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Neurotransmission

• I Mécanismes généraux de la TS

• II. Transmission Cholinergique

• III. Transmission Glutamatergique

• IV. Transmission GABAergique

• http://perso.univ-rennes1.fr/francois.tiaho

I Mécanismes généraux de la neurotransmission

• 1. Comparaison hormone-neuromédiateur

• 2. Propriétés des neurotransmetteurs

• 3. Complexes SNARE et exocytose

• 4.Neurotoxines à action présynaptique

• 5. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs.

• 6. Récepteurs ionotropique et métabotropique

Hormone Transmission synaptiqueDirecte

Transmission synaptiquediffuse

Propriétés des neuromédiateurs

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1.3.1. Acteurs moléculaires de la transmission synaptique

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NEM:N-EthylM aléïmideNSF: NEM-Sensitive F usion proteinSNAP: Soluble N SF Attachement P roteinsSNARE: SNAP REceptor D

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1.3.2. Fonctionnement du complexe SNARE

2. Fusion

D’après M. De Waard et al. m/s 14, 1998.

1. Arrimage

Potentiel d’action

1.4 Neurotoxines à activité pré-synaptique• Inhibition de l’exocytose

– Toxines clostridiales : protéases• Toxine botulinique• Toxine tétanique

– Toxines de cône: bloqueurs de canaux calciques• Conus geographus toxine• Conus magnus toxine

– Toxines d’araignée : bloqueurs de canaux calciques• Agatoxine (Agelenopsis aperta)

• Inactivation de la neurotransmission– Toxine d’araignée: protéases dégradant un inhibiteu r de

l’exocytose• αααα-latrotoxine

– Toxines de serpents: bloqueurs de canaux potassique s• Dentrotoxine (mamba vert: Dendroaspis viridis ou ja mesoni et mamba noir:

Dendroaspis polylepis).– Insecticides: activateurs de canaux sodiques

• Deltaméthrines : molécules synthétique de la famille des pyrétrénoïdes.• DDT (Dichlorodiphényltrichloroéthane).

1.5. Nature chimique, biosynthèse et inactivation des neuromédiateurs

D’après: Neuroscience, 2nd edition. Purves, Augusti ne, Fitzpatrick, Katz, McNamara,

Williams (eds). Sinauer Associates

6. Récepteurs ionotropique et métabotropiquemétabotropique

Neurotransmission cholinergique• 1. Localisation des neurones cholinergiques

• Jonction neuromusculaire• Neurones du SN autonome• Noyaux septal et de Meynert

• 2. Biosynthèse, dégradation et récapture• 3. Les récepteurs post-synaptiques

• Récepteur canaux ioniques• Récepteurs métabotropiques• Mécanismes ioniques du PPM• Mécanismes ioniques du PPM• Mode d’action des récepteurs muscariniques

» action membranaire» Inhibition de l’adenylate cyclase (M2)» Activation de la phospholipase c (M1, M3))

• 4. Pharmacologie des récepteurs cholinergiques• 5. Action thérapeutique des antagonistes nicotiniques• 6. Action thérapeutique des antagonistes muscariniques

(atropiniques)

Innervation cholinergique musculaire

Localisation des neurones cholinergiquesdans le système nerveux autonome

Innervation cholinergique du cortex

Biosynthèse, dégradation et récapture

Récepteurs nicotiniques-Canaux cationiques-PPSE-Transmission synaptique rapide

Récepteurs cholinergiques post-synaptiques

Récepteurs muscariniques-Couplés à des Protéines G-Module l’activité de canaux-Transmission synaptique diffuse

Sir Henry Hallett Dale

Otto Loewi-Prix Nobel de médecine et physiologie en 1936

-Mécanismes de la transmission synaptique chimique.

Prix Nobel

Sir Bernard KatzUlf Von EulerJulius Axelrod

-Prix Nobel de médecine et physiologie en 1970 -Mécanismes de stockage, libération et inactivation des neuromédiateurs.

Courants nicotiniques et genèse du PPM

Erwin NEHER et Bert SACKMANN, Prix Nobel 1991

Seconds messagers

Inositol-tri-phosphate,calcium

AMP cyclique ⇓

Action muscarinique du système parasympathique

R-M1 et R-M3 R- M2

calcium

Effets cellulaires

Excitation, contraction,sécrétion, production NO,...

Inhibition, relâchement ,

+ -

Pharmacologie des récepteurs cholinergiques

Muscarine extrait de champignon amanite tue-mouche (Amanita muscaria)

Atropine extraite de plantes salonacées comme la belladone, le datura, la jusquiane et la mandragorela jusquiane et la mandragore

Curare: extrait de liane d’Amazonie (Chondodendron tomentosum et Strychnos toxifera).

Action thérapeutique des antagonistes nicotiniques:-Ce sont des curarisants utilisés en thérapeutique pour provoquer un relâchement des muscles squelettiques pendant les interventions chirurgicales. -Concerne 95% des patients anesthésiés. - Décès post -anesthésique par dépression respiratoire (curarisants). Apport d'un excès d'acétylcholine ou d'un anticholinestérasique pour s'opposer à ses effets.- Inhibiteurs de la dépolarisation (Pancuronium, PAVULON; Vécuronium NORCURON; Atracurium, TRACRIUM; Rocuronium, ESMERON; Mivacurium, MIVACRON; Cisatracurium, NIMBEX*.-Inhibiteurs dépolarisants (Suxaméthonium, CÉLOCURINE).

Action thérapeutique des antagonistes muscariniques (atropiniques):Action thérapeutique des antagonistes muscariniques (atropiniques):

-Mydriatiques (Tropicamide, MYDRIATICUM, Collyre)

-Bronchodilatateurs (Oxitropium ,TERSIGAT, Aérosol; Ipratropium ATROVENT, Aérosol et ATROVENT NASAL* Sol. nasale). Ils sont administrés par voie pulmonaire, sous forme d'aérosol, dans le traitement préventif et curatif de l'asthme.

-Antiparkinsoniens (Trihexyphénidyle, ARTANE, PARKINANE;Tropatépine LEPTICUR; Bipéridène, AKINETON RETARD. On admet que la maladie de Parkinson est la conséquence de la destruction des neurones dopaminergiques, entraînant un excès de l’effet cholinergique. Les antiparkinsoniens de synthèse par leurs effets atropiniques réduisent ce fonctionnement cholinergique relativement excessif.

III. Neurotransmission glutamatergique • 1.Localisation des neurones glutamatergiques

• 2. Biosynthèse, dégradation et récapture

• 3. Les récepteurs post-synaptiques– 3.1.R. canaux ioniques– 3.1.R. canaux ioniques– 3.2.R. métabotropiques

• 4. Mémoire déclarative et base cellulaire de le mémoire

• 5.Ischémie cérébrale

Cortex cérébral

Hippocampe

Réseaux de neurones de l’hippocampe

Cortex entorhinal→ voie perforante→ cellules granulaires → fibres moussues→ neurones π (CA3) →

collatérale de Schatter→ neurones π (CA1) → fornix→ hypothalamus + cortex associatif )

Biosynthèse, dégradation et récapture

Récepteurs post-synaptiques du glutamate

Récepteurs ionotropiques Récepteurs métabotropiques

-Récepteur AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate)

-Récepteur kaïnate(neurotoxine, algue rouge Digenea simplex)

-Récepteur NMDA(N-methyl-D-aspartate)

Activation des récepteurs AMPA et NMDA

-1. Récepteur AMPA-Perméabilité: (Na, K)-Transmission rapide

-2. Récepteur kaïnate (neurotoxin)-Perméabilité: (Na, K)-Désensibilisation rapide du récepteur.

-3. Récepteur NMDA Perméabilité: (Na, K, Ca)Activation lente, potentialisée par la glycine etbloquée par le magnésium.

Activation des récepteurs glutamatergiques métabotropes

mGluR(1-8)

GqIP3 / DAG

GiAMPc

Hippocampe et mémoire spatiale Mécanisme cellulaire de la mémoire

Mécanisme de la LTP

Ischémie cérébrale

• Définition de l’ischémie cérébrale

• Effet du déficit d’ATP sur la libération de glutamateglutamate

• Activation des R-NMDA et neurotoxicité

1. Localisation des neurones GABAergique

2. Biosynthèse, dégradation et récapture

3. Les récepteurs post-synaptiques

IV. Neurotransmission GABAergique

3. Les récepteurs post-synaptiques

4.Pharmacologie des récepteurs GABA

Neurones GABAergiquedu cerveau

Biosynthèse, dégradation et récapture

Les récepteurs post-synaptiques du GABA

Canaux chlore GABA A ou CRécepteur GABA B

Cl-

Pharmacologie des récepteurs canaux du GABA

Benzodiazépines

Barbituriques

Stéroïdes

picrotoxine

GABA

Bicuculline

Cl

Les R-GABA sont des cibles thérapeutiques :AnesthésiquesAnxyolitiques Anticonvulsivant (antiépileptiques)

• Propofol: Agoniste GABA A• Muscimol : Agoniste GABA A• Baclofène agoniste GABA B