immunothérapie : l’aube d’une nouvelle...

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Immunothérapie : l’aube d’une nouvelle ère

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Cyril ABDEDDAIM

22.11.2016Réunion APHAL

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Plan

� Historique

� L’immunothérapie aujourd’hui� Immunothérapie ?� CTLA-4� PD-1/PD-L1� Indication� Effets secondaires/Tolérance

� L’avenir

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Introduction

� Immunothérapie = vaste sujet

� Sessions complètes de formation� Spécifiques à l’immunothérapie

� Organe/organe

� En augmentation constante dans les congrès d’oncologie non spécifique (ASCO-ESMO)

� Un regard large : histoire de l’immunothérapie

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Introduction

� Importance de l’information et de la formation des professionnels de santé� Médecins

� Spécialistes en oncologie (internes, FMC)

� Spécialistes (endocrinologie, HGE, Médecine Générale…)

� Paramédicaux� IDE hospitaliers

� IDE libéraux

� Pharmaciens� Hospitaliers

� D’officine4

�

HISTORIQUEDepuis quand parle-t-on d’immunothérapie en

oncologie ?

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Interferon et IL2

� Tolérance…� Administration par voie systémique

� IL-2 (PROLEUKIN) iv, unité de soins intensifs

� Aldesleukine ou IL-2 humaine recombinante

� effets secondaires importants (troubles cardiaques,

syndrome de fuite capillaire avec hypotension, syndrome

pseudogrippal…...)

� « Les sévères effets secondaires sont nécessaires pour

une réponse anti-tumorale » (Rosenberg)

� Mode d’action

� activation des cellules T et des cellules NK6

Interferon et IL2

� Cancer du rein, mélanome

� 15 ans de thérapie IL-2 (1985-2000) : � rémission au long terme (> 5ans) 9% des patients

� rémission partielle (avec diminution de 50% de la masse tumorale) 10% des patients

� Des résultats faibles mais qui apportent la preuve du concept

� Immunothérapie non spécifique : stimulation globale du système immunitaire

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Aujourd’hui…

� « L’immuno-oncologie implique le développement qui peuvent exploiter ou potentialiser la capacité intrinsèque de l’organisme pour générer une réponse immunitaire efficace contre le cancer », Eggermont et al. 2012.

� Immunothérapie spécifique : passive (?) et active

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Immunothérapie passive

� Administrer un anticorps

� Implication indirecte du système immunitaire

� Design par les différentes partie des anticorps� Fab/Fc

� Nécessité = connaître les antigènes tumoraux

� Possibilité d’augmenter l’efficacité des anticorps ?

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Ac monoclonal de souris

100% souris

Ac monoclonalHumanisé

90 % homme10% souris

Ac monoclonal chimérique

souris-homme

75% homme

25% souris

Ac monoclonal Humain

Immunothérapie passive : différents anticorps

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Ac monoclonal de souris

100% souris

Ac monoclonalHumanisé

90 % homme10% souris

Ac monoclonal chimérique

souris-homme

75% homme

25% souris

Ac monoclonal Humain

Immunothérapie passive : différents anticorps

Nomenclature des -mab (Monoclonal AntiBody)

-ximab

-momab

-zumab

-mumab

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celluletumorale

ADCCcytotoxicité cellulaire dépendante des Ac

CDCcytotoxicité dépendante du

complément

macrophage

NK

éosinophile

neutrophile

lyse de la cellule cible

FcgR

C1qC1qRCR1CR3

celluleseffectrices

lyse de la cellule cible

lyse

Immunothérapie passive : mode d’action

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Immunothérapie passive : augmenter l’efficacité

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Immunothérapie passive : indications

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Immunothérapie passive : indications

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Immunothérapie passive : exemples

DCI Nomcommercial

Classe Cible Indications

trastuzumab Herceptin® Ac humanisé HER 2 Cancer du sein

cétuximab Erbitux® Ac chimérique EGFR Cancer VADS, colo-rectal

panitumumab Vectibix® Ac humain EGFR Cancer colo-rectal

bévacizumab Avastin® Ac humanisé VEGF Cancer du sein,colorectal, de l’ovaire,du col, poumonDMLA

pertuzumab Perjeta® Ac humanisé HER 2 Cancer du sein M+ (L1)

trastuzumab-emtansine

Kadcyla® Ac humanisé + chimiothérapie

HER 2 Cancer du sein M+ (>L2)

rituximab MabThera® Ac chimérique CD20 LMNH

abciximab Réopro® Ac chimérique IntégrineGpIIb/IIIa

SCAangioplastie

infliximab Remicade® Ac chimérique TNF-⍶ Polyarthrite,Crohn,…

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�

Immnothérapie activeL’immunothérapie d’aujourd’hui

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Costimulatory and coinhibitory ligand–receptor inte ractions between a T cell and a dendritic cell, a tumor cell, and a macrophage, respectively, in the tumor microenvironment.

Patrick A. Ott et al. Clin Cancer Res 2013;19:5300- 5309

©2013 by American Association for Cancer Research

Ipilimumab

PembrolizumabNivolumab

Immunothérapie active : Cibles

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Immunothérapie active : Indications

� Mélanome métastatique� BRAF muté (L2)� BRAF non muté (L1)

� CPNPC métastatique

� Cancer du rein métastatique (cellules claires) (essai clinique d’EAP)

� Et… c’est tout !

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Immunothérapie active : Modalités de traitement

� Nivolumab OPDIVO®

� 3mg/kg toutes les 2 semaines

� Perfusion de 60 minutes

� Avec filtre

� Pas de prémédication

� Pas de surveillance après perfusion

� Jusqu’à progression

� Ipilimumab YERVOY®

� 3mg/kg toutes les 3 semaines

� Perfusion de 90 minutes

� Avec filtre

� Pas de prémédication

� Pas de surveillance après perfusion

� 4 cycles puis arrêt

� Médecine ambulatoire

� Perfusion

� Pembrolizumab KEYTRUDA®

� 2mg/kg toutes les 3 semaines

� Perfusion de 30 minutes

� Avec filtre

� Pas de prémédication

� Pas de surveillance après perfusion

� Jusqu’à progression 20

Immunothérapie active : Effets secondaires

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Immunothérapie active : Effets secondaires

DysthyroïdieInsuffisance surrénalienne

Pneumopathie non infectieuse

NéphritesInsuffisance rénale

hépatite

Colitediarrhée

Pruritérythème

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Immunothérapie active : Effets secondaires

DysthyroïdieInsuffisance surrénalienne

Pneumopathie non infectieuse

NéphritesInsuffisance rénale

hépatite

Colitediarrhée

Pruritérythème

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Immunothérapie active : Gestions des effets

secondaires� Information du patient +++

� Pas d’automédication / Pas de vaccination

� Prescription de traitements symptomatiques� Émollient� Antidiarrhéique

� En l’absence d’amélioration sous 48h : consultation

� Corticothérapie +/- hospitalisation

� Persistance : hospitalisation� Corticothérapie IV� Anti TNF-⍶ (infliximab – Remicade®)

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Immunothérapie active :Gestions des effets

secondaires

MédecinPharmacienIDEAutres spécialistes

MédecinPharmacienIDE

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Immunothérapie active :Gestions des effets

secondaires

MédecinPharmacienIDEAutre spécialistes

MédecinPharmacienIDE

AMBULATOIRE = A DOMICILE

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Immunothérapie active :Gestions des effets

secondaires

MédecinPharmacienIDEAutres spécialistes

MédecinPharmacienIDE

FormationInformationSupports ? (papier, DPI)

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�

Développement futurL’aube d’une nouvelle ère

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C’est pour bientôt !

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C’est pour bientôt !

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C’est pour bientôt !

� Développement en cours dans de nombreux cancers� ORL� Sein (TN)� Vessie� Lymphome� Gynécologie� …

� Développement de « nouvelles » molécules� avelumab� atezolizumab

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A l’étude :Combinaisons de traitement

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A l’étude :Combinaisons de traitement

Cancer de l’ovaire : anti PD-1 +/- DLP

Mélanome : anti BRAF+/-anti MEK +/-anti PD-1

VADS : RT + anti PD-1 vs anti EGFR

ORL : préparation à la chirurgie

Mélanome : combinaison anti PD-1 anti CTLA4 : métastatique et adjuvant !

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CONCLUSION

� Immunothérapie non spécifique (1986) �

� Immunothérapie passive (1997) ☺

� Immunothérapie active (2010) ☺☺

� Gestion des effets secondaires

� L’aube d’une nouvelle ère ? ☺☺☺

� Déjà en application� Nouvelles molécules +++� Combinaisons +++

� Immunothérapie� Chimiothérapie� Thérapie ciblée� Radiothérapie� Chirurgie

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Merci de votre attention� Des questions ?

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