1

La stratégie actuelle du traitement du diabète de type 2.

A partir d’un cas clinique

Pr Denis RaccahHôpital Sainte Marguerite

CHU Marseille

Etape 1

• Homme de 51 ans

• ATCD de diabète de type 2 chez sa mère et son frère

• 87 kg pour 1,78 m soit IMC= 27,4 kg/m²

• Tour de taille= 103 cm

• Examen clinique sans anomalie

• FDR :HTA traitée par IEC : PA= 130/75 mmHgTabagisme sevré il y a 1 ansEAL : LDL= 1,25 g/l – HDL= 0,39 g/l – Triglycérides= 2,15 g/l

• Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie

• GAJ mesurée à 1,41 g/l et 1,67 g/l à une semaine d’intervalle

Quelle prise en charge thérapeutique proposer ?

Recommandations HAS novembre 2006 :Prise en charge précoce et stricte de

l’hyperglycémie et des FDR associés au diabète

• Mesures hygiéno-diététiques, exercice physique, perte de poids

• Recherche de la normalisation glycémique

• Pression artérielle : contrôle strict < 130/80 mmHg

• Lipides : cibles pour le LDL cholestérol graduées selon un niveau de risque CV croissant

• Arrêt du tabac

La prévention et le traitement de la micro-angiopathie et de la macro-angiopathie diabétiques

reposent sur :

80

70

60

50

40

30

20

10

05 6 7 8 9 10 110

E/1000PA

Infarctus du Myocarde

Complicationsmicrovasculaires

HbA1c

Etude UKPDS

Equilibre glycémique et survenue des complications dans le diabète de type 2

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

Glucose Interventional Trial

Intensive

Conventional

Intensive

2,729 Intensive

with sulfonylurea/insulin

1,138 (411 overweight) Conventional

with diet

342 (all overweight) Intensive

with metformin

P

Trial end1997

P

5,102Newly-diagnosedtype 2 diabetes

744Diet failure

FPG >15 mmol/l

149Diet satisfactory FPG <6 mmol/l

DietaryRun-in

4209

Randomisation1977-1991

Mean age 54 years(IQR 48–60)

Dashed lines indicate patients followed for 10 yearsSolid lines indicate all patients assigned to regimen

UKPDS 33

Diabète de diagnostic récent

Adapted from: Lancet 1998;352:837–53

Années après randomisation

Med

ian

HbA

1c

(%)

Stratégie Intensive, HbA1c médiane 7.0%Startégie Conventionnelle, HbA1c médiane 7.9%

01512963

6

9

0

8

7

Chaque réductionde 1% de l’HBA1C

Réductiondu risque*

1%

* p < 0,0001

Complications microvasculaires - 37%

Artériopathie des memb. inf. - 43%

Infarctus du myocarde - 14%

Mortalité liée au diabète - 21%

Impact du contrôle du diabète surles complications : diabète de diagnostic

récent

Stratton UKPDS 35, BMJ 2000: 321: 4015-412

Sulfamides hypoglycémiants / insuline vs traitement conventionnel

R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589

Moyenne(95%CI)

Hém

ogl

obin

e g

lyqu

ée %

Hém

ogl

obin

e g

lyqu

ée %

Présentationdes résultatsd’UKPDS

UKPDS : évolution de l’HbA1c au cours de la phase de suivi

R.Holman and al NEJM 2008; 359 : 1577-1589

Complications micro-vasculaires(Photocoagulation, hémorragie de la vitrée,

insuffisance rénale)

Infarctus du Myocarde fatal + non fatal Mortalité toutes causes

UKPDS : évolution des complications durant la phase de

suivi

- 15% - 13%

- 24%

Objectifs glycémiques chez le diabétique de type 2

Il faut être exigeant d’emblée !

Objectif d’HbA1c < 6,5%

Notion de mémoire glycémique

Etape 2

Après 6 mois de mesures hygiéno-diététiques respectées :

- IMC= 27 kg/m², Tour de taille= 97 cm

- GAJ= 1,24 g/l et HbA1c= 6,9 %

- Fonction rénale et bilan hépatique sans anomalie

Quel est votre attitude thérapeutique?

Traitement du diabète de type 2 :

une attitude consensuelle

Prescription de METFORMINE en première intention

en dehors des situation de contre-indications ou d’intolérance

• Recommandations internationales (EASD-ADA) :

dès le diagnostic en association aux mesures hygiéno-diététiques

• Recommandations HAS 2006 :

dès que l’HbA1c dépasse 6% malgré les mesures hygiéno-diététiques

Etape 3

Vous le revoyez 2 ans plus tard :

- Metformine 1000 mg 2 cp/j depuis 6 mois

- IMC= 27,8 kg/m², Tour de taille= 100 cm

- HbA1c= 7,4%

Quelle attitude thérapeutique?

HbA1c > 6,5% sous metformine

Différents choix possibles en association à la metformine

GlitazonesInhibiteur DPP4 Sulfamides/glinides Analogues GLP-1

Conduite à tenir en cas d’échec de la monothérapie orale

Action hypoglycémiante

rapide

EI : hypoglycémies, prise de poids

Intérêt en situation d’insulinorésistance

au 1er plan

EI: prise de poids, rétention hydrosodée,

fractures

Coût +

Intérêt en cas d’obésité au 1er plan

Injections SC

EI : nausées et vomissements,

pancréatite (rare), à préciser à long terme

Coût +++

Simplicité d’utilisation

Neutralité pondérale

Excellent profil de tolérance (à préciser à

long terme)

Coût ++

Régulation de l’homéostasie du glucose par les Régulation de l’homéostasie du glucose par les incrétines (GLP-1 et GIP)incrétines (GLP-1 et GIP)

effets sur la fonction des cellules des îlots de effets sur la fonction des cellules des îlots de LangheransLangherans

Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

GLP-1 et GIPactivés

Libération des incrétines par

le TDContrôle du glucose plus

stable

Contrôle du glucose plus

stable

Tube digestif

Ingestiond’aliment

Pancréas

Beta cellsAlpha cells

captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux

captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux

Insuline Glucose dépendante

par les cellules β(GLP-1 et GIP)

Glucagon Glucose dépendante

par les cellules (GLP-1)

libération de Glucose dans le sang par le foie

libération de Glucose dans le sang par le foie

Le GLP-1 est très rapidement dégradé par la DPP4

Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

GLP-1 (9-36)inactif

(>80% du pool)

GLP-1 T½= 1 à 2 min

GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4

GLP-1 (7-36) actif

S° intestinaleDe GLP-1

Repas

DPP- 4

2 approches thérapeutiques :Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1

DPP-4inhibiteur

Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

GLP-1 (9-36)inactif

(>80% du pool)

GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4

Repas

DPP-

4

sécrétionintestinaleDe GLP-1

GLP-1 t½= 1 à 2 min

GLP-1 (7-36) actif

GLP-1 (7-36) actif

GLP-1 (9-36)inactif

(>80% du pool)

Schéma de l’étude: Association initiale de sitagliptine plus metformine

Semaine–2 Jour 1

Période de

sélection

Si sous ADO, arrêter le traitement

Période sous placébo en simple-aveugle

Période de régime et exercice physique

Eligible si HbA1c 7.5%–11%

Semaine 54

Patients DT2 non traité ou en monothérapie ou faible doses d’association d’ADO

R

Metformin 500 mg bid

Metformin 1,000 mg bid

Sitagliptin 100 mg qd

Semaine 104

50-weekextension study 3

Phase de 24 semaine1 avec une continuité sur 30 semaines2

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid

Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid

6–12 semaines

Glycemic rescue criteria

Semaine24

FPG criteria to week 24

HbA1c >8% to week 54

HbA1c >7.5% to week 104

bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; OHA=oral antihyperglycemic agent; qd=once a day; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.1. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–1987. 2. Williams-Herman D, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569–583. 3. Data on file, MSD.

L’association initiale de la sitagliptine plus metformine permet une réduction substantielle de l’ HbA1c

aLeast squares mean change from baseline with adjustment for placebo.bWithin-group mean change from baseline.qd=once a day; bid=twice a day.Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:1979–1987.

117

–2.9b

Metformine 1000 mg 2* / jour

Sitagliptine 100 mg / jour

Sitagliptine 50 mg +metformine 500 mg 2* / jour

Metformine 500 mg 2 * / jour

Sitagliptine 50 mg + metformine 1000 mg 2 * / jour

Var

iati

on

d’H

bA

1c in

itia

l (%

)

–3.5

–3.0

–2.5

–2.0

–1.5

–1.0

–0.5

0.0

0.5

178 177 183 178175n=

–0.8a

–1.0a

–1.3a

–1.6a

–2.1a

Résultats à 24 semaines contrôlés contre placebo HbA1c moyen initial = 8.8%

Cohorte en ouvert

Réductions moyennes par rapport

aux valeurs initiales HbA1cmoyen initial = 11.2%

Population tous patients traités

Réduction de l’HbA1c à la semaine 24 pour le groupe placebo (n=165) = 0.17%

20

Docu

men

t scie

ntifiq

ue é

tabl

i ave

c l’a

ide

des

labo

rato

ires

Mer

ck S

harp

& D

ohm

e-Ch

ibre

t, ré

serv

é à

l’usa

ge e

xclu

sif d

e l’o

rate

ur e

t pré

sent

é so

us s

a re

spon

sabi

litéDo

cum

ent s

cient

ifique

éta

bli a

vec

l’aid

e de

s la

bora

toire

s M

erck

Sha

rp &

Doh

me-

Chib

ret,

rése

rvé

à l’u

sage

exc

lusif

de

l’ora

teur

et p

rése

nté

sous

sa

resp

onsa

bilité

Sitagliptine versus glimépiride, en association à la metformine:

étude de non infériorité sur HbA1c à 30 semaines

￭ Inclusion

￭ 1035 patients sous metformine.HbA1C ≥ 6.5 and ≤ 9.0%baseline 7,47%

￭ Sitagliptine 100 mgGlimepiride titrée à 6 mg

A S30, différence entre traitement 0.07% (-0.03%, 0.16%).La limite supérieure des deux côtés IC 95% a été inférieure à la marge de pré-spécifié de non-infériorité de 0,4%, indiquant la non-infériorité de la sitagliptine au glimépiride dans la réduction de HbA1c lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la metformine.

Goldstein Bary J. poster EASD 2010

Analyse per protocoleEtude randomiséeDouble aveugleEtude randomiséeDouble aveugle

(n=443) (n=443) (n= 436) (n= 436)

21

Docu

men

t scie

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Mer

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rvé

à l’u

sage

exc

lusif

de

l’ora

teur

et p

rése

nté

sous

sa

resp

onsa

bilité

Sitagliptine versus glimépiride, en association à la metformine:

effet sur poids et hypoglycémies à 30 semaines

glimépiride sitagliptine

Variation de poidsentre S0 et S30

22%

7%

p<0,001

Pourcentage Hypoglycémiesentre S0 et S30

CSR - Etude 803 - 2010Goldstein Bary J. poster EASD 2010

n=516n=516

n=518n=518

p<0,001

+ 1,2 kg

- 0,8 kg

22

Docu

men

t scie

ntifiq

ue é

tabl

i ave

c l’a

ide

des

labo

rato

ires

Mer

ck S

harp

& D

ohm

e-Ch

ibre

t, ré

serv

é à

l’usa

ge e

xclu

sif d

e l’o

rate

ur e

t pré

sent

é so

us s

a re

spon

sabi

litéDo

cum

ent s

cient

ifique

éta

bli a

vec

l’aid

e de

s la

bora

toire

s M

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Sha

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Doh

me-

Chib

ret,

rése

rvé

à l’u

sage

exc

lusif

de

l’ora

teur

et p

rése

nté

sous

sa

resp

onsa

bilité

Sitagliptine , après échec de metformine + sulfamide,

effet sur HbA1c à 24 semaines

Hermansen K et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733–745

Cohorte entière (N=217)

Strate 1 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j (n=102)

Strate 2 : sita + glimepiride 4 à 8 mg/j et metformine 1500 à 3000 mg/j (n=115)

MMC: Méthode des Moindres Carrés

a p<.001 vs placebo

Résultats ajustés placebova

riatio

n de

l’H

bA1c

par

rap

por

t à

La v

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nce,

% M

MC

– 0.7a

– 0.6a

– 0.9a –1.0

–0.9

–0.8

–0.7

–0.6

–0.5

–0.4

–0.3

–0.2

–0.1

0.0 HbA1c de référence 8.3% 8.4% 8.3%

[-0,90;-0,57]

[-0,82;-0,32]]

[-1,10;-0,68]]

ConclusionLa prise en charge précoce du patient

diabétique de type 2

1) Metformine

2) Associée précocément aux Inhibiteurs de la DPP-4 (Sitagliptine Januvia) car même efficacité à ce stade que les sulfamides hypoglycémiants mais sans risque d’hypoglycémies +++ et moindre prise de poids

Réévaluation régulière de l’option thérapeutique choisie sur la base de :

1) des bénéfices escomptés (HbA1c, poids…)

2) la réponse thérapeutique obtenue

3) du profil de tolérance observé (hypoglycémies, effets digestifs)

Back up slides

Diabète de type 2 : des mécanismes physiopathologiques multiples et évolutifs

Altération des sécrétionsendocrines

Production de glucose

Entrée du glucose dans les cellules

Acides gras Inflammation

Diminution de l’action de l’insuline

Insuline (anomalies quantitatives et

qualitatives)

HYPERGLYCEMIEHYPERGLYCEMIE

+

Glucagon

Diabète de type 2 : Insulinorésistance + anomalie de l’insulinosécrétion

Insulinorésistance

Insulinosécrétion

Glycémie

Temps

Pas de diabète

Pré-diabète

Diabète de type 2

80

0

-60 120 180 240

Temps (min)

120

60

100

120

140

140

360

300

240

Non Diabétiques

600

Insuline(µU/mL)

Glucagon(pg/mL)

Glucose(mg/dL)

Repas glucidique

Re

pa

s

DiabétiquesType 2

Physiopathologie du diabète de type 2 : anomalies de la fonction pancréatique en réponse au glucose

n = 14 ; moyenne (SEM)

Adapté de Mϋller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115

Sites d’action des antidiabétiques

FoieMuscle

Metformine

Sulfonyluréeset repaglinide

Glucose

Insuline

Pancréas

Acarbose

Glitazones

Intestin

Glitazones

Sites d’action des antidiabétiques

FoieMuscle

Metformine

Sulfonyluréeset repaglinide

Glucose

Insuline

Pancréas

Acarbose

Glitazones

Intestin

Incrétines ?

Régulation de l’homéostasie du glucose par les Régulation de l’homéostasie du glucose par les incrétines (GLP-1 et GIP)incrétines (GLP-1 et GIP)

effets sur la fonction des cellules des îlots de effets sur la fonction des cellules des îlots de LangheransLangherans

Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

GLP-1 et GIPactivés

Libération des incrétines par

le TDContrôle du glucose plus

stable

Contrôle du glucose plus

stable

Tube digestif

Ingestiond’aliment

Pancréas

Beta cellsAlpha cells

captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux

captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissu adipeux

Insuline Glucose dépendante

par les cellules β(GLP-1 et GIP)

Glucagon Glucose dépendante

par les cellules (GLP-1)

libération de Glucose dans le sang par le foie

libération de Glucose dans le sang par le foie

Le GLP-1 est très rapidement dégradé par la DPP4

Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

GLP-1 (9-36)inactif

(>80% du pool)

GLP-1 T½= 1 à 2 min

GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4

GLP-1 (7-36) actif

S° intestinaleDe GLP-1

Repas

DPP- 4

2 approches thérapeutiques :Inhibition de la DPP4 ou analogues lents du GLP-1

DPP-4inhibiteur

Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131.

GLP-1 (9-36)inactif

(>80% du pool)

GLP-1 = glucagon-like peptide–1; DPP-4 = dipeptidyl-peptidase–4

Repas

DPP-

4

sécrétionintestinaleDe GLP-1

GLP-1 t½= 1 à 2 min

GLP-1 (7-36) actif

GLP-1 (7-36) actif

GLP-1 (9-36)inactif

(>80% du pool)

Diabète de type 2 : stratégie thérapeutique

• Améliorer l’action de l’insulineAméliorer l’action de l’insuline– Améliorer l'équilibre alimentaire, réduire le surpoids

– activité physique

– Comprimés : biguanides, glitazones

• Corriger le manque d’insulineCorriger le manque d’insuline– Comprimés : sulfamides hypoglycémiants / glinides

– Insuline

• Diminuer l’absorption digestive des glucidesDiminuer l’absorption digestive des glucides– Eviter les sucres rapides

– Comprimés : inhibiteurs des -glucosidases

• Améliorer la balance insuline/glucagon, et plus…– inhibiteurs de DPP4

– incrétino-mimétiques et analogues du GLP-1

Mise en place de mesures hygiénodiététiques adaptées dès le stade d’anomalies modérées

de la glycémie

Conditions de prise en charge des dispositifs d’autosurveillance glycémique (JO 12 janvier 2010)

Etape 4

Vous le revoyez 1 an plus tard :

- Metformine 1000 mg 3 cp/j et glimépiride 4 mg/j depuis 4 mois

- IMC= 28,0 kg/m², Tour de taille= 102 cm

- HbA1c= 7,9%

- Bilan de retentissement négatif

Quelle attitude thérapeutique?

HbA1c > 6,5% sous 2 ADO

Différents choix possibles en association

Insuline basaleTrithérapie orale Analogues GLP-1

Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale

Impératif en cas de signes

d’insulinopénie

EI : prise de poids, hypoglycémies

Metformine + SH + Glitazone

Metformine + SH + Inhibiteur DPP4

Metformine + Glitazone + Inhibiteur DPP4

Echec de bithérapie orale : les bénéfices/risques attendus

Bénéfices Risques

GlitazonesEfficacité sur HbA1c (-1%)Bénéfices lipidiques +/-

Efficacité +/- si déséquilibre importantPrise de poidsOedèmes et insuffisance cardiaque, fractures

InsulineEfficacité sur HbA1c +++Importance de la titration

HypoglycémiesPrise de poids

Agonistes GLP1R

Efficacité sur HbA1c comparable à l’insulinePas d’adaptation de doseAmaigrissement

EI digestifs +++ (nausées, vomissements), autres EI ?

Réévaluer régulièrement son choix thérapeutique (efficacité/EI)

39

Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie et de la trithérapie orale

J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006

40

plus importante avec Glargine quand HbA1c > 8.5 %

J.Rosenstock : Diabetes Care 29:554–559, 2006

Comparaison face-à-face de l’insulinothérapie et de la trithérapie orale

Continuer Régime + activité physique

Objectifs non atteints à 6 moisHbA1c > 6,5%

Patients sous InsulinoSécréteurInsulinoSécréteur

(SU-Glinide)(SU-Glinide)

Patients sous MetformineMetformine

Echec d’une monothérapie

InsulinoSécréteurInsulinoSécréteur+ MetMet MetMet + Glitazones

InsulinoSécréteurInsulinoSécréteur+

Glitazones

Prise en charge secondaire ou avec hyperglycémie plus marquée (en moyenne

paliers 6 mois minimum)

Hyperglycémie + marquéeRésultat glycémique rapide

Intolérance et CI à la MetMetHyperglycémie franche

Patient en Surpoids – Syndrome Métabolique.

Effet retardé et long termeAucun Risque hypoglycémique

Les associations Met + AcarboseAcarbose ou Su + AcarboseAcarbose sont rares, issues des CI

Diabète de Type 2:Conduite à tenir en cas d’échec de la

bithérapie orale:

Objectifs non atteints à 6 moisHbA1c > 7%

Met + SU + Insulinothérapie

Continuer Régime + activité physique

Met + SU

Trithérapie oraleMet +SU + Glitazones

Si HbA1c > 8 %Si HbA1c > 8 %

Les nouvelles molécules

La voie des incrétines…

43

• Les incrétines ont une influence bénéfique sur la glucorégulation à la fois par le biais de l’insuline et par le biais du glucagon

*

Le niveau de GLP-1 est diminué chez Le niveau de GLP-1 est diminué chez les diabétiques de typeles diabétiques de type 22

** *

*

**

Contrôle (n=33)Diabète de Type 2 (n=54)

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

Temps (min)

GL

P-1

(p

mo

l/L

)

*p<0.05, diabéte de type 2 vs contrôle

Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717–3723.

REPAS

Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie? 3 Options

Diabète type 2

ETAPE 2 Metformine + SU

≥ 7%

ETAPE 3

Ajouter Insuline basale • efficacité importante• prise de poids• risque d’hypoglycémie

Ajouter analogues du GLP-1 • efficacité modérée à importante• perte pondérale

Ajouter Glitazones•efficacité modérée à importante•Effets cardiovasculaires discutés pour la Rosi•Prise de poids•Contre-indication si IC

Non mentionnées dans les recommandations

47

Comparaison exénatide / insuline glargine G

lyc

ém

ie (

mm

ol/

L)

.

Heine RJ Ann Intern Med. 2005;143:559

6

8

10

12

14InclusionSemaine 26

6

8

10

12

14InclusionSemaine 26

Exénatide 10 µg 2/j (n=41)

Insuline Glargine 1/j titrée sur la GJ (n=37)

Avant

p.-d

éjeu

ner

Avant

déj

eune

rAva

nt d

iner

03h0

0Ava

nt p

.-déj

eune

rAva

nt d

éjeu

ner

Avant

din

er

03h0

0

La glargine fait très bien sur la GAJ

L’exénatide fait très bien sur la GPP (du repas qui suit l’injection )

HbA1c T

0 = 8

.25%

L’addition de Pioglitazone permet une amélioration moyenne de l’HbA1c de 1.18%

7,5

7,27

8,01

8,428,18

8,14

6,6

6,8

7

7,2

7,4

7,6

7,8

8

8,2

8,4

8,6

Baseline M3 M7

Mea

n H

bA

1c (

%)

Pioglitazone

Placebo

∆ = - 1.18%(-1.39; -0.97)

P<0.001

289 DB2, 60 ans, 12 ans de Db, IMC 29, met + SU, HbA1c 7.5 à 9.0%TAS pioglitazone (30 puis 45) ou placebo

Que seront demain les stratégies en échec de bithérapie? 3 Options entre 7 et 8 – 8,5%

1 seule option: Insuline au dessus de 8 - 8,5%

Diabète type 2

ETAPE 2 Metformine + SU

Entre 7% et 8-8,5%

ETAPE 3

Ajouter Insuline basale • efficacité importante• prise de poids• risque d’hypoglycémie

Ajouter analogues du GLP-1 • efficacité modérée• perte pondérale• Pas d’hypoglycémie

Ajouter Glitazones•efficacité modérée•Effets cardiovasculaires discutés pour la Rosi•Prise de poids•Contre-indication si IC

Non mentionnées dans les recommandations

> 8-8,5%

UKPDS

Le suivi 10 ans après

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

Therapy for Glycaemia (at 5 Years intensive)

0%

20%

40%

60%

80%

100%Intensive

Pro

port

ion

of p

atie

nts

Diet aloneOral monotherapy

Combined oral

Oral + insulin

Basal insulin

Basal + soluble

60%

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

Post-Trial Monitoring: Patients

880 Conventional

2,118Sulfonylurea/Insulin

279 Metformin

1997# in survivor cohort

2002

Clinic

Clinic

Clinic

Questionnaire

Questionnaire

Questionnaire

2007# with final year data

379 Conventional

1,010Sulfonylurea/Insulin

136 Metformin

P

P

Mortality 44% (1,852)Lost-to-follow-up 3.5% (146)

Mean age62±8 years

UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

After median 8.5 years post-trial follow-up

Aggregate Endpoint 1997 2007

Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040

Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001

Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014

All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007

RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

Legacy Effect of Earlier Glucose Control