool• Précautions:

• Jamais sans l’accord et la pleine compréhension du patient• Port d’une carte dans son portefeuille par prudence• Arrêt de toute prise d’opiacés depuis 7 à 10 jours

• Dosage: 2 co de 50 mg/jour, augmentation progressiveAux USA: également forme injectable à libération

prolongée XR-NTX, au départ pour dépendance opiacés, étudiée pour l’alcool )

• Suivi: fonction hépatique• Non remboursé par l’INAMI, (60-70 euros 4sem)• Autre indication: prévention de la rechute des opiacés

Conclusions naltrexone• Efficacité modeste mais réelle• Hépatotoxicité potentielle, nécessité de suivi hépatique• CI si traitement opiacé• Pas d’intervention INAMI 11

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DISULFIRAM - ANTABUSE®

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Disulfiram - Antabuse® Mode d’action

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Disulfiram - Antabuse® Mode d’action

• Effet antabuse• Le disulfiram inhibe l’un des enzyme de la chaîne de

dégradation hépatique de l’éthanol, l’acétaldéhyde déshydrogénase. Quand la personne boit de l’alcool, il y aura accumulation d’acétaldéhyde toxique et apparition de symptômes désagréables: flush, nausées, vomissement, sueur, tachycardie, malaise général,…

DisulfiramEffet antabuse

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Disulfiram - Antabuse® Efficacité• En auto administration chronique pour patients fiables, motivés et

capables d’abstinence, dans un contexte supportif (Newton-Howeset al, 2016)

• Usage épisodique lors des situations à haut risque• Incertitude sur l’efficacité: effet placebo important, études négatives

aussi (Jonas et al, 2014; Skinner et al, 2014)• Effet adjuvant de la supervision de l’administration: soignant,

conjoint(e) (Brewer et al, 2000)• Absence d’effet chez certaines personnes

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Disulfiram - Antabuse® (1)• Effets secondaires:

• Goût métallique• Dermatite• Sédation• Fatigue et céphalées• Neuropathies périphériques et névrite optique• Hépatotoxicité• Hypercholestérolémie • Psychose et confusion

• Possibilité de réaction antabuse sévère ou mortelle: perte de connaissance, pic hypertensif, crise d’épilepsie, trouble du rythme, défaillance cardiaque, IMA, AVC, … 31

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Disulfiram - Antabuse® Contre-indications

• Troubles cognitifs empêchant la pleine compréhension des risques

• Absence de motivation• Absence de contrôle envers l’alcool• Pathologie cardiaque• Insuffisance hépatique• Lésion cérébrale, maladie cérébro-vasculaire• Epilepsie• Psychose• Diabète• Grossesse, allaitement

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Disulfiram - Antabuse® (2)• Nombreuses interactions médicamenteuses: anticoagulants,

isoniazide, metronidazole, phénytoïne, médicamentshépatotoxiques,…

• Précautions: • HTA, problèmes thyroïdiens, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire• Jamais sans l’accord et la pleine compréhension du patient• réaliser un ECG avant• Port d’une carte dans son portefeuille• Attendre au moins 12 heures après le dernier usage d’alcool• L’effet peut se prolonger jusqu’à 2 semaines après l’arrêt• Alimentation strictement sans alcool (! Sauces, condiments, desserts)• Médications contenant de l’alcool (sirops pour la toux, bains de bouche,…)• Parfois réactions avec eaux de Cologne, lave-vitres!

• Suivi: fonction hépatique33

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Disulfiram - Antabuse® (3)• Forme orale: 1 co/j, puis réduction

progressive ( doses:1/8 à 2 co)• Formes dépôt, « implant »:

• = comprimés oraux placés chirurgicalement dans les muscles de l’abdomen

• Devenu rare• Mauvaise biodisponibilité• Réactions de rejet• Abcès• Durée d’action peu prévisible (6 mois?)• Cas d’arrachage de l’implant 34

Conclusions Antabuse• L’effet antabuse peut être mortel• Beaucoup de contre-indications• Souvent effets secondaires à la longue• Très utile pour des patients sélectionnés et fiables 11

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LES MÉDICAMENTS DE LA CONSOMMATION CONTRÔLÉE/ MODÉRÉE

Les aspects pharmacologiques de l’alcoologie

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Les médicaments de la consommation contrôlée/modérée• Nalméfène: Selincro®

• Baclofène?: Baclofen®, Lioresal®• Topiramate

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Consommation pharmacologiquementcontrôlée• Concept nouveau• Issu de la convergence du lancement du Selincro®

et des espoirs autour du baclofène• Débattu, et pour beaucoup résultats décevants (Palpacuer et

al 2017 INSERM)

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Boire moinsnRôle de la prise en charge psychosociale, du soutiennRôle de l’informationnRôle de l’auto-observation et du journal de consommation

(noter, compter, reconnaître les facteurs facteurs favorisants,…)

nEtudes: le résultat étudié n’est plus (seulement) l’abstinence mais les jours de surconsommation d’alcool: Heavy Drinking Days (HDD) définis comme jours où un homme boit ≥ 60 grammes d’alcool pur (6 verres-standard) et une femme ≥ de 40 grammes d’alcool pur (4 verres-standard) et la consommation d’alcool totale: Total Alcohol Consumption(TAC)

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Verre-standardn= 10 grammes d’alcool purnVolume en ml x % volume d’alcool x 0,789 /100 =…

grammes d’alcool pur

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NALMEFENE - SELINCRO®

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Nalméfène- Selincro®Mode d’action

• Antagoniste des récepteurs opiacés mu et delta• Agoniste partiel des récepteurs opiacés kappa• Antagoniste et modulateur

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Nalméfène- Selincro®CinétiquenAbsorption rapide, pic sérique en 1h-1h30nDemi-vie: 13hnHaute occupation des récepteurs mu (87-100 %) après 3

heures et à 24 heures (83-100%) → ciné�que en faveur d’une prise selon nécessiténEffet partiel possible jusqu’à 4 à 7 jours après la prisenPas d’interaction avec l’alcool

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Nalméfène - Selincro®• Dosage: 1 comprimé de 18 mg, selon nécessité, 3

heures avant la circonstance où l’on pourrait trop boire, maximum 1 comprimé par jour,

• Population cible: adultes avec un trouble lié à l’alcool, et une consommation à risque (H>60g/j, F>40g/j) plus de 6 jours dans le mois précédent, moins de 14 jours d’abstinence, et sans symptômes de sevrage physique

• Objectif: réduction de la consommation d’alcool

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Nalméfène- Selincro® Efficacitén Etudes antérieures double aveugle contre placebo :

• Mason et al, 94: Réduction des Heavy Drinking Days• Mason et al, 09: Réduction des Heavy Drinking Days• Anton et al, 04: étude négative

n Etudes en phase III européennes, multicentriques, double aveugle randomisées contre placebo, même groupe d’auteurs: réduction des Heavy Drinking Days (HDD) dans toutes et de la consommation totale d’alcool (TAC) dans certaines• Mann et al, Biological Psychiatry, 2013

étude ESENSE I: 604 patients alcoolodépendants, 6 mois• Gual et al, European Neuropsychopharmacology, 2013

étude ESENSE II: 718 patients, réplique• Van den Brink et al, Journal of Psychopharmacology, 2014, étude

SENSE, 675 patients à 6 et 12 mois

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Etudes nalméfènenFort taux de drop-outnFort effet placebonEffet thérapeutique modéré

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Mann et al, Biological Psychiatry, 2013ESENSE I• Type d’étude: double aveugle, randomisée,

multicentrique, nalmefene contre placebo• Patients:

• dépendance à l’alcool selon le DSM-IV-TR• plus de 6 heavy drinking days (H>60g/j, F>40g/j) dans le mois

précédent (moyenne 20 jours) • consommation moyenne d’au moins 40 g/j H ou 20 g/j F (moyenne 85) • pas plus de 14 jours d’abstinence consécutifs par mois • pas de dépendance physique • transaminases <3x norme• in ou outpatient• pas d’autre diagnostic axe I du DSM-IV sauf dépendance à la nicotine• pas de personnalité antisociale selon le DSM-IV

• Nombre de patients: 604 randomisés /598 ont pris le traitement /579 on a au moins une évaluation en cours d’étude

• Méthodes:• Nalmefene 1 co de 18 mg ou placebo si nécessaire les jours où risque

perçu• Durée: 24 semaines• Entretiens avec BRENDA• Suivi: semaines 1, 2, 4 puis 1x/mois

• Résultats:• Sur 598 patients traités, drop out de 251 patients ( 91 placebo, 160

nalmefene= 53% pour effets secondaires)• Heavy drinking days: sur 579 patients réduction à 6 mois sous

nalmefene des heavy drinking days de 19 à 8 jours/mois. Placebo: de 20 à 11

• Consommation d’alcool totale: sous nalmefene, réduction de 84 gr à 33gr/j. Sous placebo: réduction de 85 gr à 45 gr/j

Mann et al, Biological Psychiatry, 2013

• Taille de l’échantillon: calculée par mesures statistiques explicitées, en fonction des objectifs de l’étude

• Critères d’inclusion: dépendance à l’alcool selon le DSM-IV-TR, plus de 6 heavy drinkingdays (H>60g/j, F>40g/j) dans le mois précédent , consommation moyenne d’au moins 40 g/j H ou 20 g/j F, pas plus de 14 jours d’abstinence consécutifs par mois, pas de dépendance physique, transaminases <3x norme → ne correspond qu’en partie à la population réelle

• Critères d’exclusion: autre diagnostic sur l’axe I que dépendance à la nicotine, personnalité antisociale → ne correspond pas à la population réelle

• Mesure principale de l’étude (primary endpoint):Heavy Drinking Days et consommation d’alcool quotidienne Total Alcohol Consumption TAC

• Mesure secondaire: réduction de groupe pour le risque selon l’OMS• Traitement des drop-out:

• Nettement plus élevé dans le groupe nalmefene• analyses des résultats sur 579 des 604 patients randomisés pour lesquels on a au moins une

évaluation valide de la consommation d’alcool. Non intention to treat• Résultats pour mesures principales: HDD p=0,0021 TAC p=0,0003 en faveur du nalmefene.

Mesure secondaire: négatif. Drop-out non entièrement considérés comme rechutes ou retour à la baseline. (non baseline observation carried forward)

• Echelles et méthodes utilisées pour vérifier les résultats: entretiens cliniques avec BRENDA, Time Line Follow-Back, CGI, prise de sang

Méthodologie: Mann et al, BiologicalPsychiatry , 2013

• Type d’étude: double aveugle, randomisée, multicentrique, nalmefene contre placebo

• Patients: • dépendance à l’alcool selon le DSM-IV-TR• plus de 6 heavy drinking days (H>60g/j, F>40g/j) dans le mois

précédent • consommation moyenne d’au moins 40 g/j H ou 20 g/j F • pas plus de 14 jours d’abstinence consécutifs par mois • pas de dépendance physique • transaminases <3x norme• Hospitalisés ou ambulatoires• pas d’autre diagnostic axe I du DSM-IV sauf dépendance à la

nicotine• pas de personnalité antisociale selon le DSM-IV

Gual et al, ESENSE IIEuropean Neuropsychopharmacology, 2013

• Nombre de patients: 941 screenés, 718 randomisés /678 ont pris le traitement /655 on a au moins une évaluation en cours d’étude

• Méthodes:• Nalmefene 1 co de 18 mg ou placebo si nécessaire les jours où

risque perçu• Durée: 24 semaines• Entretiens avec BRENDA• Suivi: semaines 1, 2, 4 puis 1x/mois

Résultats:• Heavy drinking days: sur 579 patients réduction à 6 mois sous

nalmefene des heavy drinking days de 20 à 7 jours/mois. Placebo: de 18 à 8. Significatif p=0,012

• Consommation d’alcool totale: sous nalmefene, réduction de 93 gr à 30gr/j. Sous placebo: réduction de 89 gr à 33 gr/j. Non significatif: p=0,088

• Entre le screening et la randomisation: 33% des personnes (218 personnes) ont spontanément réduit leurs HDD à moins de 6 jours/mois ou étaient passé en catégorie médium risk OMS. Analyses post hoc des patients restants: nalmefenesignificativement supérieur à placebo pour HDD (p=0,012) et TAC (p=0,037)

• drop out de 267 patients sur 678 traités ( 127 placebo= 38%, 140 nalmefene= 41%)

• Critères d’inclusion: dépendance à l’alcool selon le DSM-IV-TR, plus de 6 heavydrinking days (H>60g/j, F>40g/j) dans le mois précédent , consommation moyenne d’au moins 40 g/j H ou 20 g/j F, pas plus de 14 jours d’abstinence consécutifs par mois, pas de dépendance physique, transaminases <3x norme → ne correspond qu’en partie à la population réelle

• Critères d’exclusion: autre diagnostic sur l’axe I que dépendance à la nicotine, personnalité antisociale → ne correspond pas à la population réelle

• Mesure principale de l’étude (primary endpoint):Heavy Drinking Days et consommation d’alcool quotidienne: Total Alcohol Consumption TAC

• Mesure secondaire: réduction de groupe selon l’OMS• Traitement des drop-out: analyses des résultats sur 655 des 718 patients

randomisés pour lesquels on a au moins une évaluation valide de la consommation d’alcool

• Résultats pour mesures principales: HDD p=0,012 en faveur du nalmefene, TAC p= en 0,037 en faveur du placebo Mesure secondaire en faveur du placebo en intention to treat. Une partie des résultats post hoc.

MéthodologieGual et al 2013, ESENCE II

• Type d’étude: double aveugle, randomisée, multicentrique, nalmefene contre placebo

• Patients: • dépendance à l’alcool selon le DSM-IV-TR• plus de 6 heavy drinking days (H>60g/j, F>40g/j) dans le mois

précédent• consommation moyenne d’au moins 40 g/j H ou 20 g/j F • pas plus de 14 jours d’abstinence consécutifs par mois • pas de dépendance physique • transaminases <3x norme• outpatient• comorbidité psychiatrique acceptée si stable

Van den Brink et al, Journal of Psychopharmacology, 2014

• Nombre de patients: 841 screenés, 675 randomisés /665 ont pris le traitement /552 on a au moins une évaluation en cours d’étude

• Méthodes:• Nalmefene 1 co de 18 mg ou placebo si nécessaire les jours où

risque perçu• Durée: 52 semaines• Entretiens avec BRENDA• Suivi: semaines 1, 2, 4 puis 1x/mois

Résultats:• Heavy drinking days:

• à 6 mois pas de différence statistique• à 13 mois, sous nalmefene réduction des heavy drinking days de -1,6 jours de

plus pour nalmefene p=0,017• Consommation d’alcool totale:

• à 6 mois, pas de différence statistique• sous nalmefene à 13 mois, réduction de la TAC -6,5 gr/j pour nalmefene : p=0,036

• Entre le screening et la randomisation: 40% des personnes ont spontanément réduit leurs HDD à moins de 6 jours/mois ou étaient passé en catégorie médium risk OMS. Analyses post hoc des patients restants

• à 6 mois: nalmefene non significativement supérieur à placebo pour HDD (p=0,071) mais significativement supérieur à placebo pour TAC (p=0,031)

• À 1 an, nalmefene significativement supérieur à placebo pour HDD (moins 3,6 jours/mois) (p=0,016) et significativement supérieur à placebo pour TAC (moins 17,3 gr/j) (p=0,013)

• drop out de 243 patients sur 665 traités ( 52 placebo= 32%, 191 nalmefene= 38%). Etude terminée par 422 patients (112 placebo, 310 nalmefene)

• Critères d’inclusion: dépendance à l’alcool selon le DSM-IV-TR, plus de 6 heavy drinkingdays (H>60g/j, F>40g/j) dans le mois précédent , consommation moyenne d’au moins 40 g/j H ou 20 g/j F, pas plus de 14 jours d’abstinence consécutifs par mois, pas de dépendance physique, transaminases <3x norme → ne correspond qu’en partie à la population réelle

• Critères d’exclusion: pas de maladie mentale décompensée → ne correspond qu’en partie à la population réelle

• Mesure principale de l’étude (primary endpoint):Heavy Drinking Days et consommation d’alcool quotidienne Total Alcohol Consumption TAC

• Mesure secondaire: réduction de groupe selon l’OMS• Traitement des drop-out: analyses des résultats sur 572 des 675 patients randomisés pour

lesquels on a au moins une évaluation valide de la consommation d’alcool • Résultats pour mesures principales: négatif à 6 mois, positif à 13 mois HDD

p=0,017 en faveur du nalmefene, TAC p= en 0,036 en faveur du nalmefeneMesure secondaire en faveur du placebo en intention to treat. Une partie des résultats post hoc. Drop-out non entièrement considérés comme rechutes ou retour à la baseline. (non baseline observation carried forward)

Méthodologie: Van den Brink et al, Journal of Psychopharmacology, 2014

Nalméfène- Selincro® Effets secondaires nLes plus fréquents:

• Vertiges• Nausée• Vomissements • Fatigue• Céphalées• Troubles du sommeil• Sueur • Perte d’appétit

nAbsence d’hépatotoxiciténAbsence d’effets secondaires gravesnFréquents: 75% dans étude à 1 an (Van den Brink et al, 2015)nTemporairesnModérés

ontrô

Nalméfène- Selincro®Contre-indicationsn Insuffisance rénalen Insuffisance hépatiquen Prudence si GOT ou GPT supérieurs à 3 fois la normen Usage d’opiacés (héroïne, …)n Traitement opiacé ou morphiniques:

• Méthadone• Antidouleurs: Contramal ®, Valtran ®,…• Codéine

n Chirurgie: attendre 7 joursn Hypersensibilité (substance, excipients)n Grossessen Allaitement: risque non étudién Précautions: carte?

ontrô

Nalméfène-Selincro®Critères de remboursement INAMInGénéraliste, (neuro)psychiatre, interniste ou gastronDépendance à l’alcoolnConsommation supérieure à 6 verres-standard/jour pour un

homme ou 4 verres-standard/jour pour une femmenPas de nécessité d’un sevrage immédiatnDeux consultations séparées

ontrô

Conclusions nalméfène• Effet modeste mais confirmé• Cousin non hépatotoxique du naltrexone• Prise à la demande• Beaucoup d’effets secondaires 11

trôlé

BACLOFENE- BACLOFEN®, LIORESAL®

ontrô

Récepteur à GABA type A

• Récepteur ionotropique: canal Chlore

• Sites pour Benzodiazépine, barbituriques, alcool, antiépileptiques

Récepteur à GABA type B

• Récepteur métabotropique: couplé à une protéine G

• 2 sous-unités qui doivent être apparentes et couplées à la surface du neurone pour être activées

• Principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC• Interneurones GABAergiques ubiquitaires dans le SNC• Récepteurs à GABA A et B ubiquitaires dans le SNC (peu de neurones

sans )• Rôle dans la régulation des émotions dont l’anxiété• Connexion avec le circuit de récompense: modulateur de l’activité

des neurones dopaminergiques mésolimbiques impliqués dans l’effet renforçant des substances addictives

• Impliqué dans le sevrage éthylique• Mécanisme d’action supposé des agonistes des récepteurs GABA-B

sur le craving: inhibition locale des neurones dopaminergiques, et donc de l’effet renforçateur positif

La controverse du baclofènenAgoniste des récepteurs à GABA de type BnDépresseur du SNCnMyorelaxantnAnxiolytiquenDosage: 30 mg/j, maximum 80 mg/jnIndications: maladies neurologiques spastiquesnEtudié pour la dépendance à l’alcool (serendipity)nDonnées animales et quelques données cliniques pour la

dépendance à la nicotine, cocaïne, héroïne, troubles alimentaires,…nCo 10 et 25 mg

ontrô

Baclofène - Cinétique• Elimination: rénale à plus de 80%, pas d’élimination hépatique• Demi-vie courte : 6,8 ±0,7 heures: concentrations

plasmatiques fluctuantes, et utilité de plusieurs prises par jour• Pic rapide : 1,4-2,8 heures • Bonne biodisponibilité orale (> 70%) • Fixation modérée aux protéines plasmatiques

ontrô

• Rats sélectionnés de l’espèce « Sardinian alcoholprefering »

• Entrainés à presser sur des leviers pour obtenir des solutions de sucrose ou d’alcool à 10%

• 3mg/kg baclofen: réduisent ou cessent d’appuyer sur le levier alcool

• Interprété comme la capacité du baclofen à réduire les pouvoirs motivationnels de l’alcool

Baclofène, rats et motivation

Baclofen à doses basses et moyennesnDosages: entre 30 mg - 60 mgnÉtudes randomisées en double-aveugle contre placebo: npremières publications positives (Addolorato et al, 2002; 2007;

Leggio et al 2012)n Publications suivantes ne confirment pas: négatives (Garbutt et

al 2010, Addolorato et al 2011, Ponizovsky et al 2015)nParamètres étudiés: abstinence, HDD

ontrô

Baclofen- Addolorato et al, Lancet, 2007

• Type d’étude: double aveugle randomisée contre placebo• Patients inclus: dépendants à l’alcool cirrhotiques, sevrés à l’hôpital• Nombre de patients: 84 – 42 Baclofen 30 mg/j contre 42 placebo• Méthodes: hospitalisation de quelques jours, puis ambulatoire avec

suivi de 3 mois, entretiens hebdomadaires le premier mois, puis toutes les 2 semaines30 mg de baclofen ou placebo

• Résultats: Abstinence à 3 mois de 71% sous baclofen contre 29% sous placebo

• Tolérance: bonne

Baclofen- études cliniques - Addolorato et al, Lancet, 2007

• Type d’étude: double aveugle randomisée contre placebo • Patients inclus: dépendants à l’alcool, ambulatoires,

abstinents depuis 3 jours • Nombre de patients: 80- 40 baclofen contre 40 placebo• Méthodes: suivi ambulatoire tous les 10 jours

avec intervention psycho-sociale standardisée, 30 mg/j baclofen ou placebo, durant 12 semaines

• Résultats: après 3 mois, pas de différence entre baclofen et placebo (jours de consommation sévère >5/4 verres-standard, jours d’abstinence)

• Tolérance: bonne

Baclofen études cliniques-Garbutt et al, ACER, 2010

L’étrange cas du Dr Ameisen

• Cardiologue et professeur de cardiologie souffrant d’une dépendance à l’alcool et d’un trouble anxieux généralisé

• Éthylisme d’installation progressive à l’âge adulte, chronique, sévère

• Usage dépendant permanant en dehors des cures et postcures, rechute immédiate dès sortie

• A la fin: perte de ses emplois, relations et revenus, vit célibataire chez sa mère

• Essai infructueux de toutes médications existantes: campral, antabuse, nalorex, topamax,….

• Essai de différentes formes de thérapies: suivi alcoologique traditionnel, thérapie cognitivo-comportementale, AA

• Suit la littérature scientifique et essaye le baclofen• Augmentation progressive des doses car effet partiel aux doses

recommandées • Disparition totale de l’envie de boire à 270 mg/j = 3,6 mg/kg inspiré

des études animales (dose normale 30 mg/j max 80mg/j). Arrêt de l’alcool

• Dose de maintien à 120 mg/j. Abstinence prolongée.• Indifférence à l’alcool, suppression du craving, capacité à boire

occasionnellement modérément sans rechute• Publie son propre cas en case report en 2005 dans Alcohol and

Alcoholism!

Olivier Ameisen et baclofène

O. Ameisen et baclofen (2)

• Livre du Dr Ameisen « Le dernier verre » en 2008, publicité, remède-miracle, espoirs, controverse, internet, groupes de patients, prises de position, …

• Se décrit comme « Premier cas rapporté dans la littérature de suppression de l’alcoolo-dépendance chez l’homme »

• Problèmes déontologiques et controverses:• Indication/ usage off label• Mégadoses• Espoir de la guérison de

l’alcoolisme/ versus substitution

Baclofène à hautes dosesnPublications de cases reports favorables

(Bucknam, 2007; Pastor et al, 2012)

nEtude ouvertes (Rigal et al, 2012; Beaurepaire, 2012;…) favorables

ontrô

Baclofène à hautes dosesEtudes en double aveugle contre placebo• Etude BACLAD: titration du dosage de baclofène jusqu’à 270

mg maximum, dose moyenne de 180 mg, 56 patients, 12 semaines, résultat étudié: abstinence, étude positive, abstinence sous baclofen 68% versus placebo 23,8% (Muller et al 2015)

• Etude Beraha et Wiers: compare 3 groupes, un groupe avec titration du baclofen jusqu’à 150 mg et une dose moyenne de 94 mg, un groupe sous 30 mg de baclofène et un groupe sous placebo, 151 patients, 16 semaines, étude négative, résultats étudiés: rechute, abstinence, consommation totale d’alcool, Heavy Drinking Days, pas de différence significative entre les 3 bras (Beraha et al, 2016)

Baclofène à hautes dosesEtudes en double aveugle en France

• Bacloville: • jusqu’à 300 mg de baclofène, moyenne 160 mg, 320 patients,

suivi d’un an• Etudie les quantités d’alcool consommées, la consommation

modérée (moyenne homme ≤ 40 g alcool, moyenne femme ≤ 20 g alcool), également TAC, abstinence, HDD, craving, effets indésirables

• Toujours non publiée• Alpadir: (Reynaud et al, Alcohol and Alcoholism, 2017)

• Jusqu’à 180 mg de baclofène, moyenne 150 mg, 320 patients, 20 semaines

• Abstinence: étude négative pour l’abstinence 10-12 %• Consommation: étude négative (réduction dans le bras placebo

aussi)

ontrô

Baclofène à haute dose: étude Alpadir• Alcohol and Alcoholism, juillet 2017, Reynaud and al• Etude randomisée en double aveugle: baclofène contre placebo• Dose: Jusqu’à 180 mg de baclofène, moyenne 150 mg• Cohorte: 320 patients• Durée: 20 semaines• Abstinence: résultats faibles pour baclofen (11,9%) et placebo(10,5%),

sans différence significative• Consommation d’alcool:

• Réduction dans les deux groupes, un peu plus pour baclofen, mais non significatif statistiquement, négatif

• Différence en faveur du baclofen la plus forte dans le sous-groupe des patients avec consommation à haut risque

• Craving réduit significativement dans le groupe baclofen• Pas de problème de sécurité grave; effets secondaires: somnolence,

fatigue, vertiges, insomnie

ontrô

Effet placebo

nEffet réel d’auto-guérison nNon volontairement contrôlénSe produit, quand les conditions psychologiques, rassurantes,

ne sont plus celles du « fight or flight »nMédié par le système opiacé endogène

ontrô

Effet thérapeutique d’un médicamentnRéponse au stimulus non conditionné: le produit actif dans la

pilule (inconscient)nRéponse conditionnée inconsciente au stimulus conditionné :

ex. taille et aspect de la pilulenCognitions (conscientes): attentes, croyances, confiance,

espoir,…

ontrô

Baclofen- Contre-indicationsnTrouble psychotiquenEtat confusionnelnInsuffisance rénalenGrossesse (passe barrière placentaire)nSuicidaliténPrudence si conduite de véhicule et usage de machines

dangereuses

ontrô

Surtout si augmentation rapide des doses• Sédation, somnolence, fatigue• Confusion • Vertiges, ataxie• Potentiation des effets dépresseurs de l’alcool• Perte du tonus musculaire• Fasciculations • Paresthésies • Troubles du sommeil: insomnie, cauchemars, • Nausées• Bouche sèche• Céphalées • Euphorie• États dépressifs• Anxiété • Douleurs • Acouphène

Baclofen- Effets secondaires fréquents

• Hallucinations• Etat hypomane• Diarrhée ou constipation• Réactions dermatologiques• Réduction du seuil épileptique (surdose et

sevrage)• Dysurie ou énurésie nocturne• Altération des tests hépatiques

Baclofen- Effets secondaires rares

• Œdèmes périphériques Bence et al, 2014

• Convulsions Rolland et al,2012

• Acouphènes Auffret et al, 2014

• Manie Geoffroy et al, 2014

Effets secondaires du baclofen à haute doses

• Dépression du SNC• Dépression respiratoire • Coma (décrit à partir de 200 mg)• Confusion• Crise d’épilepsie• Hypotension artérielle• Bradycardie• Altération des tests hépatiques• Mort possible(Pelissier et al, 2017)

Baclofen- surdosage aigu

Baclofen- arrêt brutal d’un traitement prolongéSyndrome de sevrage type alcool avec:

• Delirium• Confusion• Anxiété • Hallucinations• Epilepsie • Hyperspasticité musculaire

ontrô

Baclofène Rapport de l’ANSM de juin 2017 (1)• ANSM: Agence nationale de Sécurité du Médicament et des produits

de santé, France• Rapport de juin 2017 sur la sécurité du Baclofen, ANSM (Agence

nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé), INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale), Cnamts (caisse nationale d’assurance maladie des travailleurs salariés)

• Analyse tous patients usagers baclofène 2009-2015, dont 213000 pour le traitement de l’alcool

• Pour l’alcool: 9% dose >75mg/j, 1%> 180mg/j• Persistance:

• Plus de la moitié pas de 2° délivrance • 4/5° arrêt prise après 6 mois• idem produits autorisés en France: acamprosate, naltrexone,

disulfiram, nalmefene)

ontrô

Baclofène Rapport de l’ANSM de juin 2017 (2)• Comparaison de la sécurité du baclofène avec celle des

traitements autorisés: acamprosate, naltrexone, disulfiram, nalmefene

• Doses de baclofène < 75 mg/j:• risque d’hospitalisation similaire• Risque de mortalité similaire

• Doses de baclofène entre 75 et 180 mg/j: • Risque d’hospitalisation similaire• Risque de mort augmenté de 50%

• Doses de baclofène >180 mg/j:• Risque d’hospitalisation augmentée de 46%• Risque de mort augmenté de 127%• Motif: intoxications, épilepsie, morts inexpliquées

ontrô

CBIP septembre 2017• Centre Belge d’Information Pharmaceutique

• Absence d’innocuité• Efficacité non prouvée• Rapport risque/bénéfice défavorable• Avis négatif concernant l’usage du baclofène en prévention

des rechutes de l’alcool

ontrô

Usage off-label en Belgique nUsage d’un médicament dont l’efficacité n’a pas

été entièrement démontrée dans une indicationnLe praticien se base sur son interprétation des

données scientifiques et sur sa liberté thérapeutiquenIl faut informer le patient que l’usage est off

label de façon détaillée ( données existant sur l’efficacité et la sécurité, effets secondaires, risques,…) et le mettre dans le dossier

ontrô

Baclofène et alcoolConclusions nLe sujet a été fort débattu, controversé,

médiatisé nIndication: pas de preuve actuelle de l’efficacité

que ce soit pour maintien de l’abstinence ou réduction de la consommation, à basse ou à haute dose nTolérance: Parfois mal toléré, données

inquiétantes sur l’absence d’innocuité

ontrô

r C. H

Topiramate- Topamax® et alcool• Anticonvulsivant, antimigraineux• Mode d’action probable: antagoniste des récepteurs glutamatergiques excitateurs,

augmente la fonction inhibitrice GABA via modulation du récepteur à GABA-A, inhibiteur de la libération de dopamine

• Résultats: réduction des rechutes de 15%, réduction du craving, réduction du nombre de jours de boisson élevée

• Johnson et al, Lancet, 2003; Johnson et al, Archives of General Psychiatry, 2004; Johnson et al, JAMA 2007; Kranzler 2014; Knapp 2015

• Dose: 300mg/jour, à titrer progressivement (25-50-100-150 etc.)• Problème de tolérabilité• Effets secondaires: trouble de la mémoire et de la concentration, vertiges, prurit,

sensations cutanées anormales, paresthésies, insomnie, modification du goût, anorexie, suicidalité

• Elimination urinaire

ontrô

Merci de votre attention!

r C. H

Ondansetron Zofran® et alcool• Antagoniste des récepteurs à sérotonine 5-HT-3, module la libération de

dopamine• Traitement des nausées et vomissements• Effets secondaires: céphalées, constipation, augmentation des

transaminases• 4 µg/kg 2x/j• Réduction des paramètres alcool (jours de consommation d’alcool, jour de

consommation sévère) dans les formes à début précoce (Johnson, American Journal of Psychiatry, 2010 et 2011)

• Effet lié à un polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine (Johnson et al, AJP, 2013)

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