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LES ANESTHESIQUES GENERAUX

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015-2016

Les anesthésiques généraux sont des composés organiques artificiels, sans parenté structurale qui induisent :

une narcose

une analgésie

une myorelaxation

Ce sont des dépresseurs du SNC, possédant une ou plusieurs de ces 3 actions à des degrés divers, selon les dérivés.

INTRODUCTION

Le terme anesthésie provient du grec « anaisthaesia » qui signifie « insensibilité » et qui décrit la perte de sensibilité de tout ou partie du corps.

Les anesthésiques généraux regroupent des molécules très variées, sur le plan chimique, sur le plan du mécanisme d’action et des effets

Ils sont utilisés seuls ou en association pour plusieurs d’entre eux, afin de potentialiser leurs effets et de limiter les risques toxiques

INTRODUCTION

1. Analgésie

2. Déprimer la vigilance

3. Myorésolution

4. Assurer la sécurité

INTRODUCTION

Objectifs principaux de l’anesthésie

1. Analgésie : Produire une disparition de la perception douloureuse

2. Déprimer la vigilance,

Selon les besoins :

Anxiolyse

Sédation

Narcose (perte de conscience profonde).

INTRODUCTION

3. Provoquer une myorésolution

(dépression du tonus musculaire)

4. Assurer la sécurité de l’animal et du vétérinaire

En veillant au maintien des fonctions vitales (circulatoire, ventilatoire et thermique)

En évitant les blessures lors de la chute de l’animal (grandes espèces).

La sécurité du vétérinaire doit aussi être garantie

INTRODUCTION

Pour la médecine vétérinaire, l’intérêt de l’anesthésie est multiple

Par delà la gestion de la souffrance, l’anesthésie permet une contention beaucoup plus facile et moins risquée pour les aides, le chirurgien et l’animal lui-même.

INTRODUCTION

Importance

L’anesthésie générale concerne les fonctions nerveuses de l’animal

On utilise des molécules hypnotiques qui possèdent en plus un pouvoir analgésique pour diminuer la sensation de douleur.

Il s’agit d’une intoxication contrôlée «dont on perd parfois le contrôle» …

INTRODUCTION

Importance

1847 : L’éther est utilisé pour la première fois en France

1847 : Après l'éther le chloroforme a été utilisé :

anesthésie des animaux, gynécologie, médecine de guerre

L'anesthésie par inhalation est la première façon d'endormir les animaux : pendant près de 100 ans, le chloroforme et l'éther sont les anesthésiques par inhalation.

INTRODUCTION

Historique

Le risque de syncope mortelle avec le chloroforme se confirme dès 1848, on l'abandonne alors au profit de l'éther, qui cède la place au protoxyde d'azote ( N2O), encore utilisé comme analgésique

Puis un composé fluoré, l'halothane, est synthétisé : l'anesthésique par inhalation le plus utilisé

INTRODUCTION

Historique

1864 : VON BAEYER

Synthèse de l’acide barbiturique

1884 : VON MERING, FISHER et DILTHEY Synthèse : Barbital Action hypnotique VERONAL® (1903)

1932 : anesthésie intraveineuse, utilisation de l'hexobarbital (Evipan®)qui donne un coup d'envoi à la méthode

1934 : un autre barbiturique à action rapide, le thiopental (Nesdonal®), est utilisé pour la première fois

De nouveaux composés anesthésiques intraveineux se multiplient à partir des années 1950.

INTRODUCTION

Historique

Plus tôt :

1844 : Claude Bernard découvre que le curare agit sur la jonction neuromusculaire entraînant une paralysie et une baisse du tonus musculaire, les muscles ne fonctionnent plus, deviennent mous, les poumons s'immobilisent.

1942 : l'intocotrine, extrait des plantes à curare rapportées d'Amazonie en 1938 est introduit en anesthésie

INTRODUCTION

Historique

I. Les anesthésiques injectables appelés aussi anesthésiques « fixes » :

les barbituriques,

les anesthésiques dissociatifs,

le propofol ainsi que diverses molécules mineures

Les sédatifs analgésiques

II. Les anesthésiques gazeux ou volatils

INTRODUCTION

On distingue :

I. LES ANESTHESIQUES INJECTABLES

1. Les barbituriques

2. Les anesthésique dissociatifs

3. Les autres anesthésiques injectables

4. Sédatifs analgésiques

II. LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS

LES ANESTHESIQUES INJECTABLES

LES BARBITURIQUES

DEFINITION

Composés organiques artificiels

Dérivés de l’acide barbiturique

Propriétés dépressives du SNC

Sédatives

Hypnotiques

Anesthésiques générales

Selon la dose employée

Puissants inducteurs enzymatiques

Indications diverses

- Sédatifs, hypnotiques

- Anesthésiques généraux

- anti - convulsivants

- Antiépileptiques

THÉRAPEUTIQUE

IMPORTANCE

Puissants dépresseurs SNC

Intoxications graves

Surdosage (animal)

Volontaires (homme)

TOXICOLOGIQUE

IMPORTANCE

1864 : VON BAEYER

Synthèse de l’acide barbiturique

Sainte Barbara !

Prix Nobel de chimie 1905

1884 : VON MERING, FISHER et DILTHEY

Synthèse : Barbital

Action hypnotique

VERONAL® (1903)

1912 : Pentobarbital NEMBUTAL®

1934 : Thiopental NESDONAL®

HISTORIQUE

LES BARBITURIQUES

Définition - Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure générale 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité pharmacologique 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité

Conclusion

Acide malonique

Pas de propriétés hypnotiques

1. Structure générale

NH2 NH2

Malonyl urée = Acide barbiturique

+ 2(-CH2-CH3)

Barbital = Acide diéthyl 5-5 barbiturique

1. Structure générale

Malonyl urée = Acide barbiturique

CH2 CH2

CH3 CH3

i. Oxybarbituriques : « Barbituriques »

ii. Thiobarbituriques : Barbituriques soufrés

2. Classification

Barbital VERONAL* 1er anesthésique IV Pentobarbital NEMBUTAL* Anesthésie/1h

Phénobarbital GARDENAL* Anti-épileptique

2. Classification

i. Oxybarbituriques

Secobarbital : SECONAL* Antiepileptique Butobarbital : SORENYL* Insomnies

Hexobarbital : EVIPAN * Anesthésique accidents (Abondonné)

i. Oxybarbituriques

2. Classification

Penthiobarbital NESDONAL*

= Thiopental Anesth. 10 -15mn

Méthitural THIOGENAL* Anesthésie ultra courte

Thialbarbital KEMITAL* Induction anesthésie 27

ii. Thiobarbituriques

2. Classification

Poudres cristallines

Blanches : barbituriques oxygénés

Jaunes : thiobarbituriques

Inodores, saveur amère

3. Propriétés Physiques et chimiques

Propriétés physiques

Barbituriques = Amides

Points de fusion instantanés nets caractéristiques

Barbital : 188-192 °C

Thiopental : 161 °C

Banc de KÖFLER

Identification (pharmacopée)

Propriétés physiques Amides

CH2 CH2

CH3 CH3

Insolubles dans eau

Solubles dans les lipides,solvants organiques

Liposolubles (Thiobarbit.+++)

Coefficient de partage Octanol/eau

Fonction portée C2

Radicaux R5 et R5’

i. Caractère acide

ii. Stabilité

iii. Réactions de caractèrisation

Propriétés chimiques

Tautomérie

Mobilité H+ & Changement de localisation double liaison

Forme lactame Forme Lactime

Mobilité H+

i. Caractère acide

Acides faibles pka = 7,24 - 8

2 fonctions amides

Barbituriques = diacides

Dans l’organisme = monoacides (pH : 7.35-7.40)

Solution sel alcalin = diacides (pH : 12) dosage

Absorption en UV à 260 nm

Caractère acide

a. Conséquences galéniques

b. Conséquences analytiques

i. Caractère acide

Identification-dosage UV

Sels hydrosolubles injectables

Base forte + Acide faible SelSolution : pH≈10

pH Causticité IV Stricte

Conséquences pharmaceutiques

i. Caractère acide

Dosage Acido-Basique

NaB par HCl

Pentobarbital sodique, Thiopental sodique…

Na B + HCl NaCl + HB

(précipitation)

= Recul d’ionisation

Pharmacopée (Dosage)

i. Caractère acide

Conséquences analytiques

Etat sec

Stables

En solution aqueuse

Hydrolyse

Thiobarbituriques +++

Milieu alcalin

Air ,lumière

ii. Stabilité

Conséquences

Thiobarbituriques

Conservation à sec (anhydre)

Préparation extemporanée !!!

ii. Stabilité

a. Réaction de PARRI (Oxybarbituriques)

Barbiturique + Acétate cobalt

Milieu anhydre + NaOH

Coloration violette Pharmacopée - Identification Toxicologie analytique

iii. Réactions de caractérisation

Réactions colorées avec ions métalliques

en milieu alcalin

b. Réaction de PAGET

Barbiturique + CuSO4 + Pyridine

Coloration mauve

iii. Réactions de caractérisation

Réactions colorées avec ions métalliques

en milieu alcalin

Milieu chloroformique

Barbituriques = composés organiques artificiels dérivés d’un noyau base commun : Noyau malonylurée

Structure amide, d’où de propriétés physiques et chimiques communes,

notamment :

Une bonne stabilité

Un caractère acide faible

Liposolubilité (Oxybarbituriques et Thiobarbituriques +++)

Ces différentes propriétés ont des conséquences importantes sur leurs propriétés pharmacologiques

Définition -Importance - Historique I- PHARMACIE CHIMIQUE 1. Structure générale 2. Classification 3. Préparation 4. Propriétés physiques et chimiques II- PROPRIETES BIOLOGIQUES 1. Pharmacocinétique 2. Activité pharmacologique 3. Usages thérapeutiques 4. Toxicité

Conclusion

LES BARBITURIQUES

Conditionnée par :

Caractère acide faible

Liposolubilité

1. Pharmacocinétique

Per os (carnivores) Estomac Fni > Fi

Biodisponibilité 100 %

Traitement épilepsie (Phénobarbital)

IV Sels sodiques (pH : 10)

Concentration max immédiate

Résorption

Causticité , IV stricte

Sang Fixation sur l’albumine Dépend liposolubilité !

Diffusion SNC

Coefficient partage (Kow )à pH=7,4 Pentobarbital 5 -10 Penthiobarbital +++ 3,3

Coefficient partage Fixation SNC rapide-élevée Action très rapide Thiobarbituriques

Diffusion

Coefficient de partage

Octanol/eau

Accès dans

le S.N.C.

Vitesse

d’induction

Durée

d’action

(mg/kg)

barbital phénobarbital pentobarbital thiopental

moyen moyen élevé très élevé

très lent lent bref très bref

> 12 h > 8 h 2-3 mn qq sec

20-25 20-15

Principales caractéristiques de quelques barbituriques

Diffusion

Les thiobarbituriques subissent une redistribution tissulaire intense, dans des organes moins vascularisés, tissus musculaire et adipeux

Ainsi, le réveil est surtout lié à cette redistribution qu’aux biotransformations ou à l’élimination

Pour le pentobarbital, la redistribution tissulaire est plus lente, dans un délai de 0,5 à 2 heures.

Le réveil est donc lié à la fois à cette redistribution tissulaire et aux biotransformations ou à l’élimination

1 ½ 1 8 16 22 64

Plasma

Cerveau Graisse

Minutes

% Dose

Redistribution secondaire des thiobarbituriques

1 Distribution initiale dans le S.N.C.

2 Redistribution secondaire

dans le tissu musculaire et les masses adipeuses

Thiopental (Nesdonal®) se redistribue en qq mn du S.N.C dans le tissu adipeux Cette redistribution s'accompagne de la disparition de l'effet anesthésique

Redistribution secondaire des thiobarbituriques

Hépatiques ++ , Modérées Réactions de phase I

Hydroxylations

Microsomales Chaines latérales

Désulfuration oxydative

Thiobarbituriques Oxybarbituriques

Biotransformations

Rénale

Filtration glomérulaire

Forme inchangée ++

Elimination

Elimination pH dépendante

Urine acide (carnivores) : Fni > Fi

Réabsorption tubulaire

½ vie longue

Urine alcaline (Herbivores) : Fi > Fni

½ vie courte

Elimination plus rapide

Elimination

Phénomène exploité dans traitement intoxication 51

Biosynthèse Cyt P450

Dégradation accélérée barbituriques

temps narcose

Doses pour même effet

Barbituriques = Inducteurs enzymatiques

Phénomène mis en évidence avec barbituriques – Rat

Temps latence 2-15 j

Réversible à l’arrêt du traitement en 1 à plusieurs mois.

Non spécifique

Induction croisée

Phénobarbital

Traitement ictère nouveau- né

Dégradation bilirubine +++

Induction enzymatique

Demi-vie d’élimination

Heures

Barbital 90

Phénobarbital 49

Thiopental < 8

Complexe - Non encore complètement élucidé

Effet stabilisant membranes cellulaires

Inhibition transmission synaptique

Action sur récepteur GABAA (SNC)

Potentialisation action inhibitrice du GABA

2. Activité pharmacologique

Mécanisme d’action

GABA = Gamma Amino Butyric Acid

Neuromédiateur inhibiteur

Barbituriques Potentialisation action inhibitrice du GABA

Maintien canaux chlorures ouverts (Cl-)

Hyperpolarisation

Inhibition transmission influx nerveux

Barbituriques = Dépresseurs du SNC

Action variable

Composé

Sédation Sommeil Anesthésie générale

a. Sédation

Animal calme, tranquille

b. Sommeil

Action hypnotique barbituriques

Sommeil proche de naturel

Relaxation musculaire (moyenne)

c. Anesthésie générale

Perte totale conscience

Perte sensibilité (Barbituriques médiocre ! )

Interventions chirurgicales

d. Propriétés anti-convulsivantes

Doses supérieures aux doses hypnotiques

Phénobarbital GARDENAL*

Action antiépileptique

Dose inférieure à dose hypnotique

e. Dépression respiratoire

Apnée

Dose > dose thérapeutique

f. Hypothermie

Dépression centre thermorégulateurs

1. Anesthésiques généraux

2. Anticonvulsivants

3. Antiépileptiques

4. Sédatifs –hypnotiques

5. Autres usages : Euthanasie

3. Usages thérapeutiques

Très utilisés (Economiques) CN, CV, BV

Action rapide « Anesthésie sous la seringue »< 1mn

Solution sel sodium 1-2 %

Thiopental NESDONAL® Action 10 mn

Pentobarbital NEMBUTAL® Action 50 mn

8-12 mg/Kg IV stricte

3.1. Anesthésiques généraux

2ème temps :

Reste par petites doses Perte totale conscience

PROTOCOLE :

1er temps :

Moitié dose théorique Disparition reflexes

Barbituriques - Neuroleptique phénothiazinique

Acépromazine : VETRANQUIL®

ASSOCIATIONS

2ème temps : après 30 mn

injection barbiturique

dose barbiturique

Anesthésie plus rapide, plus régulière

ASSOCIATIONS : PROTOCOLE

1er temps : injection acépromazine

Barbiturique - α2 agonistes – halothane

PROTOCOLE

α2 agoniste en prémédication Thiopental en induction Halothane relais

Anesthésie multimodale Toxicité dispersée Analgésie +++

ASSOCIATIONS :

Traitement des intoxications par les convulsivants

et autres toxiques neurotropes

- Pentobarbital

- Phénobarbital 30 mg/Kg chien, chat

10 mg/Kg grands animaux

3.2. Anticonvulsivants

Traitement de fond épilepsie chien Phénobarbital GARDENAL® 2-4 mg/Kg/j per os à vie

Maintenir plateau sérique 20-35 µg/ml 10 -15 j pour atteindre plateau

Concentration sérique > 35 µg/ml Hépatotoxicité (transaminases +++, ictère)

3.3. Antiépileptique

Traitement : hyper excitation, psychose, nevrose carnivores

Insomnie chez l’homme

Dopage cheval sport

Usage Frauduleux !

3.4. Sédatifs - hypnotiques

Pentobarbital solution 20 % (DOLETHAL®) IV rapide , Intracardiaque 60 mg/Kg Perte de conscience rapide Analgésie profonde Arrêt respiratoire et cardiaque

Méthode de choix S’assurer de la mort animal Respecter la gestion des cadavres !

3.5. Autres usages

Euthanasie

Spécialités disponibles en Tunisie

THIOPENTAL

THIOPENTAL 0.500 GR Solution Injectable B/25 FL V. Parentérale

THIOPENTAL 1 GR Solution Injectable B/25 FL V. Parentérale

Spécialités disponibles en Tunisie

Euthanasie

déposé

Espèces

cibles Forme

Présenta-

tion Labo.

Public

DOLETHAL CN, CT Sol. inj. Fl. 250 ml VETOQUINOL 78,972

• Pentobarbital

Origine thérapeutique :

Surdosage

Animaux insuffisance rénale

Exagération des effets dépressif SNC

Coma barbiturique

Dépression cardiaque

Hypothermie

Dépression respiratoire

4.TOXICITE

Indice thérapeutique = 2

4.1. Toxicité aiguë

BARBITURIQUES

FI FNI

RESPIRATION ASSISTEE RECHAUFFER ANIMAL

SOLUTES ALCALINS

CERCLE VICIEUX

BARBITURIQUES

HYPOVENTILATION HYPOTHERMIE

CO2 SANG

ACIDOSE METABOLIQUE

DEPRESSION BULBAIRE

Agents alcalinisants

Bicarbonate de soude 1,4%

perfusion intra – veineuse

THAM : trihydroxyaminométhane

pH sang

alcalinisation des urines

élimination

4.TOXICITE

Traitement intoxication aiguë

Assistance respiratoire Intubation trachéale

Ventilation artificielle

Analeptiques cardiovasculaires

et respiratoires DOXAPRAM, 5 mg/ Kg IV, toutes les 20 minutes

Traitement intoxication aiguë

4.TOXICITE

Chez les animaux âgés présentant une insuffisance

hépatorénale, ainsi que chez les chiennes atteintes de pyomètre

Chez les animaux très maigres, tels que les lévriers : l’absence de tissu adipeux interdit toute redistribution tissulaire

Il faut alors employer des doses inférieures 78

Mise en garde

4.TOXICITE

Surtout dans les situations suivantes :

Chez les animaux très gras à redistribution

tissulaire intense

il faut faire des ré-administrations successives pour maintenir l’effet anesthésique

le réveil peut ensuite en être retardé

Mise en garde

4.TOXICITE

Lors de l’administration concomitante

de solutions de glucose, acides

On augmente fortement la fraction non ionisée

liposoluble diffusible dans le système nerveux central

Mêmes effets qu’un surdosage

Mise en garde

4.TOXICITE

Prises répétées

pharmacodépendance

induction enzymatique

État de tolérance

Dose pour même effet

État de dépendance psychique et physique

Syndrome d’abstinence (si arrêt de prise)

4.TOXICITE

4.2. Toxicité à long terme (homme - chien)

Les barbituriques sont de vieux médicaments Ils contribuent toutefois à trouver leur place en

thérapeutique. Notamment en médecine vétérinaire.

Leurs faible coût contribue et contribuera à maintenir l’intéret des praticiens pour cette classe de médicaments.

Utilisés en anesthésie générale, ils sont à l’origine d’une analgésie médiocre,

il est par conséquent évident dans cet usage de les associer à des analgésiques (du moins pour des raisons d’ordre éthique).

Conclusion

ANESTHÉSIQUES DISSOCIATIFS

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2015 - 2016

Composés organiques artificiels = arylcyclohexanones

Doués à la fois de propriétés dépressives et excitantes sur le SNC

Utilisés en médecine vétérinaire comme anesthésiques généraux

Possédant une grande sécurité d’emploi

DEFINITION

Anesth. dissociatifs : très largement employés en anesthésie des animaux de compagnie

Emploi est très facile et toxicité très faible par rapport à celle des autres anesthésiques

Ne peuvent malheureusement pas être employés seuls

IMPORTANCE

2 molécules, de la famille des arylcyclohexanones sont employées :

1. Pharmacie chimique

kétamine et tilétamine arylcyclohexanone

Composés liposolubles

Ce sont des bases faibles (groupement amine secondaire)

On en prépare des sels hydrosolubles : chlorhydrates

Solutions aqueuses injectables

1. Pharmacie chimique

Comportement pharmacocinétique de base faible liposoluble

Résorption

IM : rapide et complète

2. Propriétés pharmacologiques

2.1. Pharmacocinétique

Distribution

Forte affinité pour les tissus riches en lipides (SNC) - Distribution intracellulaire Effet anesthésique immédiat, sous la seringue

après administration intraveineuse

Par voie intramusculaire, effet atteint en 5 minutes

Distribution

La kétamine subit une redistribution tissulaire importante dans le muscle et le tissu adipeux

Elle franchit facilement la barrière placentaire (sans danger pour le fœtus)

Bio-transformations

Intenses : oxydations complétées de glucurono-conjugaisons.

La kétamine est principalement N-déméthylée

Biotransformations :

accélérées par des inducteurs enzymatiques : phénobarbital

ralenties par des inhibiteurs enzymatiques : chloramphénicol

Elimination

Surtout urinaire, sous forme inchangée et sous forme de métabolites

½ vie de la Kétamine très brève

2 minutes chez le chien

5 minutes chez le chat

La durée de l’anesthésie est d’environ 15 à 20 mn

Antagonistes non compétitifs de certains récepteurs du glutamate

Glutamate

= Acide aminé, médiateur excitateur au niveau central

Sur les récepteurs NMDA (du nom de l’agoniste découvert le premier, le N-Méthyl-D-Aspartate)

2.2. Mécanisme d’action

Kétamine = antagoniste des récepteurs NMDA,

Récepteurs-canaux au calcium

La glycine semble exercer un effet permissif nécessaire à l’ouverture du canal

La kétamine bloque le canal en se fixant sur un site différent

L’effet anesthésique est totalement différent de celui des dépresseurs non spécifiques

il n’y a pas de narcose proprement dite

On observe une dissociation entre :

une dépression sensori-motrice

un sommeil très superficiel accompagné souvent d’hallucinations ou de délirium « anesthésie vigile »

Les anesthésiques dissociatifs n’ont pas d’effet analgésique proprement dit

Ils émoussent simplement la sensation douloureuse, notamment d’origine cutanée.

Ce sont des anti-hyperalgésiants

2. Propriétés pharmacologiques 2.3. Effets des anesthésiques dissociatifs

Système nerveux central Appareil cardio-vasculaire Appareil respiratoire Appareil digestif

« anesthésie », forte drépression motrice action antihyperalgésiante (pas de véritable analgésie) hypertonie musculaire avec contractions sporadiques excitation au réveil Stimulation cardiaque Tendance à l’hypertension Vasodilatation cérébrale Peu d’effets : apnées d’induction rares Réflexes intacts (toux, laryngospasme) Hypersécrétion salivaire

Faible, indice thérapeutique très élevé

Chez le chien, si l’animal n’a pas reçu de prémédication, la kétamine, provoque :

des réactions d’excitation, ou des crises convulsives, avec des contractures musculaires intenses, des mouvements désordonnés

une hypersalivation importante

2.4. Toxicité

Réaction impressionnante, mais sans danger

L’association avec la xylazine (α2-sympathomimétique) ou avec une benzodiazépine, permet de limiter ces inconvénients

A cause de la distribution un peu plus lente de la xylazine, il est préférable de l’injecter quelques minutes avant la kétamine.

2.4. Toxicité

Chez le chat : troubles comportementaux plusieurs jours après le réveil ont été décrits (hallucinosiques)

2.4. Toxicité

Protocole thérapeutique

Kétamine = anesthésique de choix pour des anesthésies de courte durée, de l’ordre de 30 mn (le double lors de réadministration)

Elle est très souvent associée à d’autres substances

Sédatifs analgésiques (xylazine)

2.5. Thérapeutique

Protocole thérapeutique Pour des anesthésies de plus longue durée,

on lui préfère la tilétamine

Par voie intraveineuse, les doses sont de 2 à 3 fois inférieures aux doses anesthésiques par voie intramusculaire

Mais elles confèrent un effet anesthésique beaucoup plus bref de l’ordre de 20 minutes

2.5. Thérapeutique

Formes pharmaceutiques

La kétamine se présente sous forme de solution aqueuse injectable prête à l’emploi qui doit être conservée de préférence au frais (+6°C).

La tilétamine est commercialisée sous forme de poudre soluble à mise en solution extemporanée, associée au zolazépam

2.5. Thérapeutique

DENOMINATION

COMMUNE

NOM DEPOSE

(mg. Kg-1. j-1)

Kétamine

Tilétamine

IMALGÈNE, CLORKÉTAM KÉTAMINE VIRBAC KETALAR (H) In ZOLÉTIL

5 – 8 IV

10-20 IM

10 – 20 IM chien 10 – 15 IM chat

Spécialités pharmaceutiques

déposé

Espèces

cibles Forme

Présenta-

tion Labo.

Public

IMALGENE

BV, CV, OV,

CP, CN, CT,

VL, PC, CB,

Sol. inj. Fl. 100 ml MERIAL 27,092

IMALGENE

BV, CV, OV,

CP, CN, CT,

VL, PC, CB

Sol. inj. Fl. 100 ml MERIAL 48,841

Spécialités vétérinaires contenant de la kétamine en Tunisie

Réglementation

Aux fins d’une utilisation rationnelle du diazépam et de la kétamine en médecine vétérinaire, des mesures spéciales ont été adoptées par le ministère de la santé en 2015 :

« Les médicaments (diazépam et kétamine) prerscrits par le vétérinaire doivent l’être sur des ordonnances bleues numérotées extraites d’un registre numéroté fourni par le Conseil de l’Ordre des Vétérinaires »

AUTRES ANESTHESIQUES INJECTABLES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015- 2016

D’autres anesthésiques sont employés :

Propofol,

Chloral et Chloralose,

Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol,

Métomidate,

Stéroïdes anesthésiques,

Sédatifs analgésiques…

INTRODUCTION

Pharmacie chimique

Le propofol ou di-isopropyl-phénol, est un composé phénolique, liposoluble

Le Propofol

Propofol pKa = 11

Chez le chien et le chat,

il subit un effet de premier passage hépatique de 30 à 60 %

Il est très rapidement métabolisé en dérivés conjugués

Le Propofol

Pharmacocinéthique

Après administration en bolus (IV) Le propofol se fixe fortement aux protéines

plasmatiques

Très liposoluble, Il se distribue rapidement et très largement ; son effet apparaît en une minute

Son élimination se fait principalement par la voie urinaire

Le propofol traverse le placenta et passe dans le lait

Le Propofol

Pharmacocinéthique

Le réveil est très rapide : après administration en IV, le chien est debout et se déplace sans difficulté en moins de 20 mn

Chez le chat et chez les boxers

Glucuronoconjugaison moins rapide

L’anesthésie dure un peu plus longtemps

Le Propofol

Pharmacocinéthique

Le mécanisme d’action du propofol n’est pas encore totalement élucidé

Il active les récepteurs GABA (comme le diazépam)

Il bloque aussi les récepteurs NMDA du glutamate (comme la kétamine)

Il interfère également avec plusieurs types de canaux ioniques

Le Propofol

Propriétés Pharmacologiques

Ses effets sont voisins de ceux des anesthésiques volatils, mais la narcose est moins profonde

Sa ½ vie très brève limite son emploi à des anesthésies de très courte durée (quelques mn)

Pour une anesthésie de plus longue durée, il faut l’administrer en perfusion intraveineuse lente et permanente

Le Propofol

Propriétés Pharmacologiques

Système nerveux central Appareil cardio-vasculaire Appareil respiratoire Appareil génital

Narcose bonne mais très brève durée d’action analgésie insuffisante si employé seul Légère dépression cardiaque Légère hypotension Dépression : apnées d’induction et de surdosage possibles mais rares Passage transplacentaire

Effets du propofol

Le Propofol

Le propofol est présenté en flacons sous forme de liquide d’aspect laiteux

L’excipient est une émulsion à base d’huile de soja, de glycérol et de lécithine d’œuf

Il est recommandé de ne plus utiliser le produit restant dans les flacons ouverts et de ne pas conserver plus de 8 heures

Le Propofol

Thérapeutique

Le Propofol

Thérapeutique

DENOMINATION

COMMUNE

NOM DEPOSE

(mg. kg-1. j-1)

Propofol

RAPINOVET, DIPRIVAN (H)

4 – 6 (chien) 6 – 8 (chat)

(H = Spécialité humaine)

Le Propofol

RECOFOL 500 mg/50 ml solution injectable fl/50 ml

DIPRIVAN 500 mg/50 ml suspension injectable seringue/50 ml

POFOL 200 mg/20 ml suspension injectable b/5/20 ml

ABBOTT-PROPOFOL 200 mg solution injectable b/5/20 ml

pms- PROPOFOL 10 mg/ml suspension injectable b/5/20 ml

pms- PROPOFOL 10 mg/ml suspension inj. b/1 fl/50 ml

Spécialités en Tunisie (H)

Le chloral est une vieille molécule, plus hypnotique qu’anesthésique

Le chloralose ou glucochloral,

résulte de la condensation du chloral avec une molécule de glucose est parfois employé chez les animaux de laboratoire

Chloral et Chloralose

Le chloral est un aldéhyde trichloré, caractérisé p ar une odeur très fruitée, ayant tendance à s’oxyder très facilement à l’air

Il fait l’objet d’une activation métabolique par réduction

en trichloroéthanol

Le chloral et le chloralose (qui libère du chloral), sont des « prodrogues ».

Pharmacie chimique

Chloral

Hydrate de chloral

+ H2O Cl

α Chloralose

Glucose + Chloral

Les effets narcotiques et analgésiques sont insuffisants De plus, l’induction est lente et une phase d’excitation

est possible, d’où un danger certain au couchage de l’animal

Aux doses comprises entre 80 et 100 mg/kg, l’animal se couche mais le degré de narcose est faible ; aux doses entre 130 et 140 mg/kg, on obtient une anesthésie

Les effets secondaires sont les mêmes que ceux des barbituriques

Pharmacologie

L’hydrate de chloral est préparé en solution aqueuse à 10%. Extemporanément !

Il est faiblement hydrosoluble, d’où un important volume à injecter

Risque de phlébite en cas d’injection péri-veineuse, d’autant plus probable que les mouvements de l’animal sont fréquents en raison d’un degré d’anesthésie et d’analgésie insuffisants

Thérapeutique

DENOMINATION COMMUNE

DOSE (mg. Kg-1. j-1)

Chloral (hydrate) Chloralose

80-140 60-120

La tricaïne et le 2-phénoxyéthanol sont les principaux anesthésiques utilisés chez le poisson

Tricaïne et 2-phénoxy-éthanol

Tricaïne méthanesulfonate

2-phénoxyéthanol

La tricaïne est utilisée sous forme de méthane-sulfonate (mésilate) en solution aqueuse qui sert à préparer des bains chez le poisson

Doses comprise entre 50 et 100 mg/l dans le bain

Ce composé est sensible à la lumière et à la chaleur

Utilisez des solutions récentes ou conservées au froid à l’abri de la lumière.

Le 2-phénoxy-éthanol est largement employé chez le poisson

Liquide huileux incolore, utilisé dans des bains à raison de 0,3 ml/l ; correspondant à 330 mg/l.

Peu soluble dans l’eau, sa mise en solution est facilitée par l’ajout d’alcool éthylique à raison de 5 volumes.

Les mêmes précautions vis-à-vis de la lumière et de la chaleur sont à prendre qu’avec la tricaïne.

L’eugénol (un ally-méthylphénol extrait du clou de girofle) tend à le remplacer actuellement.

La tricaïne a fait l’objet d’une évaluation toxicologique des résidus chez le poisson

Compte tenu du caractère hautement improbable de « la consommation des poissons » rapidement après une anesthésie et de l’élimination très rapide des résidus, la tricaïne(mésilate) est inscrite à la liste (LMR inutiles) pour le poisson.

3 représentants : l’hydroxydione, l’alfadolone, l’alfaxalone

Composés stéroïdiques neutres, solubles dans un faible nombre de solvants organiques

Stéroïdes anesthésiques

alfaxalone

Mode d’action voisin de celui des anesthésiques volatils

Présentent une grande sécurité d’emploi

Narcose bonne mais induction lente avec phase d’excitation

Pouvoir analgésique faible

L’alfadolone et l’alfaxalone étaient employées en association en solution dans du crémophor® : huile de ricin polyoxyéthylée

Cette spécialité a été retirée du marché vétérinaire en raison d’importantes et graves réactions d’hypersensibilité de type I (anaphylaxie) chez le chien

Ces réactions assez fréquentes étaient dues à l’excipient, le crémophor®, et non au principe actif

DENOMINATION COMMUNE

• hydroxydione

• alfadolone + alfaxalone

10 (chat)

LES SEDATIFS ANALGESIQUES

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST 2015- 2016

Les sédatifs analgésiques sont des composés organiques artificiels

Doués de propriétés dépressives sur le SNC par une action α2-sympathomimétique spécifique

Principalement utilisés en médecine vétérinaire dans l’anesthésie générale et comme sédatifs pour des manipulations de courte durée

Les sédatifs analgésiques ne doivent pas être

confondus avec les analgésiques centraux (morphiniques) qui ont des propriétés analgésiques plus puissantes

Ce sont des anesthésiques uniquement à usage vétérinaire capables de reproduire l’action de l’adrénaline au niveau des récepteurs α2‐agonistes

Ils ont une action beaucoup plus forte chez les ruminants que chez les autres espèces animales

Ces molécules sont myorelaxantes et peuvent être associées avec d’autres anesthésiques comme la kétamine pour coupler analgésie de surface et relaxation musculaire

Chez les carnivores, plus particulièrement chez le chat, on les utilise pour leur effet émétique

Introduction

1. PHARMACIE CHIMIQUE

2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

2.2. Activité pharmacologique

2.3. Usages thérapeutiques

2.3.1. Protocoles d’emploi

2.3.2. Formes pharmaceutiques

2.3.3. Résidus

Présentent une parenté structurale avec les catécholamines, d’où leur mécanisme d’action

Le chef de file est la xylazine

Il existe 3 autres composés :

la détomidine,

la médétomidine (racémique, et le dextrogyre seul : la dexmédétomidine)

la romifidine

Xylazine

Détomidine Médétomidine

Ce sont des bases faibles (fonctions azotées), liposolubles, stables

On en prépare des sels hydrosolubles, des chlorhydrates solutions aqueuses injectables.

Introduction

2. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

2.3.1. Protocoles d’emploi

2.3.2. Formes pharmaceutiques

2.3.3. Résidus

Le comportement pharmacocinétique est celui des bases faibles liposolubles.

Résorption

La résorption parentérale est toujours rapide et complète avec des temps de ½ vie d’absorption très brèves, de quelques minutes

2. PHARMACOLOGIE

Distribution : très large.

La distribution de la détomidine est très rapide concentrations maximales dans le cerveau en moins de 10 minutes

Elle est légèrement plus lente que celle de la kétamine ou de la tilétamine (dissociatifs)

Il est recommandé d’injecter l’α2-agoniste environ 5 mn avant l’anesthésique dissociatif

2. PHARMACOLOGIE

Biotransformations : Intenses

Oxydations complétées de glucurono-conjugaisons

Plus de 20 métabolites ont été identifiés pour la xylazine, 3 pour la détomidine

2. PHARMACOLOGIE

Elimination :

Urinaire sous forme de métabolites

½ vies brèves

Durée d’action

≈ 30 mn pour la xylazine,

≈ 50 mn pour les autres composés.

2. PHARMACOLOGIE

Ce sont des α2-sympathomimétiques

Le récepteur α2 est un récepteur inhibiteur dans les synapses adrénergiques et noradrénergiques

Les sédatifs analgésiques limitent la libération des catécholamines, tant au niveau central que périphérique

2. PHARMACOLOGIE

Les récepteurs α2 sont divisés en sous-types (α2A, α2B, α2C et α2D), pour lesquels les α2-agonistes n’ont pas la même affinité

La répartition de ces sous-types varie selon les espèces, aussi le profil d’activité des α2-agonistes peut être assez différent d’une espèce à l’autre

Les bovins y sont 10 fois plus sensibles que les carnivores ou le cheval

2. PHARMACOLOGIE

Action centrale

Les α2-agonistes, en bloquant la libération des catécholamines provoquent :

Une sédation et une analgésie dose-dépendantes.

La durée de l’analgésie est toujours plus courte que celle de la sédation.

2. PHARMACOLOGIE

Action centrale

Sédation et analgésie :

Insuffisantes pour une intervention chirurgicale, doivent être complétés par l’emploi d’anesthésiques locaux, morphiniques et/ou anesthésiques généraux.

2. PHARMACOLOGIE

Action centrale

Les α2-agonistes, ont un effet émétisant, inconstant chez le chien, plus fréquent chez le chat.

Cet effet est plus marqué avec la xylazine, qui est utilisée comme vomitif chez le chat.

2. PHARMACOLOGIE

Action centrale

La dépression de la thermorégulation est assez marquée avec ces composés

il faut veiller à éviter le refroidissement de l’animal pendant l’anesthésie

sous peine de provoquer un réveil long, inconfortable et d’augmenter les risques de complications post-opératoires

2. PHARMACOLOGIE

appareil respiratoire

appareil digestif

appareil urinaire

appareil génital

légère dépression, apnées d’induction possibles et réversibles Augmentation limitée de la motricité intestinale dépression rumino-réticulaire Polyurie augmentation de la motricité utérine avortements en fin de gestation (vache)

2. PHARMACOLOGIE

La xylazine peut être employée dans de nombreuses espèces

La médétomidine n’est commercialisée que pour les carnivores domestiques

La détomidine pour le cheval

La romifidine pour les carnivores et le cheval

2. PHARMACOLOGIE

Tranquillisation

Les sédatifs analgésiques peuvent être employés seuls dans les situations où une contention chimique, associée à un certain degré d’analgésie

Manipulations, prélèvements, examens radiologiques, …etc.

2. PHARMACOLOGIE

Anesthésie Générale

Chez les bovins, très sensibles aux α2-agonistes, l’analgésie viscérale est bonne et peut suffire pour un certain nombre d’interventions

Elle est complétée par une anesthésie locale

2. PHARMACOLOGIE

Anesthésie Générale

Dans les autres espèces, α2-agonistes sont employés dans 2 types de protocoles :

A. Anesthésies de courte durée (moins d’une heure), associés aux anesthésiques dissociatifs

B. Anesthésies de longue durée : α2-agonistes sont employés en prémédication, avant une induction aux anesthésiques dissociatifs, au thiopental ou au propofol et un relais avec l’isoflurane

2. PHARMACOLOGIE

Réveil

Employés seuls et par voie intraveineuse, l’effet anesthésique est bref

Il existe des α2-sympatholytiques, comme la yohimbine ou l’atipamézole (Antisédan®)

Ces molécules sont employées pour antagoniser les effets des sédatifs analgésiques et accélérer le réveil

2. PHARMACOLOGIE

Formes pharmaceutiques

Les solutions aqueuses injectables sont prêtes à l’emploi. Il n’y a pas de précautions particulières de conservation.

La xylazine existe également sous forme lyophilisée, qu’on peut solubiliser pour une utilisation dans des seringues de télé-anesthésie au fusil 161

2. PHARMACOLOGIE

2.3. Usages thérapeutiques DENOMINATION

COMMUNE NOM DEPOSE

Xylazine

Détomidine Médétomidine

Romifidine

Atipamézole*

Rompun Paxman

Sédaxylan Domosédan

Domitor

Sédivet, Romidyx Antisédan*

0,25 IM bovins 1,5 – 3 autres 0,01 – 0,08 IM cheval 0,01 – 0,04 IM, IV 0,035 – 0,105 IV 0,05 – 0,2 IM

Contre‐indications animaux en gestation, diabétiques ou souffrant de

problèmes cardiaques

Gestation : risque d’avortement dans le dernier tiers

de la gestation chez les bovins.

Métabolisme glucidique : hyperglycémie, par action sur certains récepteurs pancréatiques.

Cardiaque : bradycardie (surtout chez les chevaux).

2. PHARMACOLOGIE

2.4. Toxicité

Résidus La xylazine est inscrite dans la liste (LMR inutiles)

pour les bovins et les équidés

La détomidine et la romifidine dans la liste (LMR inutiles)

la détomidine pour les bovins et les équidés la romifidine seulement pour les équidés

2. PHARMACOLOGIE

2.4. Toxicité

4. Sédatifs analgésiques

LES ANESTHESIQUES GAZEUX OU VOLATIFS

Composés organiques artificiels

Dérivent d’hydrocarbures aliphatiques halogénés

Caractérisés par une très grande volatilité

Administrés par voie pulmonaire

DEFINITION

Propriétés dépressives sur le SNC

Emploi comme anesthésiques généraux

Facilité d’emploi sous réserve de disposer d’un appareillage adéquat

Administration doit être permanente

Nécessite une surveillance étroite par un personnel qualifié

Ces appareils sont utilisés surtout en chirurgie des animaux de compagnie et chez les équidés, pas chez les animaux de rente

IMPORTANCE

Appareil d'anesthesie gazeuse

Les composés utilisés sont peu nombreux Des composés non halogénés : protoxyde d’azote

Des composés hétéro-halogénés, fluorés, encore dénommés « fréons », ou chlorofluorocarbones : CFC

Halothane, Isoflurane, Enflurane, Sévoflurane…

CLASSIFICATION

DENOMINATION

COMMUNE

COMPOSE

Protoxyde d’azote + O2

halothane isoflurane enflurane

sévoflurane

Kalinox (H), Médimix (H) Halothane Forène (H)

Ethrane (H) Sévorane (H)

Principales spécialités d’anesthésiques volatils

• Structures aliphatiques à courtes chaînes

• Dérivés de l’éthane, poly-halogénés de faible PM

1. Structures chimiques

Halothane Isoflurane

Composés hétéro-halogénés

• Le protoxyde d’azote : gaz à pression ambiante qui se liquéfie au-delà d’une pression de 52 bars.

• L’halothane et l’isoflurane sont les plus volatils

• Forte odeur caractéristique • Utilisation en induction au masque

2. Propriétés physiques et chimiques

Administration par voie pulmonaire et élimination en majeure partie par la même voie

i. Volatilité

ii. Inflammabilité

• Les composés non halogénés comme l’éther sont inflammables et même explosifs Abandon en chirurgie

• L’halothane et l’isoflurane ne sont pas inflammables

au contact de l’air

• En présence d’oxygène et de protoxyde d’azote, ils peuvent le devenir, à partir de concentrations

élevées.

• La plupart des anesthésiques gazeux ou volatils sont très liposolubles • Liposolubilité conditionne la puissance

d’activité anesthésique

• Passage de la membrane alvéolo-capillaire • Distribution rapide dans le système nerveux

iii. Solubilité

iv. Stabilité

• L’halothane peut être déshalogéné

• Lumière dégrade en partie cet anesthésique

• Conservation au réfrigérateur en flacons colorés avec addition d’anti-oxydants (thymol)

L’isoflurane, plus stable, ne présente pas cet inconvénient.

Conditionnée par :

i. Volatilité

ii. Faible poids moléculaire

iii. Lipophilie et solubilité dans le sang

II. Propriétés pharmacologiques

Se font par la même voie : pulmonaire

La concentration alvéolaire moyenne dépend de :

Concentration du gaz anesthésique dans le mélange inspiré

Débit ventilatoire

Capacité du composé à diffuser dans le sang

i. Résorption – élimination

L’état recherché

[C°] alvéolaire [C°] sang et SNC

Quand cet équilibre est atteint, il suffit d’arrêter l’apport d’anesthésique pour entamer l’élimination et faire disparaitre l’effet (réveil)

équilibre

Lors des premiers inhalations du mélange anesthésique

Une grande partie est immédiatement résorbée se dissout dans le sang distribution dans l’organisme

Echanges très rapides et complets en raison de la grande surface d’échange de l’épithélium pulmonaire, de sa finesse et du débit sanguin

Augmentation progressive de la concentration alvéolaire jusqu’à un plateau, atteint en 15 mn

On utilise lors de l’induction de l’anesthésie

des concentrations dans l’air inspiré 2 fois la concentration anesthésique d’entretien

Généralement, la concentration inspirée nécessaire est de l’ordre de 0,5%.

• En fin d’anesthésie

• L’arrêt d’apport de gaz anesthésique fait rapidement diminuer la pression partielle gazeuse dans l’air alvéolaire

• Le gradient de pression partielle entre l’alvéole et le sang est alors favorable à l’élimination pulmonaire de l’anesthésique.

Conditionnée

Solubilité dans le sang

Liposolubilité

La vitesse d’apparition de l’effet anesthésique (induction) ou de sa disparition (réveil) dépend directement de la solubilité de l’anesthésique dans le sang.

ii. Distribution

Une liposolubilité élevée est indispensable à l’activité anesthésique

La distribution s’opère dans :

Organes les plus vascularisés (cerveau) Tissus riches en lipides (muscles, foie, tissu adipeux)

La saturation des lipides de l’organisme est progressive (3 à 4 heures)

ii. Distribution

• On observe également une redistribution tissulaire du cerveau vers ces tissus.

• Plus l’anesthésie est de longue durée

plus le réveil est lent

• De même, les animaux obèses sont plus difficiles

à anesthésier et consomment davantage d’anesthésique

ii. Distribution

• Limitées : < 10%

• Déshalogénations oxydatives hépatiques des composés halogénés

iii. Biotransformations

Non spécifique

Fixation sur les membranes neuronales, avec blocage des canaux ioniques, de l’activité électrique et de transmission synaptique

L’intensité d’action des anesthésiques volatils est directement proportionnelle à la liposolubilité

2. Mécanisme d’action

N’ajoute pas d’effet narcotique, mais il complète l’analgésie induite par les anesthésiques volatils

Pour un tel effet, il faut une concentration supérieure à 40% dans le mélange inspiré

3. Effets biologiques

Son usage tend à être abandonné

Protoxyde d’azote

provoquent un état d’inconscience, mais dans lequel les réflexes d’origine nociceptive sont largement conservés

L’halothane et l’isoflurane

provoquent

Dépression respiratoire

Bronchodilatation

Dépression des réflexes (toux, spasmes)

Hypotension sévère (halothane +++) provoquée par une vasodilatation + dépression myocardique directe (effets inotrope et chronotrope négatifs)

Saignements gênants pour le chirurgien

L’halotane sensibilise le myocarde aux agents arythmisants (bathmotropes positifs)

Les catécholamines, surtout l’adrénaline

L’utilisation de pré-anesthésiques tels que les phénothiazines limitent en partie cette sensibilisation.

• L’indice thérapeutique est faible : < 2

• Accidents de surdosage possibles

• Coma

• Dépression respiratoire à l’origine d’une apnée durable, voire mortelle

4. Toxicité

Ces manifestations toxiques sont réversibles, régressant avec l’élimination de l’anesthésique, à condition de placer l’animal sous ventilation mécanique contrôlée

Toxicité aiguë

• L’halothane provoque un syndrome appelé « hyperthermie maligne »

Perturbation du métabolisme cellulaire du muscle squelettique.

4. Toxicité

Toxicité aiguë

• Certaines races de chiens (lévriers)

• Polypnée

• Tachycardie

• Troubles du rythme

• Elévation brutale de la température centrale

• Peut atteindre la valeur mortelle de 43°C.

• Rigidité musculaire

4. Toxicité

Toxicité aiguë

• Toxicité professionnelle + +

• Homme ++ ( Chirurgien et ses aides)

• Après plusieurs mois ou plusieurs années d’inhalation de vapeurs

• l'halothane inducteur enzymatique

• pathologies hépatiques et rénales

• Hypofertilité ; avortements spontanés

4. Toxicité

Toxicité chronique

Le protoxyde d’azote est de moins en moins utilisé en anesthésie.

Chez l’homme, il est utilisé comme analgésique d’inhalation au masque, en mélange équiproportionnel avec l’oxygène, pour contrôler des douleurs liés à certains soins

5. Indications

L’halothane et l’isoflurane, à l’induction, sont utilisés à une concentration anesthésique double ou triple de la concentration d’entretien

La valence analgésique est complétée généralement avec de la morphine

5. Indications

Le protoxyde d’azote est conservé : Sous pression de 52 bars dans des bouteilles

métalliques de couleur bleue En mélange 50-50 avec de l’oxygène, dans

des bouteilles sous pression à 170 bars

Les autres sont liquides à la température ordinaire, conditionnés en flacons colorés, additionnés ou non d’anti-oxydants (thymol pou l’halothane)

6. Formes pharmaceutiques

L’isoflurane est le seul anesthésique gazeux qui ait fait l’objet d’une évaluation toxicologique des résidus LMR inutile (Equidés)

7. Résidus

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