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Le traitement du diabète de type II
Dr Magalie Miolanne-Debouit, Service de Nutrition C linique, CHU Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand
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GENERALITES
3
Epidémiologie
BEH 42-43 novembre 2010
• Prévalence du diabète traité ou non : 4,7% en 2006-2007
• Entre 2000 et 2009 :
� Prévalence du diabète traité a augmentée de 2,6% à 4,4%
� Taux de mortalité a baissé de 10%
• Un quart des diabétiques > 75 ans!!
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Diagnostic
� glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l (7mmol/l) après un jeun de 8h vérifié à 2 reprises
� glycémie 2h après HGPO 75g ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l)
� présence de symptômes (polyurie, polydipsie, amaigrissement) et glycémie ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l)
OMS, 1999
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� HbA1c :� tous les 3 mois (4 fois par an) � Objectifs ? < 6,5% ou 7%
� Autosurveillance glycémique : � limitée à certains patients : 1 lecteur tous les 4 ans
� diabète mal contrôlé ou insulinosécréteurs : de 2 dextros par semaine à 2 dextros par jour
� insuline prévue ou 1 injection/jour : 2 à 4 dextros/jour � Insuline ≥2 injections/jour : ≥ 4 dextros/jour
� Objectifs :
� Avant les repas : 0,7 g/l à 1,2 g/l� En post-prandial (2h après le début du repas) : < 1, 8 g/l
HAS avril 2011
Contrôle de l’équilibre glycémique
6
� HbA1c :� tous les 3 mois (4 fois par an) � Objectifs ? < 6,5% ou 7%
� Autosurveillance glycémique : � limitée à certains patients : 1 lecteur tous les 4 ans
� diabète mal contrôlé ou insulinosécréteurs : de 2 dextros par semaine à 2 dextros par jour
� insuline prévue ou 1 injection/jour : 2 à 4 dextros/jour � Insuline ≥2 injections/jour : ≥ 4 dextros/jour
� Objectifs :
� Avant les repas : 0,7 g/l à 1,2 g/l� En post-prandial (2h après le début du repas) : < 1, 8 g/l
HAS avril 2011
Arrêté ministériel 25 février 2011
remboursement limité à 200 bandelettes par an à
l’exception des patients sous insuline en cours ou prévue
Contrôle de l’équilibre glycémique
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Contrôle de l’équilibre glycémiquechez le sujet âgé
T Constans, Plasma glucose goals and therapeutic management in elderly diabetic patients, Diabetes Métab, 2005
2 g/l1,4 g/lGlycémie à jeun
ALFEDIAM
1999-7,5%
HbA1c
(tous les 3 mois)
EUGMS(European Union Geriatrics
Medicine Society)
2004
Recommandations
7,5% à 8,5%6,5% à 7,5%HbA1c
(tous les 6 mois)
1,26 à 1,6 g/l0,9 à 1,26 g/lGlycémie à jeun
Âgé fragileÂgé en bonne santé
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Bilan initial et suivi annuel
� TRIMESTRIEL � poids, tension artérielle � HbA1c
� ANNUEL� Clinique
� interrogatoire à la recherche de symptômes en faveur d'une atteinte cardio-vasculaire ou neurologique
� examen des pieds : état cutané, utilisation du monofilament en nylon et/ou diapason, ROT, gradation du risque podologique
� palpation des pouls , recherche de souffle abdominaux, fémoraux et carotidiens� recherche d'une hypotension orthostatique� examen de la bouche, de la sphère ORL, de la peau
ANAES 1999, ALFEDIAM 2004, HAS 2007
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Bilan initial et suivi annuel
� ANNUEL
� Bilan biologique
� bilan lipidique après 12 h de jeun : CT, TG, HDL et LDL� créatininémie et calcul de la clairance par la formule de Cockcroft� protéinurie , hématurie, recherche d'infection par bandelettes urinaires. En l'absence de
protéinurie : recherche de microalbuminurie. En présence d’une protéinurie, la quantifier par une mesure sur les urines de 24 h.
� Bilan complémentaire :
� examen par un ophtalmologiste (acuité visuelle, tension oculaire, fond d’œil )� ECG de repos
� ECG d’effort (recherche d’une ischémie myocardique silencieuse) : diabétiques à haut risque vasculaire suivant les recommandations ALFEDIAM-Société Française de Cardiologie
� Échodoppler artériel : DT2>20 ans et autre fdr et/ou âge >40 ans puis tous les 5 ans voir moins en cas de tabagisme associé
� Bilan de tous les territoires si AOMI retrouvée
ANAES 1999, ALFEDIAM 2004, HAS 2007
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STRATEGIE THERAPEUTIQUE
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Recommandations HAS 2006
Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objecti f
HbA1c > 6%Etape 1
Mesure hygiéno-diététiques (MHD) HbA1c < 6 %
Si malgré étape 1HbA1c > 6 % (à la phase précoce du diabète) Si malgré étape 1HbA1c > 6,5 %
Etape 2MONOTHERAPIE + MHD : Metformine voire IAG
MONOTHERAPIE au choix + MHDMetformine ou IAG ou SU ou Glinides
MaintenirHbA1c < 6,5 %
Si malgré étape 2HbA1c > 6,5 %
Etape 3BITHERAPIE + MHD
RamenerHbA1c < 6,5 %
Si malgré étape 3HbA1c > 7 %
Etape 4TRITHERAPIE + MHD ou INSULINE ±±±± ADO + MHD
RamenerHbA1c < 7 %
Si malgré étape 4HbA1c > 8 %
Etape 5INSULINE ±±±± ADO + MHD INSULINE FRACTIONNEE + MHD
RamenerHbA1c < 7 %
ADO = Antidiabétiques oraux, IAG = Inhibiteurs des alpha-glucosidases, SU = sulfamides hypoglycémiants, insuline + ADO = mise à l’insuline : intermédiaire ou lente le soir ; insuline fractionnée : > 1 injection / J soit 2 à 4 / J MHD = mesures hygiénodiététiques
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Recommandations HAS 2006
Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objecti f
HbA1c > 6%Etape 1
Mesure hygiéno-diététiques (MHD) HbA1c < 6 %
Si malgré étape 1HbA1c > 6 % (à la phase précoce du diabète) Si malgré étape 1HbA1c > 6,5 %
Etape 2MONOTHERAPIE + MHD : Metformine voire IAG
MONOTHERAPIE au choix + MHDMetformine ou IAG ou SU ou Glinides
MaintenirHbA1c < 6,5 %
Si malgré étape 2HbA1c > 6,5 %
Etape 3BITHERAPIE + MHD
RamenerHbA1c < 6,5 %
Si malgré étape 3HbA1c > 7 %
Etape 4TRITHERAPIE + MHD ou INSULINE ±±±± ADO + MHD
RamenerHbA1c < 7 %
Si malgré étape 4HbA1c > 8 %
Etape 5INSULINE ±±±± ADO + MHD INSULINE FRACTIONNEE + MHD
RamenerHbA1c < 7 %
ADO = Antidiabétiques oraux, IAG = Inhibiteurs des alpha-glucosidases, SU = sulfamides hypoglycémiants, insuline + ADO = mise à l’insuline : intermédiaire ou lente le soir ; insuline fractionnée : > 1 injection / J soit 2 à 4 / J MHD = mesures hygiénodiététiques
2 MAI 2011
retrait par la HAS des recommandations de bonnes pratiques
élaborées par l’afssaps et la HAS en novembre 2006
« traitement médicamenteux du diabète de type 2 »
(conflit d’intérêt)
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Nouvelles recommandations
� Attendues pour 2012!!!� Nouvelles classes (incrétines)
� Données pharmacovigilance (glitazones)
� Données études morbi-mortalité (ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS)
� Recommandations de l’ADA (janvier 2010) et de l’EASD (2009)
� Données économiques
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Etudes de morbi-mortalité
� UKPDS : � Intérêt d’un traitement précoce pour réduire les co mplications micro et
macrovasculaires (IDM) 10 ans après
� ACCORD : � mortalité plus élevée sous traitement intensif avec baisse rapide de l’HbA1c
(plus d’hypoglycémies graves et de prises de poids mais pas plus d’événements cardiovasculaires majeurs) � arrêt prématuré de l’étude après 3 ans ½
� ADVANCE : � moins de microangiopathies à 5 ans sous traitement intensif mais avec baisse
progressive de l’HbA1c (sans modifications des évènements cardiovx)
� Baisse de 33% néphropathies, 24% décès cardiovx, 18% mortalité toute cause en contrôlant intensivement le diabète et l’HTA
� VADT :� Pas de baisse des événements cardiovx majeurs sous ttt intensif à 6 ans
� Léger effet sur la progression de la néphropathie
HAS recommandations de bonne pratique / note de cadrage
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UKPDS : améliorer l’HbA1c réduit les complications du diabète
Chaque reduction de 1 %
d’HbA 1cREDUCTION DU RISQUE*
1%
Mortalitédue au diabète
Infarctus du Myocarde
Complications Microvasculaires
MaladieVasculaire
Périphérique
0
20
40
60
80
100
120
140
160
5 6 7 8 9 10 11
Tous crit¸res
Crit¸re Microvasculaire
Infarctus du Myocarde
21%
14%
37%
43%
Inci
denc
e aj
usté
epo
ur 1
,000
per
sonn
es-a
nnée
(%)
HbA1c moyenne (%)
N=4,585Incidence des Complications
Risque RelatifN = 3642
Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–412
16
ANTIDIABETIQUES « ORAUX »
17
AMM
engouement
1ères déceptions
retrait ?
discussionsur son avenir
nouveau statut
nouveau succès
désaffection progressive
d’après André Scheen. Liège
La vie d’un médicament…
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AMM
engouement
1ères déceptions
retrait ?
discussionsur son avenir
nouveau statut
nouveau succès
désaffection progressive
d’après André Scheen. Liège
La vie d’un médicament…
Acomplia ® oct 2008Mediator ® nov 2009Avandia® nov 2010
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Régulation de la glycémie
Augmentation de l’apport oral
en glucose
Augmentation de la libération d’insuline
Diminution de la sécrétion De glucagon
maintien du contrôle
de la glycémie
Augmentation de la captation du glucose
par le muscle et les tissus périphériques
Diminution de la production
hépatique de glucose Foie
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Physiopathologie du diabète de type 2
Hyperglycémie
Foie
Production excessive de glucose
Résistance à l’insuline = moins de captage du glucose
Pancréas
Muscle et adipocyte
Excès de glucagon
Ilôt
Moins d’insuline
Moinsd’insuline
Cellule alphaProduit un excès de glucagon
CellulebêtaProduitmoinsd’insuline
D’après Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In : Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
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Physiopathologie du diabète de type 2
Hyperglycémie
Foie
Production excessive de glucose
Résistance à l’insuline = moins de captage du glucose
Pancréas
Muscle et adipocyte
Excès de glucagon
Ilôt
Moins d’insuline
Moinsd’insuline
Cellule alphaProduit un excès de glucagon
CellulebêtaProduitmoinsd’insuline
Biguanides���� production hépatique de
glucose
Biguanides���� production hépatique de
glucose
Inhibiteursalpha
Glucosidase���� absorptiondes glucides
Inhibiteursalpha
Glucosidase���� absorptiondes glucides
Thiazolidinediones���� de l’insulinorésistance
Thiazolidinediones���� de l’insulinorésistance
sulfamidessulfamides
glinidesglinides
incrétinesincrétines
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
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Mécanismes d’action
Biguanides ���� production hépatique de
glucose
Biguanides ���� production hépatique de
glucoseBiguanides
↑ sensibilité à l’insuline
Biguanides↑ sensibilité à l’insuline
MetformineStagid® 700 (280)
Glucophage ®500, 850,1000
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Biguanides
� Pas de risque d’hypoglycémie, pas de prise de poids
� Metformine = GLUCOPHAGE® 500, 850, 1000
� Embonate de Métformine = STAGID® 700 (= 280 mg)
� ESI : troubles digestifs (nausées, diarrhées : minimisés par posologies progressives, prise pdt repas, association ½ sachet de QUESTRAN), rare acidose lactique si insuffisance rénale
� CI si insuf rénale avec Créat < 60 mL/min, insuf hépatique, toutes situations pourvoyeuses d’hypoxémie, grossesse, arrêt du ttt 48h avant anesthésie générale ou injection IV de produit de contraste
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Mécanismes d’action
AcarboseGlucor® 50-100
MiglitolDiastabol ®
Inhibiteursalpha
Glucosidase���� absorptiondes glucides
Inhibiteursalpha
Glucosidase���� absorptiondes glucides
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Les inhibiteurs des ALPHA Glucosidases
Retardent l’absorption des glucides ingérésPas de CI, effet sur la post-prandiale (limité)
� Acarbose = GLUCOR® 50,100
� Miglitol = DIASTABOL®50,100
� ESI : Flatulences, troubles digestifs
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Mécanismes d’action
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
sulfamidessulfamides
Daonil® 1,25 - 2,5 - 5Diamicron® 80 - LM30-LM60
Amarel ® 1- 2- 3- 4
Glibénèse ®
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sulfamidessulfamides
Biguanides���� production hépatique de
glucose
Biguanides���� production hépatique de
glucose
Associations
Glucovance®Metf 500+
Glibenclamide 2,5 ou 5
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Les sulfamides
Stimulent la sécrétion d’insuline par action directe sur les cellules B du pancréas (-1 à 2% d’HbA1C)
� Gliclazide = DIAMICRON® 80, 30 LM, 60 LM
� Glimépiride = AMAREL ®1,2,3,4 mg
� Glibenclamide = DAONIL ®Faible 1.25, HEMI DAONIL 2.5, DAONIL 5, EUGLUCAN 5
� Glipizide = GLIBENESE®, MINIDIAB®, OZIDIA® (demi-vie plus courte 2à 4h)
� ESI = Hypoglycémie (favorisé par l’alcool, le jeûne, l’exercice physique), prise de poids� Médicaments susceptibles de potentialiser l'action hypoglycémiante :
� le miconazole (DAKTARIN), le trimethoprime sulfamethoxazole (BACTRIM), les fibrates (LIPANTHYL, BEFIZAL, LIPUR...), le dextropopoxyphène (ANTALVIC, DIANTALVIC), les IEC
� tout médicament susceptible d'entraîner une insuffisance rénale aiguë
� CI si insuf rénale avec Créat < 30 ml/min, insuf hépatocellulaire, éthylisme chronique, grossesse
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Mécanismes d’action
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
glinidesglinides
RépaglinideNovonorm ® O,5-1-2
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Les Glinides
Stimulent la sécrétion d’insuline, mais demie-vie plus courte que les sulfamides � action sur la glycémie post-prandiale
� Répaglinide = NOVONORM ®0,5; 1 ; 2 mg� Natéglinide = STARLIX®
� ESI : prise de poids, risque d’hypoglycémie (arrêt si jeûne)
� CI si insuf hépatique mais utilisable si insuf rénale
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Mécanismes d’action
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
incrétinesincrétines
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Actions des incrétines
GLP1Sécrété par intestin
(iléon et colon)Dégradé par DPP4
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Insulino sécrètion
sécrètion de glucagon
Vidange Gastrique
Appétit
Cardioprotection
Débit cardiaque
Biosynthèse de l’insuline
Prolifération des cellules ββββApoptosis de cellules ββββ
Neuroprotection
Production de glucose
Sensibilité à l’Insuline
Cerveau
Coeur
Tube digestif
Foie
Muscle
Estomac
GLP-1
Adapté de Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.
Actions des incrétines
pancréas
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Mécanismes d’action
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
Insulinosécréteurs ���� la sécrétion d’insuline
incrétinesincrétines
Exenatidebyetta®
Liraglutidevictoza ®
GLP1GLP1
IDDP4 : gliptinesIDDP4 : gliptines
SitagliptineJanuvia®Xelevia®
VidagliptineGalvus®
SaxagliptineOnglyza®
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Biguanides ���� production hépatique de
glucose
Biguanides ���� production hépatique de
glucose
Associations
Janumet ®Velmetia®
Metf+Sitagliptine50
Eucréas ®Metf+
vidagliptine50
IDDP4 : gliptinesIDDP4 : gliptines
36
www.afssaps.fr
37
ANALOGUES DU GLP 1
110€ / mois
à 175 € / mois
110€ / mois
REMBOURSEMENT
NOVONORDISK
LILLY
FIRME
Mars
2010
Avril
2008
VENTE
FRANCE
Cl créat<60ml/min
Insuffisance hépatique
Maladie inflammatoire de l’intestin, gastroparésie
<18 ans et >70-75 ans
Insuffisance cardiaque
Peu d’interaction cytochrome P450
Assos insuline
Surveiller INR
Nausées,
vomissement, diarrhée,
déshydratation
céphalées
Pancréatite ?
Cancer pancréas?
CMT?
�Bittt metf ou SU (baisser SU)
�Trittt metf + SU (baisser SU)
�Tritttmetf+glitazone
0,6 mg/j 1 semaine puis 1,2 voire 1,8 mg/jour
(sous-cut)
Victoza®Liraglutide
Cl créat < 30ml/min
Maladie gastro-intestinale sévère
<18 ans et >70-75 ans
Assos insuline, glucor
Diminution absorption ttt àfenêtre thérapeutique étroite / tttnécessitant absorption intestinale rapide,
↑ INR sous coumadine
Antibio, IPP et CO à prendre 1h avant Byetta
Nausées, vomissement, diarrhée +++
Baisse appétit
Perte de poids
Pancréatite ?
Cancer pancréas?
�Bittt metf ou SU (baisser SU) ou glitazone
�Trittt metf + SU (baisser SU)
�Tritttmetf+glitazone
5µgx2/j pdt 1 mois
puis 10µgX2/j
injections ss-cut
1h avant les repas
matin et soir
Byetta®Exénatide
CONTRE-INDICATIONS / PRECAUTIONS D’EMPLOIVIGILANCEAMMPOSOLOGIEDENOMINATIONSUBSTANCE
ACTIVE
Afssaps & VIDAL
38
IDPP4
45 € / mois
25 à 50€ / mois
45 € / mois
Non rembourséen fév 2011
REMBOURSEMENT
BMS/
ASTR
AZENECA
NOVARTIS
MSD
FIRME
Sept
2010
Aout
2009
Mars
2008
VENTE
FRANCE
Cl créat<60ml/min
Insuff hépatique CI stade C, précaution stade B
<18 ans et >75 ans
Insuff cardiaque NYHA III et IV (précaution I et II)
Contient lactose
Pas d’étude immunodéprimés
Interaction inducteurs CYP3A4
Métabolisme médié par cytochrome P450 3A4/5
Infections
Pancréatite?Hypersensibilitégrave?
�Bittt metf ou SU (baisser SU) ou glitazone
5mg
1cp/jOnglyza®Saxagliptine
Cl créat<60ml/min
Insuff hépatique ou ALAT ou ASAT > 3N
<18 ans
Insuff cardiaque NYHA III et IV (précaution I et II)
Contient lactose
Faible potentiel d’interaction
Ni substrat, ni inhibiteur, ni inducteur des enzymes du CYP450
�dosage ASAT ALAT avant puis tous les 3 mois pendant 1 an, arrêt si >3N ou ictère
�Surveillance cutanée
�Bittt metf ou glitazone à 50mg X 2/j
�Bittt SU à 50mg/j
50mg
1ou 2 cp/j
Galvus®
Eucréas ®Vidagliptine
Cl créat<60ml/min
Insuff hépatique sévère (SCP>9)
<18 ans et >75 ans
Peu d’interaction avec les substrats du CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT)
Troubles gastroentéro
Infections
Arthrose
Pancréatite?
Atteinte musculaire?
�Monottt (metf CI ou mal tolérée)
�Bittt metf ou SU (baisser SU) ou glitazone
�Trittt metf + SU (baisser SU)
�Trittt metf+glitazone
�Assos insuline (avec ou sans metf)
100mg
1cp/j
Januvia®
Janumet ®
Xelevia®
Velmetia ®
Sitagliptine
CONTRE-INDICATION /
PRECAUTIONS D’EMPLOIVIGILANCEAMMPOSOLOGIEDENOMINATIONSUBSTANCE
ACTIVE
Afssaps & VIDAL
39
Mécanismes d’action
Thiazolidinediones ���� de l’insulinorésistance
Thiazolidinediones ���� de l’insulinorésistance
Thiazolidinedionesfonction ββββ préservée
Thiazolidinedionesfonction ββββ préservée
PioglitazoneActos®
RosiglitazoneAvandia ®
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Biguanides ���� production hépatique de
glucose
Biguanides ���� production hépatique de
glucose
Associations
Competact®Metf850+Piog15
Thiazolidinediones ���� de l’insulinorésistance
Thiazolidinediones ���� de l’insulinorésistance
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Les Glitazones (thiazolidinediones)
� Augmentation de la sensibilité du tissu adipeux à l'insuline et inhibition de la néoglucogénèse = diminuent l’insulinorésistance (pas de risque d’hypoglycémie)
� Diminution des triglycérides et augmentation du HDL-cholestérol = amélioration du profil métabolique
� Pourraient préserver, voire améliorer le potentiel insulinosécréteur des cellules bêta des îlots de Langerhans
� Rosiglitazone = AVANDIA®(retiré du marché 2010)
� Pioglitazone = ACTOS®
� ESI = œdèmes, prise de poids, augmentation de la réabsorption du sodium au niveau rénal (CI si insuf cardiaque congestive), risque de fractures, risque potentiel d'hépatotoxicité,
42
www.afssaps.fr
43
Thiazolidinediones ���� de l’insulinorésistance
Thiazolidinediones ���� de l’insulinorésistance
sulfamidessulfamides
glinidesglinides
incrétinesincrétines
Inhibiteursalpha
Glucosidase���� absorptiondes glucides
Inhibiteursalpha
Glucosidase���� absorptiondes glucides
Biguanides���� production hépatique de
glucose
Biguanides���� production hépatique de
glucose
Insulinosécréteurs���� la sécrétion d’insuline
Insulinosécréteurs���� la sécrétion d’insuline
??
Au total
44
www.afssaps.fr
45
CONCLUSION
46
Régime et activité physique
Monothérapie orale
Bithérapie orale
Trithérapie orale ou Insuline
Insuline seule ±±±± ADO
L’escalade thérapeutique demeure la règle
� Progression de la maladie
� Échappement du traitement
� � de l’HbA1c
47
Conclusion
� Attente de recommandations� Alimentation sans sucres rapides et activité physique
� Metformine en 1ère intention ?
� Prudence pioglitazones et incrétines
� Traitement des autres facteurs de risque (HTA, dyslipidémie, tabac…)
� Bilan et prévention cardiovasculaires +++
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