diabÈte insipide expÉrimental
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ACADÉMIE DE PARIS
UNIVERSITÉ RENÉ DESCARTES
FACULTÉ DE MÉDECINE COCHIN-PORT ROYAL
Chaires de Psychophysiologie, Physiologie, Maladies Endocriniennes et Métaboliques
ENSEIGNEMENT DE NEUROENDOCRINOLOGIE
Directeurs : Professeur André Soulairac et Prof. Ag. Ass. Sylvain Poenaru
DIPLÔME D’ ÉTUDE EN NEUROENDOCRINOLOGIE
THÈSE
DIABÈTE INSIPIDE EXPÉRIMENTAL
Docteur Michele Iovino
Présentée et soutenue publiquement le 9 décembre 1981 chez l’ Hôpital Sainte Anne, Unité Georges Cabanis, 5 rue Cabanis, 75014 Paris.
Travail effectué au Laboratoire de Neuroendocrinologie, U.E.R.
Biomédicale, sous la direction du Prof. S. Poenaru, Faculté de Médecine, 45, rue des Saints Pères, 750270 Paris Cedex 06.
Année Universitaire 1980-1981
Table des matières
INTRODUCTION…………………………………………………………… page 3
T R A C T U S E T V O I E À ADH…………………………………………….. page 5
N E U R O T R A S M I T T E U R S E T ADH……………………………………….. page 10
MORP HI NOMI ME T I QUE S , RE CE P T E URS OP I OI DE S E T ADH………… page 13
M A T É R I E L E T MÉTHODES………………………………………………. page 19
Etude de l’action d’une enképhaline synthétique (FK 33-824) sur lal i b é r a t i o n d e l ’ A D H c h e z l e lapin……………………………………... page 20
Effets de l’administration intraventriculaire de Méthionine-Enképhalinsur la syndrome polyuro-polydipsique par lésion des noyaux
septaux v e n t r o - m é d i a n s c h e z l e rat……………………………………………... page 22
Effets de l’administration intraventriculaire de Méthionine-Enképhalin après lésions simultanées des noyaux septaux ventro-médians et de l ’ o r g a n e s o u s - f o r n i c a l c h e z l e rat………………………………………..page 27
RÉSULTATS…………………………………………………………………..page 32
DISCUSSION………………………………………………………………….page 34
CONCLUSIONS……………………………………………………………….page 41
BIBLIOGRAPHIE……………………………………………………………..page 43
INTRODUCTION
Il est connu que certain formes
de diabète insipide de type central ont leur origine
extra-post-hypophysaire et même extra-
hypothalamique.
En effet le système limbique joue an rôle important
dans la régulation de la libération de la
vasopressine ou ADH.
Azzali et al. (1963) ont reporté que l’ablation de l’
amygdale et de l’ aire prépyriforme postérieure
provoque une diminution de le sécrétion des
noyaux supraoptiques. Hayward et Smith
(1963) ont observé une augmentation de la
libération de l’ ADH après stimulation électrique
de l’ amygdale , l’ hippocampe, le turbecule
olfactif et la bande diagonale de Broca. Enfin,
Harvey et al. (1968) ont reporté que lésions des
noyaux septaux ventro-médians entraînent une
syndrome polyuro-polydipsique. D’ autre part,
la synthèse des morphinomimétiques a permis d’
évoquer un rôle dans le sécrétion et/ou la libération
de l’ ADH. Ce rôle a été évoqué par Weitzman et
al. (1977), qui à la suite
de l’administration intraveineuse de la β-endorphine
chez le lapin a observé une augmentation
plasmatique d’ ADH, et par Bisset et al. (1978)
chez le rat et par Iovino (1981) chez le lapin
utilisant la méthionine-enképhaline synthétique.
Nous nous sommes ainsi proposer de vérifier
l’hypothèse d’une éventuelle intervention des
morphinomimétiques dans l’étio-pathogénie du
diabète insipide, surtout dans les formes d’origine
extrahypothalamiques.
Un tel but nous a réclamé d’éclairer d’abord les
problèmes concernant les voies et le tractus à
A D H , l e s r a p p o r t s e x i s t a n t s e n t r e
neurotransmetteurs et la sécrétion et/ou la libération
de l’ ADH.
TRACTUS ET VOIES À ADH
En plus de la voie neurosécrétrice classique
supraoptico- et paravetriculo-posthypophysaire,
des expériences de destruction chez le singe
révèlent l’ existence d’ une voie accessoire vers le
système capillaire porte de la zone externe de
l’éminence médiane (Zimmerman et Antunes,
1976), cette voie est vasopressinergique et, à moins
d e g r é , o x c y t o c i n i q u e . D e s f i b r e s
vasopressinergique qui proviennent du noyau
paraventriculaire (PVN) ne terminent pas
exclusivement dans la posthypophyse, mais le 25%
se projette dans l’ adenohypophyse (Dyer, 1978).
Cet hormone a un rôle, peut-être, dans la fonction
de l’hypophyse antérieur. En effet, la
surrénalectomie, chez le rat, augmente le contenu
en vasopressine et neurophysine immunoréactive
des fibres nerveuses se dirigeant vers le système
porte. L ’administration de
g lucocortico їdes produit l’effe t inverse
(Zimmerman et al., 1978).
La déshydratation appauvrit le contenu hormonal
de l’hypophyse postérieure, mais elle n’affecte pas
le contenu des axones qui se dirigent vers le
système porte. La déshydratation s’accompagne
également d’une élévation de la quantité de
neurophysine contenu dans les tanycytes de
l’éminence médiane (Zimmerman et al., 1978).
Le système magnocellulaire projette également vers
l’organe vasculaire de la lamina terminale (OVLT)
(Zimmerman et Antunes, 1976). Les cellules du
noyau suprachiasmatique (SCN ), même,
contiennent de la vasopressine et de la
neurophysine associée (Zimmerman et al., 1978).
Des fines fibres émanant de ces cellules projettent
directement en direction dorsale vers le noyau
paraventriculaire (PVN).
La vasopressine a été mis en évidence aussi dans l’
amygdale et le thalamus du rat (Weindl et
Sofroniew, 1976).
Brownfield et Kozlowski (1977) ont reporté une
voie vasopressinergique qui se projette du PVN
vers le plexus choroїd ventral.
Schultz et al. (1977) ont reporté changement
ultrastructural dans le plexus chroїd après
déshydratation ou administration de vasopressine
exogène, qui suggère an rôle de la vasopressine
dans ce structure.
Autres auteurs ont trouvé des fibres nerveuses
vasopressinergique dans :
septum médian et latéral, thalamus dorsal et latéral,
habenula, complexe amygdaloїdien (basolatéral et
ventromédian) et tractus olfactif (Kozlowski et al., 1978).
tegmentum du mésencéphale, substance grise du
mésencéphale, noyau de Edinger-Westphal, tegmentum
paralemniscal et locus coëruleus (Swanson, 1977).
Noyau moteur du vague et noyau du tractus solitaire
(Swanson, 1977).
Enfin, Simpson et Routtemberg (1972) et Summy-
Long et al. (1976 et 1978) ont identifié la
vasopressine au niveau de l’organe sous-fornical
(SFO). Cet organe, qui fait partie (avec l’organe
vasculaire de la lame terminale, l’organe sous-
commissurale et l’aire postrema) des structures
circumventriculaire (Epstein, 1978), joue an rôle
dans les mécanismes neuroendocriniens qui
contrôlent le comportement dipsyque, l’équilibre
hydrique et, probablement, la tension artérielle. En
effet, l’administration d’extracts de SFO provoque
diurèse, natriurèse et kaliurèse (Summy-Long et al.,
1976).
Les données que nous avons mentionné sur les
tractus principaux et accessoires à ADH ont nous
conduit au schéma suivant (Fig. 1).
Fig. 1 : Tractus et voies à ADH
MFC : medial-frontal cortex ; Th : Thalamus ; CGI: Gyrus Cinguli;
CN: Caudate Nucleus; HA: Habenula; CHOP: Choroїd Plexus;
VMS: Ventromedial septum ; ASN : Accumbens Septi Nucleus ;
SNC : Suprachiasmatic Nucleus ; AT : Accessor Tractus ; MES :
Mesencephalon ; AMY : Amygdale ; BS : Brain Stem ; OVLT :
Organum Vasculosum Lamina Terminalis ; PVA: Paraventricular
Area ; CSF : Cerebrospinal Fluid ; SC : Spinal Cord ; SON :
Supraoptic Nucleus ; SFO : Subfornical Organ ; PVN :
Paraventricular Nucleus ; ME : Median Eminence ; SOHT :
Supraoptic-Hypophyseal Tractus ; PVHT : Paraventricular-
Hypophyseal Tractus ; POP : Portal Plexus ; HHT : Hypothalamic-
Hypophyseal Tractus ; AHY : Adenohypophysis ; NHY :
Neurohypophysis.
NEUROTRAMITTEURS ET ADH
Contrôle adrénergique : les drogues adrénergiques
comme la noradrénaline inhibent la libération de l’
ADH. L’administration d’adrénaline ou de
noradrénaline provoque l’inhibition de la libération
d’ ADH par une action, surtout, périphérique sur
les barorécepteurs mais aussi par un mécanisme
central. En effet l’administration de noradrénaline
dans le III ventricule inhibes la libération d’ ADH
(Barker et al., 1971 ; Moss et al., 1971). Barker et
al. (1971) avec l’application de la technique de la
stimulation antidromique aux cellules du noyau
supraoptique et paraventriculaire a démontré chez
le chat que la dopamine, la noradrénaline et la
sérotonine réduisent l’activité électrique de ces
cellules.
Acétylcholine et ADH : Dale, dès 1914, postule l’
existence d’ une médiation acétylcholinergique sur
la sécrétion de l’ ADH. Pickford (1947)
prouve que
l’acétylcholine joue en rôle primordial dans les
mécanismes neuroniques qui supportent la fonction
de synthèse et de libération de l’hormone
antidiurètique ; elle établit que des cellules
cholinoceptives se trouvent dans les neurones des
noyaux supraoptiques. L’introduction du di-iso-
propyl-fluoro-phosphate, un anticholinestérasique
organophosphoré de synthèse, induit une
antidiurèse durable par suite de la prolongation de
la durée de vie de l’ acétylcholine endogène (Duke
et al. , 1950). Inversement, une drogue
cholinolytique telle que l’atropine a permis à
Soulairac et al. (1969) de mettre en évidence, sur le
plan histologique, des images de neurosécrétion
témoignant de la dépression de cette fonction,
concurremment à l’apparition d’une syndrome
polyuro-polydipsique. Par ailleurs la nicotine,
réactif pharmacologique connue de longue date, est
douée d’une action cholinoactivatrice dont les effets
stimulants sur les structures neurosécrétoires
hypothalamiques antérieures sont connus de long
date (Motzfeld, 1917) et l’antidiurèse
consécutive est liée à la libération de vasopressine
(Husain et al., 1975 ; Hayward et Pavasuthyprisit,
1976).
Ach
Fig. 2 : Stimulation de la production de l’ADH par l’ACh dans les
neurones vasopressinergiques.
Ach : acétylcholine ; PV : pro-vasopressine ; VN : asopressine-
neurophysine ; V : vasopressine.
MORPHINOMIMETIQUES, RECEPTEURS
OPIOIDES ET ADH
La découverte de ces peptides a suivi celle de ce
qu’on appelle les récepteurs opiacés du cerveau.
L’existence de ces récepteurs opiaces a posé la
question de la nature des candidats physiologiques
de ces récepteurs (Terenius, 1973 ; Simon et al.,
1973 ; Pert et Snyder, 1973). Cela a abouti tout
d’abord à la découverte, en 1975, de deux
pentapeptides : la méthionine-enképhaline et la
leucine-enképhaline qui sont principalment localisé
dans le cerveau (Huges et al., 1975). Quelques gros
peptides, appelés endorphines ont ultérieurement
été découverts (Watson et al., 1979).
Il existe 3 endorphines connues, qui, par ordre
décroissant, sont appelées: β-endorphine, γ-
endorphine et α-endorphine. Ces endorphines sont
localisées principalement dans la glande
hypophysaire et moins dans
le cerveau (Bradbury et al., 1976 ; Guillemin,
1977).
La découverte de ces endorphines a été le résultat
de deux observations:
il s’est avéré que le système nerveux des mammifères
contenait des récepteurs présentant une grande affinité
avec la morphine et les composés apparentés ;
chez les animaux soumis aux tests la douleur peut être
allégée par la stimulation électrique de certaines zones
cérébrales. Cette analgésie induit par stimulation peut être
neutralisée par un antagoniste de la morphine, tel que le
naloxone (Akil et al., 1978).
Il s’est avéré que la met-enképhaline correspondait
à la séquence amino-acidique 61-65 de l’hormone
hypophysaire à 91 acides aminés, la β-lipotropine.
Les trois autres endorphines connues correspondent
également à une partie de la séquence amino-
acidique de la β-lipotropine. Pourtant, la β-
endorphine correspond à la β-lipotropine 61-91, la
γ-endorphine à la β-lipotropine 61-77 et l’ α-
endorphine à la β-lipotropine 61-76. Toutes les
endorphines et les enképhalines ont donc une
parenté avec la structure moléculaire de la β-
lipotropine.
Récepteurs des morphinomimetiques : on a été
démontré 4 type de récepteurs :
1) récepteurs µ associés à la morphine ;
2) récepteurs k associés à la ketocyclazocine ;
3) récepteurs σ associés à la N-
allylnorphenazocine ;
4) récepteurs δ associés à les endorphines.
Localisation des récepteurs opioides :
Système mésencéphalo-limbique : cortex limbique,
amy g d a le , sep tu m, h y p p o camp e , th a lamu s ,
hypothalamus, locus coeruleus, corpus striée.
Neocortex.
Moelle épinière.
Plexus mienterique.
La méthionine-enképhaline et la leucine-
enképhaline sont sécrété par les cellules secrétant le
GH, les endorphines par les cellules secrétant
l’ACTH.
La libération d’une molécule d’ACTH est
accompagné d’une molécule de β-lipoptropine.
Tous les système de contrôle central de l’ACTH
sont les mêmes que pour la β-lipotropine.
Les morphinomimetiques sont impliqués dans la
conduction de la douleur, dans l’activité motrice et
dans la régulation de l’humeur et des phénomènes
affectifs (Akil et al., 1978). Administré à fort doses,
elle provoque un état semblable à l’état catatonique
avec retardement moteur (Bloom et al., 1976).
Enfin, les morphinomimetiques ont une action de
neuromodulateur dans la neurosécrétion
hypothalamo-hypophysaire. Elles donnent une
augmentation de la sécrétion du GH et de la PRL et
inhibent la libération de FSH, LH, et ACTH
(Stubbs et al., 1978).
La β-endorphine injecté dans le III ventricule
provoque
hyperglycemie et hyperglycosurie.
En ce qui concerne l’ ADH, Weitzman et al.
(1977) chez le lapin et Bisset et al., (1978) chez le
rat, ont obtenu une stimulation de la libération de l’
ADH à la suite de l’administration intraveineuse de
morphinomimetiques synthétiques.
Dans ce contexte, nous avons proposé le suivant
schéma pour expliquer le mode d’action des
morphinomimetiques sur la stimulation de le
sécrétion et de la libération de l’ ADH (Fig. 3).
Fig. 3 : Rôle possible des morphinomimetiques sur la stimulation de
la sécrétion et de la libération d’ ADH.
E : enképhaline ; Ach : acétylcholine ; OR : récepteurs opioides ;
Stim. : stimulus ; PV : pro-vasopressine ; V : vasopressine ; VN :
vasopressine-neurophysine.
I l e s t c e r t a i n e s q u e l ’ a c t i o n d e s
morphinomimetiques s’exerce par l’intermédiaire
des récepteurs opioides.
Les récepteurs opioides peuvent être situés dans le
soma (Fig. 3 : 1) ou sur les terminaisons
cholinergiques des neurones faisant synapse avec
les cellules qui sécrètent de l’ADH (Fig. 3 : 2).
Dans ce contexte les enképhalines (et/ou les
endorphines) stimuleraient la sécrétion et la
libération de l’ ADH. Les morphinomimetiques
pourraient intervenir également au niveau des
récepteurs situés sur les terminaisons des neurones
secrétant de l’ ADH (Fig. 3 : 3). Celles-ci
stimuleraient ainsi seulement la libération de
l’ADH.
MATÉRIEL ET MÉTHODES
Motivations :
Étant donné la pénurie des travaux concernant l’action
des morphinomimétiques exogène sur la sécrétion et/ou
la libération de l’ ADH, nous avons voulu, dans un
premier temps, vérifier nous même lors d’une
expérimentation aigue l’action d’ une enképhaline
synthétique (D-Ala-Méthionine-Enképhalinamide :
DALA ; FK 33-824 Sandoz) sur la libération de l’ ADH
chez le lapin.
Dans un deuxième temps nous nous sommes proposer de
vérifier l’éventuelle efficacité de l’enképhaline
synthétique DALA dans la syndrome polyuro-
polydipsique secondaire aux lésions expérimentales des
noyaux septaux ventro-médians (Harvey et al., 1965 ;
Lubar et al., 1968), lésions qui s’accompagnent de la
d é g é n é r a t i o n d e s n o y a u x s u p r a - o p t i q u e s
(Tangapregassom et al., 1974).
Les résultat de cette deuxième expérience étant positif
ont nous conduit d’évoquer l’hypothèse de l’action des
morphinomimétiques par l’intermédiaire de l’organe
sous-fornical, comme organe de sécrétion accessoire d’
ADH. Afin de vérifier cette hypothèse nous avons
pratiquer chez le rat, recevant de l’enképhaline
synthétique, des lésions simultanés des noyaux du
septum ventromédian (VMS) et de l’organe sous-fornical
(SFO).
1) Étude de l’action d’une enképhaline synthétique
(DALA : FK 33-824) sur la libération de
l’ ADH chez le lapin.
L ’ F K 3 3 - 8 2 4 ( D - A l a 2 - M é t h i o n i n e -
Enképhalinamide synthétique ″long-acting″ :
Sandoz, Basel) a été administré pour voie
intraveineuse a 5 lapins d’un poids variant de 2-2.5
kg. L’FK 33-824 a été administré à la dose de 0.05
mg en 1 ml de solution saline isotonique. Les
témoins reçurent une solution saline isotonique ou
une solution hypertonique (200 gr de Na Cl/L) à
une dose de 1
ml/kg. Des dosages radioimmunologiques de
l’ADH dans le sang per la méthode de Kamoi et
Hama (1978) ont été pratiquée dans tous les lots
avant et après l’administration de la ″dose test″
(Fig. 4). A cette occasion nous avons observé que
soit l’FK 33-824 soit l’hypertonique saline
provoquent una augmentation de l’ ADH
plasmatique, mais l’effet de l’FK 33-824 sur la
libération de l’ ADH est de plus longue durée (Fig.
4).
Fig. 4 : Taux plasmatiques d’ADH dans les animaux qui ont reçu la
méthionine-enképhaline FK 33-824 (◙), la solution hypertonique
(●) ou la solution saline isotonique (○)
La flèche indique le temps de l’injection de FK 33-824 ou de la
solution saline.
2) Effets de l’administration intraventriculaire d’une
Méthionine-Enképhaline synthétique (D-Ala2-
Méthionine-Enképhalinamide : FK 33-824) dans la
syndrome polyuro-polydipsique expérimental par
lésion des noyaux septaux ventro-médians (VMS)
chez le rat.
L’étude a été mené chez 33 rats males adultes de
race Sprangue-Dawley d’un poids variant de
250-300 gr., répartis en 3 lots :
Lot A : témoins = 5 rats ;
Lot B : ″fausses interventions″ = 10 rats ;
Lot C : lésions du VMS = 18 rats.
Chaque animal a été placé dans une cage
métabolique permettant de mesurer la diurèse/24 h.
Toutes les cages ont été placées à leur tour dans
une chambre avec température et humidité
constantes. Dans ce conditions la prise d’eau et de
la nourriture ont été ″ad libitum″.
Aux animaux du lot C une micro-canule métallique
de type ″stainless steel″ d’un diamètre de 0.7 mm a
été introduite dans le ventricule latéral trois jour
avant les lésions du VMS. Le socle de celle-ci a
été fixé à la boite crânienne par ciment dentaire.
Les repères pour l’implantation de la canule et de
l’atteinte des VMS ont ét prises à l’aide d’un
stéréotaximètre de type ″Stoelting Stereotaxic
Instrument″ d’après l’Atlas de Pellegrino et
Cushman (1967) selon les coordonnées suivantes :
pour l’implantation de la cannule :
-coordonnées rostro-caudales: à 1 mm en arrière du
bregma.
-coordonnées médio-latérales: à 1 mm de la ligne
médiane ;
-coordonnées dorso-ventrales: à 5 mm de la boite
crânienne.
b) pour l’atteinte des noyaux VMS :
-coordonnées rostro-caudales: à 2.2 mm en avant
du bregma
-coordonnées médio-latérales: à 0 mm de la ligne
médiane ;
-coordonnées dorso-ventrales : à 7.5 mm de la
surface de la dure mère.
Pour les lots B et C, l’ anesthésie pratiquées
concerne l’ administration par voie intra-péritonéale
de 45 mg pro kg de Nembutal.
Pour les lésions électrolitiques des noyaux VMS
nous avons utilisé un ″Grass LM-4 Radiofrequency
Generator″ comportant une électrode de thorium de
30 µm de diamètre et des courants électriques de 5
mAmp/5 sec., d’un voltage de 75 V, à une
fréquence de 100 kHz.
L’administration intraventriculaire de D-Ala2-
Méthionine-Enképhalinamide (FK 33-824) au
group C a été faite ainsi :
le 4èmejour après lésions du MVS: 3.125 µg FK
33-824 ;
le 5ème jour après lésions du MVS: 6.25 µg FK 33-824 ;
le 6ème jour après lésions du MVS: 12.5 µg FK 33.824.
Les choix des doses de FK 33-824 a été
conditionnée par l’expérience de Sprick et al.
(1981).
Le 7ème jour les animaux ont été sacrifiés par
décapitation. A cette occasion des dosages
radioimmunologiques de l’ADH dans le sang par
la méthode de Kamoi et Hama
(1978) ont été pratiqué dans tous les lots.
Des contrôles microscopiques des structures
rhinencéphalo-hypothalamiques ont été pratiquées
dans les lots B et C. Ces dernières ont confirmé la
destruction des noyaux VMS (Fig. 5), et montré des
images de dégénérescence au niveau des noyaux
supraoptiques dans le dernier lot des animaux.
Fig. 5 : Section frontale d’une lésion électrolityque des noyaux
VMS. L : lésion au niveau du MVS ; CO : chiasma optique ; CC :
corps calleux ; cpn : noyaux caudé et putamen ; cba : commissure
blanche antérieure.
RESULTATS :
Diurèse/24 heures (Fig. 6) :
On remarque :
la constante de la diurèse/24 h dans les lots A et B ;
l’augmentation nette de la diurèse/24 h le 3ème jour dans
le lot C ;
la diminution progressive de la diurèse/24 h dans le lot C
lors de l’administration de l’ enképhaline synthétique (FK
33-824).
Fig. 6 : Diurèse/24 h dés trois lots d’animaux. Lot A : témoins ;
lot B : ″fausse intervantion ″ ; lot C : lésions du MVS.
D a n s l e l o t C n o u s a v o n s a d m i n i s t r é p o u r v o i e
intracerebroventriculaire l’ enképhaline synthetique (FK 33-824) à
partir du 3ème jour.
B) ADH plasmatique (7ème jour) (Fig. 7).
On constate d’une part les taux d’ADH quasiment
superposable chez les lots A (2.1 ± 0.5 µU/ml) et B
(2.3 ± 0.6 µU/ml ) et d’autre part leur diminution
dans le lot C (1.1 ± 0.1 µU/ml).
Fig. 7 : Taux plasmatiques d’ ADH dans les trois lots le
7ème jour.
3) Effets de l’administration intraventriculaire d’une
méthionine_enképhaline synthétique (D-Ala2-
Méthionine-Enképhaline : FK 33-824) après lésions
simulanées des noyaux VMS et de l’organe sous-
fornicale (SFO).
L’ étude a été mené chez 51 rats males adultes de
race Sprangue-Dawley d’ un poids variant de
250-300 gr., répartis en 4 groups :
group A : témoins (control) = 5 rats ;
group B : ″fausse intervention″ = 10 rats ;
group C : lésions du MVS = 18 rats ;
group D : lèsions du SFO+VMS = 18 rats.
Chaque animal a été placé dans une cage
métabolique permettant de mesurer la diurése/24 h.
Toutes les cages on été placées à leur tour dans une
chambre avec température et humidité constantes.
Dans ces conditions la prise d’eau et de la
nourriture ont été ″ad libitum″.
Aux animaux du group C et D une microcanule
métalique de type « stainless steel » d’un diamètre
de 0.7 mm a été introduite dans le ventricule latéral
trois jour avant les lésions du VMS et de SFO. Le
socle de celle-ci a été fixé à la boite crânienne par
ciment dentaire.
Les repères pour l’atteinte de l’ SFO a été prises à
l’aide d’ un stéréotaximètre de type ″Stoelting
Stereotaxic Instrument″ selon les coordonnées
suivantes:
- coordonnées rostro-caudales : à 1 mm en arrière
de bregma ;
- coordonnées médio-latérales : à 0 mm de la ligne
médiane ;
- coordonnées dorso-ventrales : à 5 mm de la
surface de la dure mère.
Pour le lésions électrolytiques de l’SFO nous avons
utilisé
un ″Grass LM-4 Radiofrequency Generator″
comportant une électrode de thorium de 30 µm de
diamètre et des courants électriques de 5 mAmp/5
sec., d’un voltage de 75 V, à une frequence de 100
kHz.
Les lésions des noyaux VMS et de l’SFO ont été
fait dans la même session.
L’administration de la DALA a été fait selon
l’expérience de Sprick et al. (1981) : nous avons
doublé le 2ème jour et triplé le 3ème jour
d’administration les doses de la DALA.
Le 7ème jour les animaux ont été sacrifié par
décapitation. À cette occasion des dosages
radioimmunologiques de l’ADH dans le sang par la
méthode de Kamoi and Hama (1978) ont été
pratiqué dans tous les 4 groups. Des contrôles
microscopiques des structures rhinencéphalo-
hypothalamiques et circumventriculaires ont été
pratiquées dans les groups C et D. Elles ont
démontré la destruction des noyaux VMS (Fig. 5)
et de l’ SFO (Fig. 8 b).
SHAPE \* MERGEFORMAT
Fig. 8 a : Microphotographie d’ un organe sous-fornicale (SFO)
intact. Le SFO est dans le cercle.
SHAPE \* MERGEFORMAT
Fig. 8 b : Microphotographie d’ une lésion électrolytique d’ un
organe sous-fornicale (SFO). Le SFO lésioné est dans le cercle.
RESULTATS
Diurèse/24 heures (Fig. 9)
On remarque :
La constante de la diurèse/24 h dans les groups A et B ;
L’augmentation nette de la diurèse/24 h le 3ème jour
dans les groups C et D ;
La diminution progressive de la diurèse/24 h dans le
group C lors de l’administration de la DALA ;
Le constant haut niveau de la diurèse/24 dans le group
D lors de l’administration de la DALA.
SHAPE \* MERGEFORMAT
Fig. 9 : Diurèse/24 h des 4 groupes d’animaux.
Group A : témoins ;
Group B : fausses intervention″ ;
Group C : lésions du VMS ;
Group D : lésions du SFO+VMS.
Dans le group C et D nous avons administré pour voie
intraventriculaire la DALA à partir du 3ème jour.
B) ADH plasmatique (7ème jour) (Fig. 10)
On remarque :
Les taux d’ADH quasiment superposable chez le group
A (2.1 ± 0.5 µU/ml) et B (2.3 ± 0.6 µU/ml) ;
Des taux d’ ADH relativement bas dans le group C (1.1
± 0.5 µU/ml).
Des taux plasmatiques d’ ADH presque non dosables
dans le group D (non détectable niveaux à 0.5 µU/ml).
Fig. 10 : Taux plasmatiques d’ ADH dans les 4 groups
le 7ème jour.
DISCUSSION
En ce qui concerne l’action de la méthionine-
enkèphaline, injecté par voie intraveineuse
chez le lapin, nos résultats (Fig. 4) sont en
accord avec les résultats obtenus par
Weitzman et al. (1977) et Bisset et al. (1978).
Dans ce contexte nous avons démontré que la
stimulation de la libération de l’ ADH, après
injection intraveineuse de méthionine-
enképhaline, est plus grand et de plus long
durée en rapport à l’administration d’une
solution hypertonique saline, qui même
s t imu le la l ib é ra t io n d ’ A D H p a r
augmentation de l’osmolalité plasmatique.
Nous avons abordé cette étude pour vérifier si
existent au niveau du système nerveux central
des structures extrahypothalamiques
vasopressinergiques et pour étudier le rôle des
morphinomimetiques au niveau de ces mêmes
structures après dégénérescence des noyaux
supraoptiques.
On sait que le Septum, une structure
télencéphalique constitué de différent noyaux
cy to log iquement e t b io log iquement
hétérogènes (septum médian, septum latéral et
noyau accumbens septi), parmi ses
nombreuses fonctions se trouvent un contrôle
direct exercé sur l’activité des noyaux
supraoptiques (Hayward et al., 1963 ; Powell
et Rorie, 1966 et 1967 ; Tangapregassom
et al., 1974). La destruction des noyaux
septaux entraîne l’apparition d’une syndrome
polyuro-polydipsique (Harvey et al., 1965).
Les travaux de Harvey repris par nombreuses
auteurs (Lubar et al., 1968 et 1969) signalent
que seulement la lésion du septum ventro-
médian (VMS) provoque l’apparition d’une
syndrome polyuro-polydipsique durable.
Lorens et al. (1970) précisent que la lésion de
la structure adjacente, le noyau accumbens
septi, n’ induit que
des perturbations transitoires de la soif. Enfin,
Lubar et al. (1969) ont prouvé que la
syndrome septal de polyuro-polidipsie était du
à une carence en hormone antidiurétique
(ADH).
En ce qui concerne les siéges des récepteurs
opioides impliqués dans la libération de
l’ADH il est logique de considérer qu’ il
existe au moins cinq possibilités :
des récepteurs opioïdes situés sur les terminaisons médio-
septal-supraoptiques. D’ ailleurs Uhl et al (1978)
confirment l’existence d’une assez grande densité de
récepteurs morphiniques de l’hypothalamus antérieur du
singe et Tangapregassom et al. (1974) se rapportant au
modèle expérimental que nous avons utilisé évoques la
possibilité qu’un nombre non négligeable de terminaisons
nerveuses faisant relais sur le noyaux supraoptique
échappent au processus de dégénérescence consécutif
aux lésions du VMS ;
des récepteurs opioïdes au niveau des noyaux
paraventriculaires qui secrètent également de l’ ADH,
apparemment non liés aux afférences du VMS ;
des récepteurs morphiniques situés sur les terminaisons
du tractus supraoptico-neurohypophysaire qui véhicule l’
ADH. Dans ce sens plaident les travaux d’ Iversen et al.
(1980) qui évoquent l’existence de tels récepteurs dans la
neurohypophyse du rat ;
Des récepteurs opioïdes situés sur les structures
nerveuses qui reçoivent des projections contenant de l’
ADH limbique [noyau accumbens septi - peu probable,
puisque selon Lorens et al. (1970) et Tangapregassom et
al. (1974), les lésions de ce noyau n’induisent pas que
une syndrome polyuro-polydipsique transitoire – et
amygdala], habenula, thalamus dorsal, noyau caudé,
mésencéphale, tronc cérébrogyrus cinguli et cortex
médio-frontal ;
Des récepteurs opioïdes situés dans la région
périventriculaire, confirmé par Hockfelt et al. (1978) et
au niveau de l’organe vasculaire de la lame terminale
(OVLT) et de l’organe sous-fornicale (SFO). D’ailleurs,
Weindl et Sofroniew (1976) attestent le rôle de l’ OVLT
et Summy-Long et al. (1976 et 1978) et Simpson et
Routtemberg (1972) confirment le rôle de l’ SFO dans la
libération de l’ ADH.
Dans l’organe sous-commissurale, aussi,
Epstein (1978) a démontré des récepteurs
opioïdes, mais a ce niveau n’ existe pas de
l’ ADH et donc le rôle de ces récepteurs
n’est pas encore clair. Au niveau des
structures circumventriculaire l’ SFO est le
plus riche en ADH, qui augmente surtout
en condition de dehydration (Summy-
Long et al., 1978).
D’ autre part la vasopressine a été identifié
en fort quantité dans le SFO par Simpson
et Routtemberg (1972) et Summy-Long et
a l . (1 9 7 6 e t 1 9 7 8 ) . C e t o rg an e
circumventriculaire a un rôle dans les
mécanismes neuroendocriniens qui
contrôlent le comportement dipsyque et l’
équilibre hydrique.
Dans ce contexte nous avons voulu vérifié si
à ce niveau existent des récepteurs opioïdes
qui contrôlent la sécrétion de l’ ADH. A tel
but nous avons fait des lésions de l’ SFO et
vérifier si après ces lésions peut exister encore
une sécrétion d’ ADH.
Selon nos résultats l’efficacité de l’action de
la DALE (injecté par voie intraventriculaire)
sur la diminution de la diurèse est nette, bien
que celle-ci reste supérieure à la valeur
moyenne des témoins, seulement dans les rats
avec SFO intact. En effet la DALE reste
inefficace dans les rats avec lésions de l’
SFO.
Ces observations prouvent que, au moins,
dans le diabète insipide d’origine VMS où
d e s d é g é n é r e s c e n c e d e s n o y a u x
supraoptiques surviennent, la méthionine-
enképhaline exerces son
action par l’intermédiaire de l’ SFO. Cette
observation évoque l’existence quasiment
certaine d’ une voie SFO → SON (noyau
supraoptique) , et peut-être également d’ une
voie SON → SFO. Enfine, on peut
également évoquer l’existence de récepteurs
opioïdes au niveau de l’ SFO (Fig. 11).
Fig. 11 : Possible rôle des morphinomimetiques sur la
sécrétion de l’ ADH au niveau de l’organe sous-fornicale
et du noyau supraoptique.
SON : noyau supraoptique ; SFO : organe sous-
fornicale ; PV : pro-vasopressine ; VN : vasopressine ;
C S F : liq u id e cép h alo-rach id ien n e ; A ch :
acétylcholine ; Enk : enképhaline ; TSOH : tractus
supraoptique-hypophysaire ; NHY : neurohypophyse.
CONCLUSIONS
Les morphinomimetiques stimulent la sécrétion et/ou la
libération de l’ ADH.
Dans ce sens il est possible que leur principal rôle
s’exerce par l’intermediaire de l’organe sous-fornicale.
Certaines formes de diabète insipide d’origine
apparement extra-hypophysaire ou extra-hypothalamique
peuvent avoir une étiologie hypomorphinomimetique.
Certainement une telle hypothèse doit être confirmé par
des dosages des endorphines et enképhalines endogène,
que nous n’avons pas pu pratiquer.
Malgré les controverses qui persistent sur l’action des
morphinomimetiques chez l’homme (Bronwell et al.,
1980) sur la sécrétion et/ou la libération de l’ADH et en
f o n c t i o n d e s r é s u l t a t s d e s d o s a g e s d e s
morphinomimetiques endogènes on peut évoquer l’
utilisation d’un
test à la méthionine-enképhaline synthétique dans le
diabète insipide central non– hypophysaire . Les
résultats d’un tel test pourra éventuellement nous orienter
sur l’origine et également sur la siége des atteintes
incriminés dans l’ étiopathogènie de certaines formes
centrales de la syndrome polyuro-polydipsique.
En fonction de l’évolution des recherches sur la
synthèse des morphinomimetiques (la mise au point de
nouvelles molécules dépourvu des éffets de dépendance)
on pourra éventuellement envisager la possibilité de
l’utilisation de ces substances dans le traitment des
formes de diabète insipide qui justifient l’ utilisation d’ un
tel schéma thérapeutique.
BIBLIOGRAPHIE
AZZALI G, MACCHI G., CARRERAS M.: Modificazioni
morfo-funzionali del sistema Ipotalamo-Neuroipofisario e della
costellazione endocrina dopo lesioni Rinencefaliche. Bol. Soc.
Ital. Biol. Sper. 39, 688, 1963.
AKIL H., RICHARDSON D.E., HUGHES J., BARCHAS
J.D.: Enkephalin-like material elevated in ventricular
cerebrospinal fluid of pain patients after analgesic focal
stimulation. Science 201, 463, 1978.
BARKER J.L., CRAYTON J.W., NICOLL R.A.: Antidromic
and orthodromic responses of paraventricular and supraoptic
neurosecretory cells. Brain Res. 33, 353, 1971.
BARKER J.L., CRAYTON J.W., NICOLL R.A.: Nor-
adrenaline and acetylcholine responses of supraoptic
neurosecretory cells. J. Physiol. (London) 218, 19, 1971.
BISSET G.W., CHOWDERY H.S., FELDBERG W. :
Release of vasopressin by enkephalin. Br. J. Pharmacol. 62,
370, 1978.
BLOOM F., SEGAL D., LING N., GUILLEMIN R.:
Endorphins: profound behavioural effects in rats suggest new
etiological factors in mental illness. Science 194, 630, 1976.
BRADBURY A.F., SMYTH D.G., SNELL C.R., BIRDSALL
N.J.M., HULMES E.C.: C fragment of lipotropin has a high
affinity for brain opiate receptors. Nature 260, 793, 1976.
B R O W N F I E L D M . S . , K O Z L O W S K I G . P . :
Immunohistochemical studies of the extrahypothalamic
vasopressinergic fibres. Cell Tissue Res. 178, 111, 1977.
DALE H.H.: The action of certain esters and ethers of choline
and their relation to muscarine. J. Pharmacol. 6, 147, 1914.
DUKE H., PICKFORD M., WATT J.A.: The immediate and
delayed effects of diisopropylfluorophosphate injected into the
supraoptic nuclei of dogs. J. Physiol. (London) 111, 81, 1950.
DYER R.G.: Localization of neurosecretory cells by
electrophysiological methods. In: Cell Biology of
Hypothalamic Neurosecretion, edited by J.D. Vincent and C.
Kordon, CNRS Ed., Paris, Ch 19, 323, 1978.
EPSTEIN A.N.: The Neuroendocrinology of Thirst and Salt
Appetite. In: Frontiers in Neuroendocrinologiy, vol. 5, edited
by W.F. Ganong and L. Martini, Raven Press, New York, Ch
4, 101, 1978.
GUILLEMIN R.: Endorphins, brain peptides that act like
opiates. New Engl. J. Med. 296, 226, 1977.
HARVEY J.A., LINTS C.E., JACOBSON L.E., HUNT H.F.:
Effects of lesions in the septal area on conditioned fear and
discriminated instrumental punishment in the albino rat. J.
Comp. Physiol. Psychol. 59, 37, 1965.
HAYWARD J.N., PAVASUTHIPAISIT K.: Vasopressin
released by nicotine in the monkey. Neuroendcrinol. 21, 120,
1976.
HAYWARD J.N., SMITH W.K.: Influence of limbic system
on neurohypophysis. Arch. Neurol. 9, 171, 1963.
HOKFELT T., JOHANSSON O., ELDER R., LJUNGDAHL
A., FUXE K., GOLDSTEIN M.: Comparative topography of
catecholamines and neuronal peptides in the hypothalamus. In:
Cell Biology of Hypothalamic Neurosecretion, edited by J.D.
Vincent and C. Kordon, CNRS Ed., Paris, Ch. 25, 415, 1978.
HUGHES J. , SMITH T .W. , KOSTERLITZ H.W. ,
FOTHERGILL L.A., MORGAN B.A., MORRIS H.R.:
Identification of two related peptides from the brain with
potent opiate agonist activity. Nature 258, 577, 1975.
HUSAIN M.K., FRANTZ A.G., CIAROCHI F., ROBINSON
A.G.: Nicotine-stimulated release of neurophysin and
vasopressin in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 41, 1113,
1975.
IOVINO M.: ADH activation by methionine-enkephalin
analogue (FK 33-824) in rabbits. Pan. Sanit. 3, 17, 1981.
IVERSEN L.L., IVERSEN S.D., BLOOM F.F.: Opiate
receptors influence vasopressin release from nerve terminals in
rat neurohypophysis. Nature 284, 350, 1980.
KAMOI K., HAMA H.: Radioimmunoassay of the
antidiuretic hormone. Acta Med. Biol. 25, 101, 1977.
KOZLOWSKI G.P., BROWNFIELD M.S., HOSTETTER G.:
Evolutionary Aspects of Neuroendocrinology, edited by A.L.
Polenov, W. Bargman and B. Sharrer, Springe-Verlag, Berlin,
1978.
LORENS S.A., SORENSEN J.P., HARVEY J.A.: Lesions in
the nuclei accumbens septi of the rat: behavioural and
neurochemical effects. J. Comp. Physiol. Psychol. 73, 284,
1970.
LUBAR J.F., BOYCE B.A., SHAEFER C.F.: Etiology of
polydipsia and polyuria in rats with septal lesions. Physiol.
Behav. 3, 289, 1968.
LUBAR J.F., SCHAEFER C.F., WELLS D.G.: The role of
septal area in the regulation of water intake and associated
motivational behaviour. Ann. NN.Y. Acad. Sci. 152, 875,
1969.
MOSS R.L., DYBALL R.E.J., CROSS B.A.: Responses of
antidromically identified supraoptic and paraventricular units to
acetylcholine, noradrenaline, and glutamate applied
iontophoretically. Brain Res. 35,573, 1971.
MOTZFELD K.: Experimental studies on the relation of the
pituitary body. J. Exp. Med. 25, 153, 1917.
PICKFORD M.: The action of acetylcholine in the supraoptic
nucleus of the chlorased dog. J. Physiol. (London) 106, 264,
1947.
PELLEGRINO L.J., CUSHMAN A.J.: Stereotaxic Atlas of
the Rat Brain. Appleton Century Crofts, New York, 1967.
PERT C.B., SNYDER S.H.: Properties of opiate-receptors
binding in rat brain. Proc. Natl. Acad. Sci. 70, 2243, 1973.
POWELL E.W.: Septal efferents in the cat. Exp. Neurol. 14,
328, 1966.
POWELL E.W., RORIE D.K.: Septal projection to nuclei
functioning in oxytocin release. Am. J. Anat. 120, 605,
1967.
SCHULTZ W.J., BROWNFIELD M.S., KOZLOWSKI G.P.:
Effects of vasopressin and dehydration on choroid plexus. Cell
Tissue Res. 178, 129, 1977.
SIMON E.J., MILLER J.M., EDELMAN I.: Stereospecific
binding of the potent narcotic analgesic (³H)-etorphine to rat
brain homogenate. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70, 1947,
1973.
SIMPSON J.B., ROUTTEMBERG A.: Subfornical organ and
carbachol-induced drinking. Brain Res. 45, 135, 1972.
SOULAIRAC A.: The adrenergic and cholinergic control of
food and water intake. Ann. N.Y. Acad. Sci. 157, 934, 1969.
SPRICK U., OITZL M.S., ORNSTEIN K., HUSTON J.P.:
Spreading depression induced by microinjection of enkephalins
into the hippocampus and neocortex. Brain Res. 210, 243,
1981.
STUBBS W.A., DELITALA G., JONES A., JEFFCOATE
W.J., EDWARDS J.W., RATTER S.J., BESSER G.M.,
BLOOM S.R., ALBERTI M.M.: Hormonal and metabolic
responses to an enkephalin analogue in normal men. Lancet,
II, 1225, 1978.
SUMMY-LONG J.Y., CRAWFORD I.L., SEVERS W.B.:
Effects of subfornical organ extracts on salt-water balance in
the rat. Brain Res. 113, 499, 1976.
SUMMY-LONG J.Y., KEIL L.C., SEVERS W.B.:
Identification of vasopressin in the subfornical organ region:
effects of dehydration. Brain Res. 140, 241, 1978.
SWANSON L.W.: Extrahypothalamic sites containing
oxytocin, vasopressin and neurophysins. Brain Res. 128, 346,
1977.
TANGAPREGASSOM A.M., TANGAPREGASSOM M.J.,
SOULAIRAC A., SOULAIRAC M.L.: Effets des lésions
septales sur l’ultrastructure du noyau supra-optique. Ann.
Endocrinol. (Paris) 35, 149, 1974.
TERENIUS L. : Characteristics of the receptor for narcotics
analgesics in synaptic plasma membrane fraction from the rat
brain. Acta Pharmacol. Toxicol. 33, 377, 1973.
UHL G.R., CHILDERS S.R., SNYDER S.H.: The opiate
peptides and their receptors. In: Frontiers in
Neuroendocrinology, vol. 5, edited by W.F. Ganong and L.
Martini, Raven Press, New York, Ch.. 5, 1978.
WATSON S.J., AKIL H., BERGER Ph.A., BARCHAS J.D.:
Some observations on the opiate peptides and schizophrenia.
Arch. Gen. Psychiatry 36, 35, 1979.
WEIDL A. , SOFRONIEW M.V. : Demonstration of
extrahypothalamic peptide secreting neurons. A morphologic
contribution to the investigation of psychotropic effects of
neurohormones. Pharmakopsychiatr. Neuro-psychopharmakol..
9, 226, 1976,
WETZMAN R.E., FISHER D.A., MINICK S., LING N.,
GUILLEMIN R.: β-endorphin stimulates secretion of arginine
vasopressin in vivo. Endocrinology 101, 1643, 1977.
ZIMMERMAN E.A., ANTUNES J.L: Organization of the
hypothalamic-pituitary system: current concepts from
immunohistochemical studies. J. Histochem. Cytochem. 24,
807, 1976.
ZIMMERMAN E.A., STILLMAN A.M., RECHT L.D.,
MICHAELS J., NILAVER G.: The magnocellular
neuroscretory system: pathways containing oxytocin,
vasopressin and neurophysins. In: Cell Biology of
Hypothalamic Neurosecretion, edited by J.D. Vincent and C.
Kordon, CNRS Ed., Paris, Ch. 22, 375, 1978.
PAGE
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