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Syndromes Hyperéosinophiliques

Jean Emmanuel KAHN

Médecine Interne, Hôpital Foch, Suresnes CEREO: Centre de Référence des Syndromes Hyperéosinophiliques

Grenoble, 23 Avril 2018

2 Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018

- Subventions recherches, invitation Congrès : GSK

0,5 to 1,5 G/L

1,5 to 5 G/L

>5 G/L

Ins Surrénale Atopie (rhinite, asthme, DA)

Oxyure, taenia Allergie alimentaires Oesophagite a PNE

ABPA, Polypose NS Maladies inflammatoires systémiques

(GPA, IgG4, MICI…) Helminthes

Cancers, hémopathies Maladies restreintes à 1 organe

Helminthes GEPA -PAN

Cancer, hémopathies Hypersensibilité Med

SHE

LIEN ENTRE TAUX de PNE et ETIOLOGIES: OUI

Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018

DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE

Ne jamais négliger une HE >1 G/L (1000/mm3), même asymptomatique

ETIOLOGIQUE

Causes fréquentes

Médicaments

Parasites, virus

Cancers et hémopathies malignes

Causes plus rares

Maladies systémiques inflammatoires

Maladies spécifiques d’organes

Syndromes hyperéosinophiliques

RETENTISSEMENT

Rechercher une infiltration tissulaire de PNE

Cœur et thrombose

Poumons

Peau

Tube digestif

Système nerveux central et/ou périphérique

• 274 cas d’éosinophilies médicamenteuses (EDR)

• Incidence des EDR : 16.67 pour 10 000 admissions (IC95%: 9.90–

25.98)

• EDR asymptomatiques: n=154 (56.2%)

• EDR symptomatiques: n=120 (43.8%)

o Atteinte cutanée: n=36 (13.1%)

o Atteinte viscérale (sans la peau): n=19 (7.0%)

o DRESS: n=65 (23.7%)

6 Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018

COMMENT DEFINIR UN HES ?

Coeur Poumons

Vessie Colon

SHE = DYSFONCTION D’ORGANE DIRECTEMENT LIEE A L’INFILTRATION TISSULAIRE EOSINOPHILIQUE

MALADIES A EOSINOPHILES « SPECIFIQUES d’ORGANES »

avec ou sans HE sanguine

Valent, JACI 2012

Maladie gastro-intestinales à Eosinophiles (colite, gastro-entérite, oesophagite)

Cholangite à éosinophiles

Pancréatite à éosinophiles

Ascite à éosinophiles

Asthme éosinophilique

Bronchite et bronchiolite à éosinophiles

Pneumopathies aigues et chroniques à éosinophiles

Néphrite interstitielle à éosinophiles

Cystite à éosinophiles

Mastite à éosinophiles

Myocardite à éosinophiles

Myosite à éosinophiles

Endométrite à éosinophiles

Synovite à éosinophiles (NERDS)

Fasciite à éosinophiles

Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018

SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES EN 2018

SHE LYMPHOIDES

LTh2 sécrétant des quantités anormales d’IL-5

EOSINOPHILIE FAMILIALE

SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT

SHE NON DEFINIS « IDIOPATHIQUES »

SHE CLONAUX

1-FIP1L1-PDGFRA+++

2-Autres

LEUCEMIES CHRONIQUES à PNE

Autres SHE réactionnels

LES SHE : UN DIAGNOSTIC D’EXCLUSION !!!

Klion AD, Blood 2015. How I treat HES

374 HYPEREOSINOPHILIES

« INEXPLIQUEES »

Encore 15%

d’étiologies

« usuelles »

Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018

37%

25%

14%

5%

69%

44%

38%

20%

LES SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES:

MANIFESTATIONS CLINIQUES

N = 188 patients

Ogbogu et al, J Allergy Clin Immunol 2009 ;124 :1319-25

Sex-Ratio 1♀ / 1♂

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« Urticaire » « Eczema » – SHE-L

Angioedeme (Gleich) SHE-L

Eruption vésiculeuse

nail bed bleedings

Ulcérations muqueuses LCE FIPL1-PDGFRA

Hemorragies sous-unguéales

Livedo

• TVP-EP

• Budd Chiari et Thromboses portes

• Thromboses veineuses cérébrales

• PTT

• Ischémie et gangrènes des MI

• Mais surtout les embolies d’origines cardiaques ++++

THROMBOSES GRAVES ET HYPEREOSINOPHILIES

Journée régionale interactive MaRIH « Auvergne-Rhône-Alpes » - 23 Avril 2018

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1975 (N=57) 1989 (n=40) 2009 (n=49)

EVOLUTION DE LA SURVIE DANS LES SHE

5 ans

10 ans

15 ans

Décès d’origine cardiaque

Leucémies aigues

Chusid, Medicine, 1975

Lefebvre, Bletry, Ann Med Int, 89

F Ackermann, IES, Bruges 2009

12%

25%

80%

42%

100%

66%

PRONOSTIC DES SHE

87,5%

2 years

4 years

Suivi: 11,3 ans

Décès: 11

Suivi: 10,5 ans

Décès: 2

Diagnostic précoce

Traitement précoce

Imatinib

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< 200 cas en Fr - incidence:0,15 cas / millions/an

Moins de 10% des SHE

Maladie « exclusivement » masculine

Cardiopathie (33%), SMG (50%), érosions muqueuses

Diagnostic: PCR et/ou FISH sur sang

Total Hommes Femmes

Patients, n 145 137 8

Age, moyenne ± EC

(Min - Max)

50 ± 16

(6 - 88)

49 ± 15

(15 - 88)

53 ± 24

(6 - 81)

Diagnostic, n LCE (71)

LAM (2)

LCE (67)

LAM (2)

LCE (4)

LAM (0)

PNE (G/L), moyenne ± EC

(Min - Max)

11,0 ± 9,0

(1,5 - 46,3)

11,4 ± 9,2

(1,5 - 46,3)

6,7 ± 4,0

(1,6 - 13,6)

14

10 7

3

6

5

45

8

22

5

9

10

2003 à 2016

1

Positivité FP+ dans 3 CHU

108/6610 (1,6%)

LA LEUCEMIE A PNE FIP1L1-PDGFRA +

15 patients / 44 (34%)

- Fibrose endomyocardique: n=7

- Regurgitation valvulaire: n= 6

- Thrombose intra cavitaire: n=3

- Myocardite aigue: n= 3

ATTEINTES CARDIAQUES DANS LES LCE FIP1L1-PDGFRA +

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LAM avec HE :

Purpura Thrombotique

Thrombocytopenique

Lymphome lymphoblastique

à cellules T, n=3

Leucémie

myélomonocytaire

chronique sans HE

Leucémie à PNN sans HE

PRESENTATIONS HEMATOLOGIQUES INHABITUELLES DE LCE F/P+

PENSER A F/P DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE

ATYPIQUE CORTICO-RESISTANTE

• Masses paraspinales et

atteintes des Nfs craniens

• Claude Bernard Horner

• Sarcome myéloïde non

leucémique avec HE

• Cellulite à PNE Masse

intra-cranienne

• GEPA (Churg-Strauss)

Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-714

UNE ENQUÊTE HEMATALOGIQUE

EXHAUSTIVE EST INDISPENSABLE

DEVANT TOUTE HE INEXPLIQUEE

Surtout si cytopénie, basophilie,

monocytose, SMG, corticorésistance…

10/29 patients SHE « sélectionnés » ONT UNE

ANOMALIE EN NGS (panel 33 gènes)

A Couteau, JE Kahn. CEREO. SNFMI 2018

Lee J-S PlosOne, 31 oct 2017

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PLACE DU NGS DANS L’EXPLORATION D’UNE HYPEREOSINOPHILIE

• NGS+ corrélé à l’âge (ARCH?)

• 2 patients allogreffés /10 NGS+

• Littérature

– Wang (Modern Pathol 2016): 27% (14/51)

– Pardanani (Leukemia 2016): 11% (11/98)

• Rôle causal ?

• Impact thérapeutique ?

• Impact sur la survie? acutisation ?

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PLACE DU NGS DANS L’EXPLORATION D’UNE HYPEREOSINOPHILIE

HyperEo > 1.5 G/L confirmée et Autres causes éliminées

JAK 2-V617F ou PCM1-JAK2/t(8;9) +/- bcr-abl +/- KIT +/- Calréticuline si

thrombocytose

Caryotype médullaire et/ou FISH interphasique (réarrangements PDGFRA,PDGFRB,FGFR1)

Autres éléments d’orientation • tryptase et/ou B12 ↑ • autre lignée anormale sur hémogramme • échec corticoïdes • splénomégalie • fibrose endomyocardique

Bilan mutationnel NGS

-

-

Eosinophilies clonales EN PRATIQUE

Sujet masculin et corticorésistance,

F/P (RT-PCR) +/- FISH

F/P (RT-PCR) +/- FISH

-

INTERET DE LA BOM et SHE - Mastocytose - LNH-T - Pas d’intéret pronostic démontré

• Hyperéosinophilie secondaire:

– Population lymphocytaire T clonale circulante, profil Th2

– Phénotype T « aberrant »

Cogan, NEJM, 1994 ; Roufosse Immunol Allergy Clin North Am 2007 ; Lefèvre Medicine 2014 ; Lefèvre Haematologica 2015

SHE LYMPHOIDES

Diagnostic = CMF (et non le TCR en BM)

• CD3-CD4+: dès 1% des lympho.

totaux

• CD3+CD4+CD7-: dès 5 à 10% selon l’âge

• CD3+CD4-CD8-TCRab

IL-5 intracell. en cas de doute (et non IL5 sérique)

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• 13 F / 8 H

• 42 ans [5-75]

• Atteinte dermato

• Cardiopathie rare

• IgE élevées

LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+

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SITUATIONS « CARICATURALES »

Population CD3-CD4+ > 10% DIAGNOSTIC PLUS « COMPLEXE »

Population CD3-CD4+ < 10%

• Phénotypage lymphocytaire sur sang : discuter avec cytométriste +++

– CD3-CD4+ dès 0,5% – CD3+CD4+CD7- dès 5 à 10% selon âge – CD3+CD4-CD8-TCRab

• Clonalité T: dans le sang + tissu – !! Ne pas faire un diagnostic de SHE-L sur clonalité T

• Biopsies: marquage T complet (CD10/TFH) + clonalité T – !! Ne pas diagnostiquer lymphome T par excès

• TDM TAP systématique +/- TEP – !! Ne pas biopsier la moindre ADP… mais au moindre

doute 28

QUELS EXAMENS POUR LES SHE LYMPHOIDES ?

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• Le « SHE-L CD3-CD4+ » remplit les critères d’un syndrome lymphoprolifératif T périphérique indolent, avec hyperéosinophilie secondaire

• Clone lymphocytaire circulant et tissulaire

• Critères histopathologiques et immunophénotypiques homogènes, « LAI-like », mais TFH-

• Chronique, indolent > 20 ans

• Risque d’évolution vers un lymphome agressif de type LAI

• Mécanismes transformation en LAI : - Mutation et/ou activation STAT3? - EBV ? - Autre mutation ?

LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+

Lefevre, Haematologica, 2014

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MECANISMES MOLECULAIRES DANS LES

SHE LYMPHOIDES CD3-CD4+

• Mutation somatique activatrice de STAT3 (n=1)

• Signature STAT3 (n=3)

mRNA STAT3 CD3-CD4+ vs CD3+CD4+

(n=3)

Sanger STAT3 B vs T CD3-CD4+ (n=1)

HE/SHE Secondaires (ILC2, Th2, mastocytes..)

HE/SHE idiopathiques

(50 à 70%)

HE/SHE clonaux (NGS…)

LES SHE « INEXPLIQUES »

The Year 2011 Working Conference on Eosinophil Disorders and Syndromes, Valent, JACI, 2012

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Diagnostic algorithm for HE incorporating 2016 WHO

categories of eosinophilia-associated neoplasms.

Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-714

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JACI 2015

HE-US: IL NE FAUT PAS TRAITER UNE NFS

• 8 patients HE-US (dont 4 HE-L; 3 CD3-CD4+)

• PNE: 1,8 G/L-7,8 G/L

• Suivie médian 11 ans (7-29 ans)

• AUCUNE MANIFESTATION CLINIQUE SANS TRAITEMENT

ON NE TRAITE PAS UNE NFS

ASPECTS THERAPEUTIQUES …. au 20ème siècle

Ogbogu P. JACI, 2009

PREDNISONE

Inhibition Th2

Pro apoptotique

Activation des PNE

INTERFERON α

Myélopoïese +Inhibition Th2 Arrêt chez 85%

HYDROXYUREE

Myélotoxique Arrêt chez 75%

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RESPONSE TO IMATINIB IN F/P+-CEL

ReiterBlood 2017

DOSES FAIBLES: 100 à 200 mg/j en attaque,

PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?

Survie sans rechute chez 11 patients :

61% à 1 an 42% à 2 ans

Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de 33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib

Legrand, Réseau Eosino, Medicine 2013

Klion Blood 2007

Metzregoth EHA 2015

NECESSITE D’UNE ETUDE PROSPECTIVE

Patients en rechute: retraitement efficace, pas

de résistance

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PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?

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Helbig Leuk Lymp 2015

FACTORS OF HEMATOLOGICAL RESPONSE TO IMATINIB IN

19 F/P- HES-PATIENTS

IM

responder

IM

non responder

Sex M/F 7/1 5/6

« OLD but GOOD » criteria of MNs are associated with

RESPONSE TO IMATINIB IN F/P- HES PATIENTS

Legrand. IES Quebec 2011

o 12 Patients « réfractaires »

o RHC: 83% (10 RHC+ 2 RHP)

o Délai médiane de réponse: 1 semaine

o Durée médiane de réponse: 66 semaines

o 1 lymphome EBV induit

o 3 décès par progression, 1 apres allogreffre

o 3 patients encore en vie sans traitement…

SHE LYMPHOIDES 3-4+: Traitement de 2eme ligne

Guillaume Lefevre,

Medicine 2014

Réponse clinique

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MECANISMES MOLECULAIRES DANS LES

SHE LYMPHOIDES CD3-CD4+

Inhibiteurs JAK-STAT: Tofacitinib (n=4) - Ruxolitinib (n=1)

Réponse hématologique n=5

Réponse clinique: n=5

• Spécifique

– anti IL-5 (mepolizumab)

– Anti-IL5-R (benralizumab:

asthme)

– Anti Eotaxine1/CCR3

– Anti Integrine

– Agonistes Siglec 8

• Non spécifique

– Ciclosporine

– Methotrexate

– Anti IL13-IL4

(dupilimumab: asthme, DA,

polypose)

– Anti TSLP

– Anti IgE-omalizumab

– Anti CRTH2

CIBLAGE THERAPEUTIQUE ANTI-EOSINOPHILE

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EPARGNE CORTISONIQUE DANS LES SHE CORTICODEPENDANTS

BENRALIZUMAB ET SHE

• Efficace sur l’éosinophilie à S12 vs placebo, à S48 (réponse 14/20) - Réduction de l’éosinophilie tissulaire (Moelle-tube digestif)

• Réduction des autres traitements de fond a S48 (8/14)

• Inefficace chez SHE JAK2+

• Bonne tolérance

Benra (n=10) Placebo (n = 10)

Age 46 ans 43,5 ans

PNE (moyenne) 2,3 G/L 2,5 G/L

Traitements

Corticoïdes 9 4

Interferon alfa 1 3

Hydroxyurée 2 1

Type de SHE

SHE lymphoïde 3 3

SHE clonal 1 1

Overlap 4 2

SHE idiopathique 2 4

Manifestations cliniques

Atteinte cutanée 4 3

Atteinte pulmonaire 6 5

Atteinte digestive 5 2

Atteinte cardiaque 2 1

Etude randomisée vs placébo 10 vs 10 (NIH-AstraZen)

Kuang FL, Klion AD IES 2017

TRAITEMENT DES URGENCES HYPEREOSINOHILIQUES

• Si « SHE » et défaillance grave, les CORTICOIDES EN URGENCE, quelque soit la maladie sous jacente: 1 mg/kg…ou plus ? (myocardite, thrombose AV, SDRA, angiodeme « grave »)

• Traitement étiologique dès qu’un diagnostic est établit – Anti parasitaire…. parfois retardé ++++

– Arrêt d’un médicament (déjà fait souvent)

– En l’absence de diagnostic établi et dans les situations cortico-réfractaires (rares):

• Hydrea, interferon, Imatinib, anti JAK

• 2CDA-fludarabine, alemtuzumab….

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LES SHE EN 2018: quels traitements?

HE inexpliquée asymptomatique

Surveillance

SHE idiopathique ou lymphoïde

Atteinte localisée Corticoïdes

topiques

Atteinte systémique

Corticoïdes PO

SHE clonal

FIP1L1-PDFGRA + Imatinib

SHE réfractaire

Augmentation de l’imatinib

Interféron-α

Hydroxyurée

Autres ITK

2CDA-Fluda

Ruxolitinib-Tofa

Alemtuzumab

Lenalidomide

Allogreffe

How I Treat HES. Klion and al. Blood. 2015 Guideline for the investigation and management of eosinophilia. BJH 2017

Aspirine AVK

Test aux corticoïdes ?

CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES

• Progrès majeurs dans la compréhension des pathologies à éosinophiles – Formes clonales – Formes réactionnelles-lymphoïdes

• Avancées thérapeutiques majeures: imatinib dans les formes clonales

• Identification de nouvelles anomalies moléculaires responsables d’HE clonales

• Origine moléculaire de la dysfonction lymphocytaire T dans les SHE lymphoïdes

• Nouvelles thérapies ciblées anti PNE: eotaxine, CCR3, TSLP, IL4-IL-13, IL5, IL5-R….

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Remerciements

CEREO

• Annecy: Dr Morati-Hafsaoui, Dr Alice Berezne

• Bordeaux: Pr Viallard

• Foch-Surenes: Dr JE Kahn, Dr M Groh, Dr F Ackermann

• Lille: Dr G Lefevre, Dr N Etienne, Pr Staumont Salle, Dr Terriou, Pr Launay, Pr Hatron, Pr Hashulla, Morschhauser,

• Marseille: Pr Schleinitz

• Nantes: Pr Hamidou

• Strasbourg: Pr Martin

• Lyon: Pr Salles, Dr Khouatra, Pr Ninet, Pr Seve, Pr Cordier

• Paris: Pr Baruchel, Pr Rousselot, Pr Michel, Pr Fain, Dr Barete, Pr Sene, Pr Haroche, Pr Costedoat-Chalumeau

Immunologie – Pr M Labalette J. Trauet, V. Lekeux,

V. Bétrancourt, V. Dutriez

Anatomo-pathologie – Pr Copin

Hématologie – Pr Preudhomme Collaboration: Dr C. Roumier

Clonalité T / PCR: Dr N. Grardel

Séquençage: S. Geffroy, Dr S. Poulain

Cytogénétique Dr C. Roche-Lestienne

Plate-forme de génomique fonctionnelle U837

M Cheok, P Peyrrouze

avis.cereo@gmail.com

je.kahn@hopital-foch.org

guillaume.lefevre@chru-lille.fr

www.marih.fr - contact@marih.fr

Centres de référence maladies rares

Associations de patients

Sociétés savantes