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Les antibiotiques mode d’action :Spectre d’activité des différentes
molécules
Pr Claire POYART
Faculté de Médecine CochinAvril 2004
A - Historique
• Découverte de l'antibiose = antagonisme bactérien avec la bactéridie charbonneuse
• Voici un exemple d'antibioseentre E. coli et Brucella à partir de lysier liquide
• Le terme d'antibiote a été proposé par Vuillemin (1889): "principe actif d'un organisme vivant qui détruit la vie des autres pour protéger sa propre vie".
Un bactériologiste observateurécossais : Alexander Fleming
NOBEL 1948
Transformation vitreuse de colonies de staphylocoques.
1928 :la pénicilline
1. Définition des antibiotiques
•Substances naturelles ou synthétiques
•Propriétés bactériostatiques ou bactéricides
•Toxicité modéréepermettant l’usage par voie générale
•Perturbant le fonctionnementd’une cible bactérienne spécifique
2. Différences avec les antiseptiques
•Produits chimiques
•Agissent de façon physico-chimique non spécifique
•Trop toxique pour une utilisation par voie générale
3. Classification
•D.C.I. ≠ nom commercial
•Famille : - rassemble des molécules- structure biochimique proche- mécanismes d’action voisins- propriétés pharmacologiques voisines- toxicité analogue
•Classificationselon la cible bactérienne de l’antibiotique
Les antibiotiques naturels
1 9 29 P ˇ ni c i l li n e G P e ni c i l li u m n ot a tu m
1 9 44
1 9 45
1 9 46
1 9 47
1 9 48
1 9 52
1 9 54
1 9 55
1 9 56
1 9 63
1 9 67
S tr e pt o m y c in e
C ˇ p h a lo s p o r i n e C
C hl o r tˇtr a cy c l in e
C hl o r am ph ˇ n i c o l
R i fa m yc in e S V
E r y th r o m yc in e
Sp i r am y c ine
P r ist in am y ci n eL i n c o m y c in e
K a n a my c i n e
G e n tam ic in e
T o b r a my c i n e
S tr e pt o m y ces g r ise u s
C e p h a lo s p o r i u m a c re m o ni u m
S tr e pt o m y ces a u r e of a c ie n s
S tr e pt o m y ces v e n ez u e l a e
S tr e pt o m y ces m e d i te r ra n e i
S tr e pt o m y ces e r yt h re u s
S tr e pt o m y ces a m b o fa c i e n s
S tr e pt o m y ces p r ist in a s p i r a l isS tr e pt o m y ces l i n c ol n e n s i s
S tr e pt o m y ces k a n a myc e ti c u s
M icr o m on o s p o r a p u r p u r e a
S tr e pt o m y ces te n e b r a r iu s
Les antibiotiques d’hémi-synthèsel’exemple des céphalosporines
Protection du noyau β-lactameSubstitution
COOH
H2N
CH2 CH2 CH2CH CONH
H
CH2 COO CH3
S
O
COOH
Cycle β-lactame
SubstitutionN
Augmentation de l’affinité pour la cible bactérienne
Substitution
Modification des propriétés
pharmacocinétiquesCéphalosporine C
Antibiotiques: mode d’action
Ab + Cible Ab-Cibleka
kd
Cible: enzyme nécessaire à la croissance bactérienne.
Le complexe Ab-cible est inactif.
Ka >>>> Ko
Principales cibles bactériennes des antibiotiquesGram-négatif Gram-positif
1 22
3
1
3
1: Biosynthèse du peptidoglycane2: Métabolisme des acides nucléiques (ADN ou ARN)3: Biosynthèse des protéines
ANTIBIOTIQUESINHIBANT LA SYNTHÈSE
DE LA PAROI BACTÉRIENNE
La paroi bactérienne
Gram négatif Gram positif(adapté de : Medical Microbiology,Mosby)
• possèdent toutes le cycle bêta-lactame• associé à un cycle
- thiazolidine pour former le noyaucommun aux pénicillines- dihydrothiazine pour formerle noyau commun aux céphalosporines
1. Les bêta-lactaminesStructure et activité
Pénicillines
Céphalosporines
1.1. Les pénicillines•Pénicillines G et V
•Pénicillines M (méthicilline, oxacilline)
•Pénicillines A ou Aminopénicillines(ampicilline, amoxicilline)
•Carboxy-pénicillines (carbénicilline, ticarcilline)
•Ureido-pénicillines (mezlocilline, pipéracilline)
•Carbapénèmes (imipénème)
•Clavam (acide clavulanique)
1.2. Les céphalosporines
•1ère génération → céphalotine (Keflin)
•2ème génération → céfuroxime(Zinnat)
•3ème génération → céfotaxime (Claforan)ceftazidime (Fortum)
•4 ème génération → céfépime (Axépime) cefpirome (Cefrome)
1.3. Les monobactams•L ’aztréonam (Azactam)
⇒ Limité aux bacilles à Gram négatif
1 - LES PÉNAMS (pénicillines)
• Spectre :– cocci Gram + et -, bacilles Gram +.
• Chef de file :– Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944
• formes dites "retard" :• Benzylpénicilline procaïne : Bipénicilline (semi-retard
: 12 heures)• Benzathine benzylpénicilline : Extencilline (long-
retard : 15 jours)
• formes orales : • Phénoxypénicilline (Pénicilline V) : Oracilline , Ospen
1958
Groupe M :Pénicillines antistaphylococciques
• Spectre : – celui de la pénicilline G ; moins actifs,– ces produits ne sont pas inactivés par la
pénicillinase staphylococcique• d'où leur indication:
• les infections à staphylocoques producteurs de pénicillinase.
– Oxacilline : Bristopen 1963– Cloxaciline : Orbénine 1976
groupe A : de l'amino-benzylpénicilline (Ampicilline)
• Spectre : – élargi à certains bacilles à Gram négatif ; inactivées par les
pénicillinases, y compris celle du staphylocoque. – inactives sur le groupe KES et Pseudomonas aeruginosa.
• Les molécules• Ampicilline : Totapen 1965 • Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl, Flémoxine,
Gramidil, Hiconcil• Bacampicilline : Bacampicine, Penglobe• Métampicilline : Suvipen• Pivampicilline : ProAmpi
groupe des acyl-uréido-pénicillines
• Spectre– élargi à certains bacilles à Gram négatif– inactivées par les pénicillinases, y compris celle du
staphylocoqu– actives sur Pseudomonas aeruginosa et sur certaines souches
productrices de céphalosporinases (en particulier Proteus).• Les molécules
– uréido-pénicillines : • Azlocilline : Sécuropen• Mezlocilline : Baypen 1980• Pipéracilline : Pipérilline 1980
– carboxy-pénicilline : • Ticarcilline : Ticarpen (H) 1981
Groupe des amidino-pénicillines
• Spectre – limité aux bacilles à Gram négatif
(Entérobactéries)• La molécule
– Pivmécillinam : Sélexid 1982
Groupe des Pénams
• Inhibiteurs des bétalactamases• Activité antibactérienne faible• Inhibe la majorité des pénicillinases (et les
bétalactamases à spectre élargi)• N'inhibe par contre qu'un faible nombre de
céphalosporinases. • Les molécules
– Oxapénam Acide clavulanique• associé à l'amoxicilline : Augmentin, Ciblor 1984• associé à la ticarcilline : Claventin 1988
– Pénicilline-sulfones• Sulbactam : Bétamase (H) 1991
– associé à l'amoxicilline : Unacim 1992• Tazobactam
– associé à la pipéracilline : Tazocilline (H) 1992
LES PÉNEMS : CARBAPÉNEMS
• Spectre : – spectre large– Grande stabilité vis à vis de diverses
bétalactamases• Les molécules
– Imipénème: Tiénam (H) 1993– Ertapénème : Invanz 2001
1. Les bêta-lactamines
Mécanisme d ’action•inhibent la transpeptidation
•bactéries en phase de multiplication
•se fixent sur les Protéines Liant la Pénicilline (PLP
•entraîne la lyse des bactéries
•bactéricides
Biogenèse du peptidoglycanecytoplasme membrane paroi
UDP - - L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala
-L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala
-L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala
- L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala
D-Ala-L-Lys-D-Glu-L-Ala -
transglycosidasetransglycosidase
Pentapeptide --
D-Ala-D-Ala
D-Ala
L-Ala
UDP - - L-Ala-D-Glu-L-Lys
- L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala
D-Ala-L-Lys-D-Glu-L-Ala -
transpeptidasetranspeptidase
ac. N-acétyl-muramique : N-acétyl-glucosamine bactoprénol
LES CÉPHEMS• Ce sont tous des produits à large spectre,
mais dont l'intérêt réside surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif.
• Les céphalosporines sont classées en trois catégories, selon l'histoire (Trois "générations"), leur spectre et surtout leur comportement vis à vis des céphalosporinases.
Céphalosporines de 1ère génération (C1G)
• Spectre :– relativement résistantes aux pénicillinases ; détruites par les
céphalosporinases– inactives sur Pseudomonas aeruginosa.
• Les molécules– actives par voie orale:
• Céfalexine : Céporexine, Kéforal, Céfacet 1970 • Céfadroxil : Oracéfal 1976 • Céfaclor : Alfatil 1981 • Céfatrizine : Céfaperos 1983
– inactives par voie orale• Céfalotine : Kéflin (H) 1968• Céfapyrine : Céfaloject 1974 • • Céfazoline : Céfacidal 1976
Céphalosporines de 2ème génération (C2G)
• Spectre– relative résistance à certaines céphalosporinases– léger gain d'activité sur les souches sensibles.– inactives sur Pseudomonas aeruginosa.
• Les molécules– Céfoxitine : Méfoxin (H) 1978– Céfamandole : Kéfandol (H) 1979– Céfotétan: Apacef (H) 1985 – Céfuroxime : Cépazine (VO), Zinatt (VO) 1988
Céphalosporines de 3ème génération (C3G)
• Spectre– accentuent les avantages des précédentes :
• résistance accrue à l'inactivation par les céphalosporinases• gain d'activité sur les souches sensibles.• certaines (*) sont actives sur Pseudomonas aeruginosa.
• Les molécules• Céphems :
– Céfotaxime : Claforan (H) 1980 – Cefsulodine (*): Pyocéfal (uniquement antipyocyanique) (H) 1981– Céfopérazone (*): Céfobis (H) 1982– Céfotiam : Pansporine (H) ; Taketiam, Texodil (VO) 1983– Ceftazidime (*): Fortum (H) 1986– Ceftriaxone : Rocéphine 1985 – Céfixime : Oroken (VO) 1988 – Cefpodoxime : Cefodox (VO), Orelox (VO) 1991– Céfépime (*): Axépim (H) 1993
• Oxacéphems : – Latamoxef : Moxalactam (H) 1981
1. Les bêta-lactamines
Tolérance
•peu toxiques
•responsables de manifestations allergiques
(de l ’éruption cutanée au choc anaphylactique)
2. Autres moléculesLes glycopeptides (vancomycine, teicoplanine)
•bactéricides vis à vis des cocci à Gram positif
•inhibent la polymérisation du peptidoglycane
Vancomycine
Les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine)
•se lient spécifiquement avec le dipeptide D-ala-D-ala
Pentapeptide
Cytoplasme Membrane Peptidoglycane
TranspeptidaseTransglycosylase
Vancomycine
Ligase
P : PeptideM : acide N-acétylmuramiqueG : N-acétylglucosamine
Synthèse du peptidoglycaneet mécanisme d ’action
de la vancomycinechez une souche d’entérocoque
sensible à la vancomycine
•Antibiotique à large spectre•cocci Gram + et -•bacilles Gram + et -
•Doit être utilisé par voie parentérale et en association
•fosfomycine-trometanol ⇒ forme orale•Indication dans le traitement monodose de la cystite aigüe chez la femme jeune
•Monuril, Uridoz•inhibe la pyruvyl-transférase (enzyme responsablede la 1ère étape de la synthèse du peptidoglycane)
La fosfomycineFosfomycine
2. Autres molécules
Les dérivés de l’acide isonicotinique
isoniazide, pyrazinamide, (éthionamide et prothionamide)
• bloquent, par analogie structurale avec le NAD, les enzymes de biogenèse des acides mycoliques dont le co-enzyme est le NAD
• possèdent un spectre d’activité antibactérienne étroit (mycobactéries)
• inhibent la formation de l’arabinogalactane, polysaccharide qui assurre la liaison des acides mycoliques au peptidoglycane de la paroi des mycobactéries
2. Autres molécules
L’éthambutol
un antibiotique bactéricide, à spectre étroit (limité aux mycobactéries) et qui inhibe des arabinosyl-transférases
ANTIBIOTIQUESAGISSANT
SUR LA MEMBRANECYTOPLASMIQUE
•La famille des POLYMYXINES•Molécules polypeptidiques cycliques de haut poids moléculaire•Se fixent sur la membrane cytoplasmique•Altèrent la perméabilité•Diffusion médiocre•Actifs sur les bacilles à Gram négatif
Colistine : Colimycine 1959GRAMICIDINES ET TYROCIDINE spectre étroit : bactéries à Gram positif
• Bacitracine : usage localTyrothricine : usage local
ANTIBIOTIQUESAGISSANT
SUR LA SYNTHESEDES PROTEINES
1. Sur la sous-unité 30 S du ribosome
1 - Les aminosides ou aminoglycosides
•Antibiotiques à large spectre•cocci et bacilles à Gram positif (sauf les streptocoques et entérocoques R) •cocci et bacilles à Gram négatif•mycobactéries•Toutes les bactéries anaérobies sont résistantes.
• Rapidement bactéricides•Voie parentérale•Spectinomycine
•Structure apparentée aux aminosides. Son usage est limité au traitement de la blenorragie gonococcique.
Gentamicine ou aminosides
Gentamicine⇒chef de file⇒• Tobramycine : Nebcine, Tobrex 1974 • Amikacine : Amiklin (H) 1976 • Sisomicine : Sisolline 1980 • Dibékacine : Débékacyl, Icacine1981 • Nétilmicine : Nétromycine 1982
Mécanisme d’action des aminosides
• erreur de lecture de certains tripletsde l’ARN-messager
• synthèse de protéines anormales
Toxicité
• nephrotoxiques• ototoxiques
⇒ surdité
2 - Les tétracyclinesStructure et activité
•4 cycles hexagonaux•Tétracycline :
•Hexacycline 1966• Doxycycline :
•Vibramycine, Vibraveineuse, Monocline 1970•Minocycline
•Minocine, Mestacine 1974
• bactériostatique•large spectre
•mais résistances fréquentes.• pénètre dans les cellules
(Chlamydia, rickettsies, mycoplasmes…)
1. Sur la sous-unité 30 S du ribosome
Mécanisme d’action des tétracyclines
• inhibent la liaison de l ’ARN de transfertsur le site accepteur de la fraction 30S du ribosom
Toxicité
• lésions hépatiques graves• coloration jaune des dents• photosensibilisation
2. Sur la sous-unité 50 S du ribosome
1 - Les phénicolés
Structure et activité
•Chloramphénicol Tifomycine 1950, •Thiamphénicol Thiophénicol, Fluimucyl antibiotic 1962 •Bactériostatique à large spectre y compris Rickettsies et chlamydiales• pénètrent bien dans le système lymphatiqueet franchissent la barrière méningée
1 - Les phénicolés
Mécanisme d’action des phénicolés
• se fixent sur la fraction 50 S du ribosome
• Inhibent la polymérase responsable de la réactide transpeptidation
Toxicité
• risque hématologique
Les macrolides, lincosamides et synergistines (MLS)
Structure et activité
• comportent un grand cycle lactone : olide• bactériostatiques•actifs sur bactéries Gram + cocci et bacilles •Chlamydia, Legionella• inactifs sur les Entérobactéries et Pseudomonas• chef de file = érythromycine• azithromycine, clarithromycine• lincosamides = lincomycine + clindamycine• streptogramines ou synergistines (pristinamycine)
MACROLIDES• Spiramycine : Rovamycine 1972• Erythromycine : Ery, Erythrocine, Erycocci
1979 • Josamycine : Josacine 1980 • Roxithromycine : Rulid 1987 • Clarithromycine : Zéclar 1994• Azithromycine : Zithromax 1994
•LINCOSAMIDES
• Lincomycine :Lincocine 1966• Clindamycine : Dalacine 1972
• SYNERGISTINES• utilisés comme antistaphylococciques
• Virginiamycine : Staphylomycine 1963• Pristinamycine : Pyostacine 1973
• ou en cas d'infections à bactéries Gram + résistantes aux autres antibiotiques dans les indications suivantes
• pneumonies nosocomiale• infections de la peau et des tissus mous• infections cliniquement significatives à Enterococcus
faecium résistant à la vancomycine• Dalfopristine-Quinupristine : Synercid 2000
Macrolides
R4
CH3R1
CH3
CH3CH3
NOH
CH3R5CH3
OR3
H C3
HOH C3
O
R2O
O
O
erythromycine, oleandomycine,roxithromycine, clarithromycine
josamycine, midecamycine, spiramycine
CH3 O
R3
CH3 CHO
CH3CH3
NOH
OCH3
OO
OO CO
R1OR2CH3
• Macrolides are bacteriostatic for most antibiotics, cidal for some Gram positive bacteria
• Inhibit protein synthesis• Interact with the 50S ribosomal subunit
• inhibit elongation of the protein by peptidyltransferase• prevent translocation of the ribosome
Les macrolides lincosamides et synergistines (MLS)
Mécanisme d’action
• se fixent sur la sous-unité 50 S du ribosome• empêchent la translocation de l ’ARN-tdu site accepteur au site donateur du ribosome
Toxicité
• troubles digestifs• allergies cutanées• colites pseudo-membraneuses
L’acide fusidique:Fucidine 1965
Est le seul antibiotique stérolique
Actif sur les staphylocoques
Inhibition de la translocation
OXAZOLIDINONE
• Spectre – antibiotique bactériostatique– réservés aux traitements des infections à
Gram + résistants aux traitements habituels.
– Linézolide : Zyvoxid 2001
ANTIBIOTIQUESAGISSANT
SUR LA SYNTHESEDES ACIDES NUCLEIQUES
Les quinolones
Structure et activité
•quinolones urinaires = molécules de synthèse•Acide nalidixique : Négram 1968•Acide oxolinique : Urotrate 1974
•Acide pipémidique : Pipram 1975
• fluoroquinolones⇒ spectre plus large⇒ bonne diffusion tissulaire
•Fluméquine : Apurone 1978 Péfloxacine : Péflacine 1985•Norfloxacine : Noroxine 1986 Ofloxacine : Oflocet 1987•Ciprofloxacine : Ciflox 1988 Enoxacine : Enoxor 1993•Sparfloxacine 1994 Levofloxacine : Tavanic 1998•Moxifloxacine : Izilox 2000
Pefloxacine
Les quinolones
Mécanisme d’action• bactéricides ⇒ bloquent la synthèse de l’acide nucléiquepar inhibition des ADN topo-isomérases
• les quinolones se fixent sur la sous-unité Ade l’ADN gyrase
Toxicité• photosensibilisations• cartilages de conjugaison
Les rifamycines Rifamycine SV : Rifocine 1966 Rifampicine : Rifadine 1969
Structure et activité
• active ⇒ sur le staphylocoque⇒ sur les bactéries à pénétration intracellulaire
(Legionella, Brucella)
• antituberculeux
• bactéricide
• rifampicineRifampicine
2. Les rifamycines
Mécanisme d’action
• bloquent la synthèse des ARN messagers, inhibition de la sous unité ß de l’ARN polymérase
Toxicité
• effet inducteur d ’enzymes• accélère le métabolisme hépatique de certains médicaments(anticoagulants, antidiabétiques oraux et corticostéroïdes)
3. Les nitro-imidazoles
Structure et activité
• Métronidazole(Flagyl®)• activité sur anaérobies• bactéricide
Mécanisme d’action
• modifient l’ADN bactérien• provoquent sa fragmentation
4. Antibiotiques divers
• Triméthoprime - métasulfoxazole : cotrimoxazole (Bactrim®)
• Sulfamides
• Antituberculeux
PRODUITS NITRÉS• Prodrogues dont certaines bactéries peuvent
réduire le radical (-NO2) ce qui fait apparaître un dérivé toxique pour l'ADN par substitutions de bases ou cassures.
• OXYQUINOLÉINES– Spectre large, utilisés dans le traitement des
infections urinaires ou intestinales :• Nitroxoline : Nibiol 1969• Tilboquinol : Intétrix 1969
• NITROFURANES– Spectre large, utilisés dans le traitement des
infections urinaires ou intestinales• Nitrofurantoïne : Microdoïne, Furadantine 1971• Nifuroxazide : Ercéfuryl 1972
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