hémopathies lymphoïdes du sujet âgé · • binet stades b et c • temps de doublement < 12...

Lymphoproliférations du sujet âgé

Véronique Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière

Sujet âgé ?

• Hématologie: âge défini par la capacité à recevoir un traitement– Allogreffe: 45-50 ans– Mini-allogreffe: 60-65 ans– Autogreffe: 65-70 ans– Chimiothérapie intensive: 60-65 ans– CHOP: 80-85 ans

Qu’est-ce qu’un sujet âgé?

Point de vue des hématologuesfaisabilité traitement optimal

Définition OMS – Medicare activité professionnelle

Point de vue des gériatres Caractéristiques sujet âgé* Modifications physiologiques liées au vieillissement -état de base / stress* Polypathologie; autonomie* Syndromes gériatriques * Intrication médico-sociale

Evaluation gériatrique

Complexité des sujets âgés

Patientâgé

Age

EquilibreChutes

Environnementsocio-familial

Modifications liées au vieillissement

Dénutrition

Dépression

Etat fonctionnelAutonomie

ComorbiditésPolymédications

Etat cognitif

Règle générale

• Bilan et traitement sont effectués comme chez le sujet jeune (< 60 ans)

• Sauf chez sujet très âgé (>80 ans) mais est-ce la bonne conduite à tenir ?

• Seule différence avec le sujet jeune: présence de maladie(s) associée(s) compliquant la prise en charge

Incidence des hémopathies(1)

36%

7%15%

0%

1%

4%

9%

10%

4%

2%

0%

12%

LNH

Hodgkin

Myélome

LLC/LL

LPL

Tricho

LAL/LL

Lymphoïde:autresLAM

LMC

LeucémiesautresDivers

Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001

Blood. 2005, prépublication DOI 10.1182/blood-2005-06-2508

Nouveaux cas de cancer en France, en 2000

11ème

Lymphoproliférationssujet âgé

Leucémie lymphoïde chronique

Lymphomes malins non hodgkiniens B• Indolents• Agressifs

⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ B-cell neoplasms ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯

Lymphoma/ Leukemia

Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphomaChronic lymphocytic leukemia (CLL) / Small lymphocytic lymphoma (SLL)Lymphoplasmacytic lymphoma (SLLp) (Waldenström macroglobulinemia)

Indolent nodal orextranodal

lymphomas

Marginal zone B-cell lymphoma (MZL)MALT-type lymphomasSplenic and nodal marginal zone lymphomasFollicular lymphomas (FL)Mantle cell lymphoma (MCL)

Aggressive lymphomas

Diffuse large B-cell lymphomaBurkitt lymphoma/leukemia

⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ T-cell neoplasms ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯

Lymphoma/ Leukemia

Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (LL)T-cell large granular lymphocyte leukemia

Nodal or extranodal lymphomas

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL)Mycosis fungoides and Sézary syndromeExtranodal NK/T-cell lymphoma, nasal typeEnteropathy-type T-cell lymphomaHepatosplenic γ/δ T-cell lymphomaSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphomaAngioimmunoblastic T-cell lymphomaPeripheral T-cell lymphomas (PTCL), unspecifiedAnaplastic large cell lymphoma (ALCL)Cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders

⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ Hodgkin’s lymphoma ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯

Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphomaClassic Hodgkin lymphoma

LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

EPIDEMIOLOGIE

>50 ans = 90%

♂= 2 ♀

3 à 5 cas/100.000 par an

20 à 30 X plus en Europe, USA, AustralieQue Chine, Japon, Inde

UNE MALADIE DE LA PERSONNE AGEE

LLC : incidence en fonction de l ’âge

Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program 1983-87

Rawstron et al., Blood 2002, 100 : 635-9

- 910 sujets > 40 ans- hémogramme normal-sang périphérique cytométrie en flux 4 couleurs

Lymphocytose monoclonale de type LLC

3.5%

UNE MALADIE GRAVE ?

Mortalité par cancer

Survie : 73% à 5 ans, 44% à 10 ans

La LLC en tiers…

jamais besoin detraitement

traitement aprèsune périodepaisible

traitementd'emblée

leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques

- stade- lymphocytose sanguine - type d’infiltration médullaire (BM) - morphologie des lymphocytes - temps de doublement des lymphocytes sanguins

- marqueurs sériques CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline

- cytogénétique - profil mutationnel des gènes des immunoglobulines - expression du CD38-ZAP 70

- p27KIP1

définition des sites

ganglionnaires

1

2

3

54

CLL : classification de Binet

Binet et al., Cancer 1981, 48 : 198-206

stade AHb > 100 g/l et plaquettes >100 x 109/l< 3 aires ganglionnaires

Hb > 100 g/l et plaquettes > 100 x 109/l≥ 3 aires ganglionnaires

Hb < 100 g/l et/ou plaquettes < 100 x 109/lQuelque soit le nombre d’aire atteintes

stade B

stade C

Binet

stade A 63% > 10 ans(bon pronostic)

stade B 30% 5 ans 81 mois(pronostic intermédiaire)

stade C 7% 2 ans 60 mois(mauvais pronostic)

% des patients

survie médiane

étude LLC-76

étudeLLC-90

Leucémie lymphoïde chronique

Binet : survie

Sarfati et al., Blood 1996, 88 : 4259-64

stade A (n = 100)

stade B (n = 26)

stade C (n = 27)

survie globale

Examens au diagnostic

• Réticulocytes• Haptoglobine/VS• Coombs direct• Electrophorèse des protides sériques

• Imagerie… si adénopathies et traitement souhaité

Hémolyse

Hypogamma ? Pic ?

leucémie lymphoïde chronique : facteurs pronostiques

- stade- lymphocytose sanguine - type d’infiltration médullaire (BM) - morphologie des lymphocytes - temps de doublement des lymphocytes sanguins

- marqueurs sériques CD23s, thymidine kinase, LDH, ß2-microglobuline

- cytogénétique - profil mutationnel des gènes des immunoglobulines - expression du CD38-ZAP 70

- p27KIP1

FAUT IL UTILISER LES NOUVEAUX FACTEURS

PRONOSTIQUES ?

Temps de doublement des lymphocytes

• Simple

• Extrapolation sur 3 à 4 mois

DT

DT < 1 yr

DT > 1 yr

0 10 20 30 40 50 60Time (months)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prog

ress

ion

Free

Sur

viva

l

Stades A

Cytogénétique

Döhner et al., NEJM 2000, 343: 1910

17p-

11q- +12q

Nal

13q-(isolée)

Au total…

• NFS

• Caryotype si facilement disponible (17p)

Stades A : survie globale

Critères « classiques »

• Binet stades B et C

• Temps de doublement < 12 mois

Choix du traitement

• Etat du patient

• Espérance de vie

• Qualité de vie

La LLC: les paradoxes

SurvieDe quelques mois à une survie identique

à la population de même âge

TraitementsDe l’abstention à l’allogreffe

Raisonner encomorbidités et non en âge

Patients sans comorbiditéLe but: rémission complète avec

maladie résiduelle négative? (Guérison???)

• Patients avec comorbiditéLe but: qualité de vie ?

Des comorbidités qui augmentent avec l‘âge

Yancik R et al. Cancer 1997

100

80

60

40

20

0

% P

atie

nts

Age55–65 65–74 >75

>5

4

3

2

1

0

Co-morbiditiesSEER Cancer Registry

Nombre

Impact du nombre et de la gravité des comorbidités sur la survie des

patients avec une LLC

0 20 40 60 80Mois

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Surv

ie O

S

p = 0.0019

0

1

2+Su

rvie

OS

Sévérité

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 20 40 60 80Mois

p = 0.0007

CCS 0

CCS 1

CCS 2+

Goede et al. IWCLL 2005

Chloraminophène

• Schémas multiples• Réponse : 30 à 89%• RC : 0 – 10%• Pas d’intérêt de rajouter un corticoïde• Très bien toléré

Polychimiothérapie ?Fludarabine ?

Chimiothérapies avec anthracycline

• Efficacité similaire à celle de la fludarabine

• CAP < ChOP (efficacité)

• Cardiopathies, cholestase, rein …

Fluda 25 mg/m2/d x 5d q4wk

Chlor 0,4mg/kg - +0,1/15j – max 0,8mg/kgR

306 patients en première ligne

EFS RC

F 20 mois 12,3%CLB 14,1 mois

Schmitt et al., Pasteur 2005

German CLL Study Group CLL5 study

>65 ans

P=0,0385

6 cures

CLL4 CLL5 p-valuePatients in F-arms, n 182 92 –

Median (range) age, years 59 (37–65) 71 (65–79) –

Co-morbidity (mild) 36% 61% 0.001

Mean courses of F 5.2 4.9 n.s.

Cumulative dose of F 1194 mg 1076 mg 0.05

CR 7% 10% n.s.

ORR 83% 86% n.s.

Median PFS in months 19.8 18.7 0.03

Median OS in months – 29.0 <0.001

Myelotoxicities CTC III + IV 39% 41% n.s.

Infections CTC III + IV 9% 7% n.s.

Eichhorst, et al. ASH 2006

The F-regimen in elderly CLL patients

Fludarabine• Réponse globale : 80%• RC : 30%

• Rein …diminuer les doses < 60 ml/mn ou utiliser la leustatine

• infections, cytopénies • Bactrim + Zélitrex

Anticorps monoclonaux ?

lymphocyte

T

CD19

CD20

CD22

HLA-DR

CD52

CD3

CD52

CD25

CD4/8

TCRIdiotype

lymphocyte

B

Anticorps monoclonaux : cibles

Ac monoclonal anti-CD20 : rituximab (Mabthéra®)

Ac monoclonal anti-CD52 : alentuzumab (MabCampath®)

CLL : campath-1H (alemtuzumab) (anti-CD52)

Patients réfractaires/en rechute, réponse = 35%Normalisation de la NFS = 90%Résultats décevants sur les fortes masses tumoralesEfficace en cas de délétion p53

Incidence élevée d’infections opportunistes, CMV +++

41 pts Campath-1H 30 mg x 3/sem pour 18 semRéponse 87 % RC 19% RP 68% Temps médian jusqu’à progression 18 mois+Réactivation du CMV 10%

Lundin et al., Blood 2002, 100 : 768

Campath-1H en première ligne

23331619

N =HCLB-CLLFLMCLNormal

200

100

0

CD

20 (x

103

mol

ec. /

cèl.)

Expression du CD20

B. Bellosillo, Blood. 2001; 98: 2771

Keating et al.J Clin Oncol 2005

LLC / traitement de 1ère ligne / FCR (fludarabine + cyclophosphamide + rituximab)

le rituximab induit une diminution de l’expression de l’IL10 et de BCL2 et facilite l’induction de l’apoptose par la fludarabine

►

la fludarabine diminue l’expression des molécules CD55 et CD59, rendant les cellules plus vulnérables à la lyse complément

►

la fludarabine inhibe la réparation des lésions de l’ADN induites par le cyclophosphamide

►

Association FCR : justification

protocole FCR (i.v)cycles

1 2 à 6

Fludarabine 25 mg/m2 J2 à J4 J1 à J3

Endoxan 250 mg/m2 J2 à J4 J1 à J3

Rituximab 375 mg/m2

500 mg/m2J1

J1

Schéma

Keating et al.J Clin Oncol 2005

LLC / traitement de 1ère ligne / FCR

2Mort précoce

13Pas de réponse

(12%)37Réponse partielle

95%(10%)31Réponse partielle nodulaire

72%217Réponse complète

Réponse au FCR (n = 300 pts)

% cellules CD19(+) et CD5(+)

< 1% 183 (64%)1 à 5% 52 (18%)> 5% 24 (8%)

N pts

Réponse phénotypique à la fin du traitement

Réactualisation 2007 médiane de progression : 80 mois

RANDOMIS

ATION

ÉVALUATION

R-FC/4 sem. × 3

FC/4 sem. × 3

MS, MP sortie d’étude

ASH 2008 - D’après Hallek M et al., abstract 325 actualisé

R-FC/4 sem. × 3

FC/4 sem. × 3

LLC non traitéeStades Binet B ou CECOG PS 0-1

(n = 817)

RCRP

RCRP

LLC 1ère ligneÉtude CLL-8 (R-FC versus FC) (1)

Méthodologie

6

• Critère principal : survie sans progression• Schéma

• Traitements– fludarabine : 25 mg/m2 i.v., J1-J3– cyclophosphamide : 250 mg/m2 i.v., J1-J3– rituximab

– cycle 1 : 375 mg/m2, J0– cycles 2-6 : 500 mg/m2, J1

MS : maladie stable ; MP : maladie progressive.

Analyse en sous-groupes : Stades Binet A + B : allongement significatif de la SSP avec R-FC (p = 0,000001)Stade Binet C : SSP comparable dans les 2 groupes (p = 0,44)

Durée (ans)Abs

ence

de

prog

ress

ion

(%)

0 4,5

0,8

0,6

0,4

0,2

0

1,0

p = 0,000007

R-FC, médiane : 42,8 mois

FC, médiane : 32,3 mois

0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

LLC 1ère ligne Étude CLL-8 (2)

Résultats

7

• Critère principal : SSP (n = 817)• Suivi médian : 25,5 mois

ASH 2008 - D’après Hallek M et al., abstract 325 actualisé

RP/nRP CR/CRu/CRi

R-FC

Pat

ient

s (%

)

80

60

40

20

0

50

42

ORR = 92 %

30

55

ORR = 85 %

FC

100

0 4,5

Sur

vie

glob

ale

(%)

0,8

0,6

0,4

0,2

0

1,0

p = 0,18

R-FC

FC

0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4Durée (ans)

LLC 1ère ligne Étude CLL-8 (3)Résultats

8

• Réponse objectiveRC : R-FC versus FC (p < 0,01) • Survie globale

ASH 2008 - D’après Hallek M et al., abstract 325 actualisé

MD ANDERSON, Houston, USAFCR FC

Evaluated patients 44 17Age (years) 70+ 70+Co-morbidity No data No dataMean courses of F 5.0 4.0CR 52 % 18 %ORR 86 % 88 %Median OS in months – 27Myelotoxicities CTC III + IV 75 % 65 %

Infections CTC III + IV 18 % 11 %Ferrajoli, et al. IWCLL 2005

FCR versus FCchez les patients âgés avec une LLC

Age Nombre

pts

Réponse

globale/ R C (%)

Médiane PFS Doses

FCR (Tarhini 2007)

58 ans (35-85) 42 pts

100/85 NRIV: F= 20 mg (J1-3) C =150 mg(J1-3) R en

entretien

FC (Marotta 2000)

75 ans20 pts 85/15 NR IV: F=15mg (J1-4),

C=200mg (J1-4)

FC (Forconi 2007)

61-80 ans

13 pts100/61 NR PO:F= 25mg (J1-4),

C=150 mg (J1-4)

FC/FCR light chez les patients âgés avec une LLC

F: fludarabine, C: cyclophosphamide R: rituximab

Phase II Pentostatin, Rituximab, Cyclophosphamide (PCR) in Previously

Untreated CLLPatients with progressive, untreated B-CLL (N = 64)

Rituximab 375 mg/m2 (Day 1 , 3, 5 of cycle 1; Day 1 of cycle 2-6)

Pentostatin 2 mg/m2 (D1)

6 cycles (cycle=21 days)

Cyclophosphamide 600 mg/m2 (D1)

A total of 8 doses

Staging

Allopurinol for 15 days of cycle 1Filgastrim on day 3 Acyclovir and TMX/SMZ (12 months)

Kay N et al. Blood 2006; 108: abstract 35, Kay Blood 2007 , 109:405-411

Patient Characteristics (n = 64)

Median age (range) 62.5 (38 - 80)Male 49 (77%)Rai stage III / IV 34 (53%)Risk factors

Unmutated IgVH 71%ZAP-70 positive 34%Del 17p 5%Del 11q 22%Complex karyotype 36%

Kay N et al. Blood 2006; 108: abstract 35

Toxicity and Tolerability• Most common grade 3+ toxicities:

– Neutropenia: 44% of pts, 16% of cycles– Thrombocytopenia: 21% of pts; 5% of cycles– Nausea: 10% of pts

• Only 5 pts required transfusion (4 pRBC, 1 platelet)

• Grade 3+ infection (w/ or w/o neutropenia) in 6 pts, 1% of Rx cycles

• Autoimmune hemolytic anemia in 2 pts

• Two pts with co-morbid illnesses died on study

Kay N et al. Blood 2006; 108: abstract 35

Tolerability of PCR in Patients Age > 70

age<70 n=46

age>70 n=18

P value

Mean / Median # cycles 5.3 / 6 5.6 / 6 0.36% requiring dose reduction 13% 11% 1% requiring dose delay >1wk 7% 28% 0.03% grade 3-4 infection 11% 6% 0.67% grade 3-4 non-heme tox 28% 22% 0.76% any grade 3-4 heme tox 48% 61% 0.41

Neutropenia 35% 56% 0.16Thrombocytopenia 22% 17% 0.74

Anemia 2% 0% 1Shanafelt T et al. Blood 2006; 108: abstract 36

Progression free survival by age cut off of 70 years

Traitement du patient âgéFCR / FC n‘est pas bien toléré chez les

patients âgés avec des comorbidités• F a une toxicité acceptable mais pas

supérieure au chlorambucil pour PFS et Survie (Eichhorst 2007)

Modifications de dose F / FC peuvent avoir un effet anti-leucémique efficace et une relativement bonne tolérance chez les patients âgés avec une LLC mais à démontrer !!!!

La pentostatine peut être utilisée

Traitement du patient âgé

Plusieurs essais vont débuter chez le sujet âgé avec des comorbidités utilisant de nouvelles drogues ou associationGA 101LénalidomideR- Bendamustine R-chloraminophène

- infections (hypogammaglob). bactériennes. virales

- insuffisance médullaire

- anémie et thrombopénie auto-immunes

- syndrome de Richter

- autres K

- Ig IV… attention au pneumocoque

- transfusions

- corticothérapie, endoxan, csa

- chimiothérapie

- selon…

Complications

Recommandations

État général

Bon Mauvais

Fludarabine

Fluda+ endoxan?

Fluda+Rituximab+/-endoxan

Pentostatine+Rituximab+/- endoxan

Chloraminophène

Bendamustine?

+/-Rituximab

Nouveaux anticorps monoclonaux

Stade A progressif, stades B et C

17p-

Campath + dexaméthasone

Catovsky Lancet 2007; Eichhorst JCO 2007

Adéquation entre la qualité de vie et la réponse….

LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS

Incidence

• Elle augmente régulièrement– Car l’incidence augmente dans la population

globale– Car la population âgée augmente

régulièrement

• Augmentation variable selon les types

(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)

non-Hodgkin’s lymphoma

follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8%

L’âge est il un facteur pronostique?

Lymphomes du sujet âgé

Parameter Threshold International Prognostic Index

Age-adjusted International

Prognostic Index

Age <60 vs. >=60 + -

Performance status

0-1 vs. >=2 + +

Disease stage Localized (I-II) vs. disseminated

(III-IV)

+ +

LDH level Normal vs. >Normal

+ +

Number of extranodal sites of the disease

0-1 vs. >=2 + -

Prognostic Index in aggressive lymphoma

<20 20-35 35-50 50-60 60-70 >=70

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30

Survie de 2350 Lymphomes traités à Lyon

October 1998 B. Coiffier, CHLS

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25

Survie de 707 Lymphomes B à grandes cellulestraités à Lyon

<20 20-35 35-50 50-60 60-70 >=70

B. Coiffier, CHLS

Overall Survival according to Age(aggressive lymphoma) > 65 y

ASCO 96Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

69-7475-79

>=80

au diagnostic, des caractéristiques cliniques particulières?

Lymphomes du sujet âgé

Age-Adjusted Prognostic Index

<35 35-49 50-59 60-69 >=700

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1000 1 2 3

The International Non-Hodgkin Lymphoma Classification Project

Parameters included in the therapeutic decision

LYMPHOMA

- subtype

- Tumor mass

- Location

- IPI score

PHYSICIAN - Knowledge of lymphomas

- Health care structure

PATIENT

- Age

- Performance status

- Concomitant disease

- Patient's wish

TREATMENT

(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)

non-Hodgkin’s lymphomas

follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8%

lymphome folliculaire

Lymphomes du sujet âgé

World Health Organization Lymphoma ClassificationFollicular Lymphoma

– Sous-types:• grade 1: petites cellules• grade 2: petites et grandes cellules• grade 3: grandes cellules (3a et 3b)

– Variantes: • localisations cutanées ou digestives

– CD10+, t(14:18), ré-arrangement bcl-2

– Ganglions périphériques et profonds – Envahissement médullaire

– Indolent, faible masse tumorale– Masse tumorale importante– Transformation

lymphome folliculaireaspect histologique

CD 5 -

CD 10 +

lymphome folliculaire

CD 20+

bcl2 +

Follicular Lymphoma Patients: When to Treat?

Localized?

Bulky?

Radiation therapy

Radiation Therapy

+Chemotherapy

Yes

Yes

Treat at time of diagnosis?

No

No

Bulky tumor?

ChemotherapyAnd / or

monoclonal Antibodies:

Yes

Watch and wait

No

• At progression• If patient asks

?

How to Consider Patients with Follicular Lymphoma?

Disseminated disease without adverse prognostic parameters

Criteria of low tumor burden:• Good performance status• No B symptoms• Diameter of the largest mass < 7 cm (5, 10 ?)• Normal LDH or β2-microglobulin levels• No extranodal involvement but bone marrow

0 2 4 6 8 10

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prop

ortio

n of

Fai

lure

Overall Survival

193 Patients with Low Tumor Burden

No initial treatment

Chlorambucil

Intron A

GELF-86 study

TRAITEMENT

• On traite que les fortes masses tumorales

• Le traitement repose sur l’association du Mabthéra et d’une polychimiothérapie avec anthracycline si possible

• L’entretien par Mabthéra augmente la durée de la réponse après l’induction

CVP ± MabThera in previously untreated follicular NHL: study design

Follicular NHL (IWF B, C, D)Stage III–IV≥18 yearsNo prior treatmentMeasurable diseaseCentral histology review

RANDOMISED

CVP x 4 cycles(every 3 weeks)

MabThera + CVP x 4 cycles

(every 3 weeks)

RESTAGING

CVP x 4 cycles(every 3 weeks)

MabThera + CVP x 4 cycles

(every 3 weeks)

SD, PD off treatment

CR, PR

MabThera 375mg/m2 i.v. day 1Cyclophosphamide 750mg/m2 i.v. day 1Vincristine 1.4mg/m2 i.v. day 1Prednisone 40mg/m2 p.o. days 1–5 Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87)

CVP ± MabThera in previously untreated follicular NHL: response rates

CVP (%) (n=159)

MabThera + CVP (%) (n=162)

p value

ORR CR CRu CR/CRu PR

57.2 7.5 2.5

10.0 47.2

80.9 30.2 10.5 40.7 40.1

<0.0001

<0.0001

Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87)

CVP ± MabThera in previously untreated follicular NHL: time to progression,

relapse or death

MabThera + CVP: median 27 months

CVP: median 15 months

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Months

Prob

abili

ty o

f eve

nt-fr

ee

surv

ival

p<0.0001

CVP

MabThera + CVP

Patients at risk

159 140 130 106 75 49 31 24 16 2 0 0

162 156 143 134 110 83 60 44 25 9 3 0Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87)

• age < 60 vs ≥60• hemoglobin 12g/dL vs <12g/dL• serum LDH level• ann Arbor stage I–II vs III–IV• number of nodal sites involved <4 vs >4

the Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI): a five parameter model

(Ph. Solal-Celigny et al, Blood 2004)

the Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)

Overall survival

Risk groupNo. of factors

Patients (%) (n=1,795)

5-year (%)

10-year (%)

Relative risk

Good 0–1 36 91 71 1

Intermediate 2 37 78 51 2.3

Poor ≥3 27 53 36 4.3

Dg

Abstention et surveillance arméeou Immunothérapie (Ac monoclonaux +/- ?) à comparer dans le cadre d’un essai (RWW, RESORT)

Patient nécessitant un traitement de chimiothérapie (+/- intensive) ou Immuno-chimiothérapie

Masse tumorale, FLIPI, ou ?

Lymphome folliculaire après 70 ans

• Localisé: radiothérapie locale ? ou rien• Disséminé sans signes péjoratifs:

abstention thérapeutique• Disséminé avec signes péjoratifs:

– Rituximab seul– Rituximab + CHOP

(Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, Blood 1997)

non-Hodgkin’s lymphomas

follicular22%

mantle cell6%

DLBCL35%

MZL, MALT8%

MZL3%

others6%

anaplastic T/null2%

PTCL7%

lymphoblastic 2%

Burkitt1%

small ly 8%

Lymphome diffus à grandes cellules B

Lymphomes du sujet âgé

World Health Organization Lymphoma ClassificationDiffuse large B-cell Lymphomas

– Variants:• centroblastic• immunoblastic• T-cell or histiocytic rich• anaplastic• Burkitt-like• lymphomatoid granulomatosis type• pyothorax-related

– Subtypes• mediastinal • intravascular• primary effusion lymphoma

Plasmablastic

Immunoblastic

Centroblastic

Anaplastic

Lymphome diffus à grandes cellules B

Lymphomes du sujet âgé

Formes localisées

Pas d’avantage à l’association chimiothérapie + radiothérapie

R

CHOP«21» X 4

CHOP«21» X 4 + involved field radiotherapy40 Gy (5x1.8 Gy/wk)

patients stratified according to center and bulk ( > 10 cm) at randomization

the LNH93-4 study

93-4 study: Event Free Survival

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years

% survival

CHOP*4CHOP*4 + RT

m f-up: 80 mo

P= 0.7

5y EFS: 68% (62-74)

5y EFS: 66% (60-72)

n=277n=299

FR Fillet G, ASH 2005

93-4 study: Event Free Survival(age < 70 y)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years

% survival

CHOP*4CHOP*4 + RT

5y EFS: 67% (60-75)

5y EFS: 72% (65-79)

P= 0.2

n=155n=174

FR Fillet G, ASH 2005

93-4 study: Event Free Survival(age > 70)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years

% survival

CHOP*4

CHOP*4 + RT

5y EFS: 58% (49-67)

5y EFS: 69% 60-78)

P= 0.2

n=122n=125

FR Fillet G, ASH 2005

93-4 study: Overall Survival(age > 70)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Years

% survival

CHOP*4CHOP*4 + RT

n=122n=125

5y OS: 70% (62-79)

5y OS: 58% (49-67)

P= 0.2

FR Fillet G, ASH 2005

Lymphome diffus à grandes cellules B

Lymphomes du sujet âgé

Formes étendues

Key issues in the treatment of aggressive lymphoma in elderly

1. less intensive chemotherapy than CHOP gives inferior results

2. which chemotherapy improves CHOP regimen ?

3. monoclonal anti-CD20 antibody combined with CHOP chemotherapy

FR

• acceptable response rate

• easy to use• reproducible results• but long terms results

insufficient• thus, improvement is

required

100

80

60

40

20

0 0 5 10 15

CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACOD

Ove

rall

surv

ival

(%)

(R. Fisher et al. NEJM 1993)

the standard CHOP regimen

FR

LNH-98.5 CHOP compared with CHOP plus Rituximab

3 weeks 8 cycles

Cyclophosphamide 750 mg/m²Doxorubicine 50 mg/m²Vincristine 1.4 mg/m²Prednisone 40 mg/m²/d x 5 d

CHOP

Rituximab 375 mg/m²

• Patients 60-80 years old with untreated DLCL

• Primary endpoint: event-free survival

– events: progression, relapse, new alternative treatment, death from any cause

• Intent-to-treat analysis

• 399 patients with a median follow-up of 2 years

GELA 98.5 trial: Events after 5-year median follow-up

0

10

20

30

40

50

60

70R-CHOP

CHOP

Patie

nts

(%)

p=0.001

Same number of secondary cancers

R-CHOP CHOP

AML/MDS 1 1Lung 1 4Renal 3 -Colon 1 1Prostate - 1Ovarian - 1Melanoma/cutaneous 1 1Head & neck 1 -Skin 1 -Breast - 1

Total 9 10

Death Without Progression

R-CHOP CHOPDeath during treatmentin responding patients 12 12

Death in CR after the end of treatment 17 5

Same number of infections, cancers but more cardiac causes in R-CHOP

Death in CRCHOP R-CHOP

Cancers 3 2Neurologic attack 2 1Cardiac failure - 3Probable cardiac failure - 5Infection - 2Hemorrhages, cirrhosis - 2Suicide - 1Unknown - 1

Updated results – Median follow-up 5 y

0 1 2 3 4 5 6

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0Event-Free Survival Survival

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

CHOP

p = .00002 p = .007

GELA Trial in Elderly

• Combination of rituximab to CHOP allowed to improve all outcomes: response, relapse, EFS, PFS, and OS

• Results improved with time• Improvement higher in low risk patients• A plateau is observed: how many patients

are cured?

Lymphome chez les + de 80 ans

205 patients présentant un lymphome malin non-hodgkinien

B. Coiffier, CHLS

Bilan scanner

Données manquantes

6%

Non fait19%

scanner75%

Données manquantes

10%

Non fait48%

BM 42%

Données manquantes

5%Non fait

21%

Myélogramme74%

Bilan Médullaire

Prise en charge du patient

BM

Myélo

B. Coiffier, CHLS

Répartition en fonction de l’histologie

Small cell2,4%

T-cell Large L.3,4%

T cells small cell5,4%

T small cell L. (angioim.)0.5%

Lymphoblastic L.0,5%

Burkitt0,5%

DLBCL38,0%

FL8,8%

MALT7,3%

MZL18,5%

SLL6,3%

MCL4,9%

Waldenstrom3,4%

Agressif Indolent

n = 102 n = 103

B. Coiffier, CHLS

Co-morbidités Pondération Affections

1 Infarctus du myocarde

Insuffisance cardiaque congestive

Artériopathie périphérique

Maladie cérébro-vasculaire

Démence

Maladie pulmonaire chronique

Connectivite

Maladie ulcéreuse

Maladie hépatique

Diabète

2 Hémiplégie

Maladie rénale modérée ou sévère

Diabète compliqué

Tumeur

Leucémie

Lymphome

3 Maladie hépatique modérée à sévère

6 Néoplasie solide métastasée

SIDA

Index de Comorbidité pondéré Total L. Agressif L.Indolent

N = 205 n=102 n=103

Aucune co-morbidité (0) 28 (13%) 17(17) 11(11)

Co-morbidité Faible (1-2) 75 ( 38%) 56 (55) 19 (18)

Co-morbidité Intermédiaire (3-4) 69 ( 34%) 21 (21) 48 (47)

Co-morbidité élevée (>4) 31 ( 15%) 6 (6) 25 (24)

Données manquantes 2 2 (2) 0 (0)

Echelle Charlson

0

10

20

30

40

50

60

0 1 et 2 3 et 4 sup 4 D. M.

Total L. agressifs L. Indolents

%

B. Coiffier, CHLS

Survie Globale

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650

Years

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ulat

ive

Prop

ortio

n Su

rviv

ing

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650

Years

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ulat

ive

Pro

porti

on S

urvi

ving

L. Indolents L. Agressifs

p = 0,002

L. Indolents

L. Agressifs

Tous les patients

Définit par la date du début de premier traitement (= date de premier diagnostic par analyse morphologique) jusqu’à la date de dernière nouvelles)

Total L. Agressifs L. Indolents

Médiane, jours 808 442 979

Intervalle, jours 6-5406 6-5205 14-5406

B. Coiffier, CHLS

Causes de décès• Groupe entier

– 71% de patients décédés– 77% liés au lymphome– 8% de données manquantes

• Lymphomes agressifs– 80% de décès– 87% liés au lymphome

• Lymphomes indolents– 63% de décès– 77% liés au lymphome

B. Coiffier, CHLS

Causes de décès

0102030405060708090

100

Lymphome Toxicité Autres Inconnue

Total L. agressifs L. Indolents

Infections en cours d’aplasie.

Survie globale Groupe entier

Médiane 26.2 mois =2.2 ans A 3 ans 39%A 5 ans 20%

p

L. agressif

Médiane 14.5mois =1.2 ans3 ans =28%

5 ans =12.5%

p

L. Indolents

Médiane 32 mois = 2.67 ans3 ans =48% 5 ans =29%

p

DLBCL

Médiane15 mois = 1.3 ans3 ans =28%5 ans =12%

p

Stade Ann Arbor I II vs III IV 0,018 0,02 0,016 0.004

Performance Status (ECOG) 0.00000* 0.003* 0.0000* 0.003*LDH augmenté 0.00000* 0.00005* 0.009* 0.00005*Anémie 0,019 NS 0,003 NS

Albuminémie NS(0.08) 0.02 NS NS

Béta2micro. Ajustée/creat 0.005 0.01 0.005 0.01

IPIaa 0.00000 0.0002 0.002 0.00005

Index Comorbidité 0,1, 2 vs >3 NS NS 0.09 NS

Facteurs pronostiques

* Paramètres discriminants en analyse multivariée

Conclusions

• Les patients âgés peuvent et doivent être traités pour obtenir une rémission complète

• Une guérison est possible chez un certain nombre d’entre eux

• La toxicité du traitement n’est pas supérieure sauf chez les malades ayant une maladie co-existante sévère

• R-CHOP est le standard pour les lymphomes B agressifs

B. Coiffier, CHLS

Etude de phase II évaluant

l’efficacité de l’association mini-

CHOP plus Rituximab chez des

patients de plus de 80 ans non pré-

traités et porteurs d’un lymphome B

à grandes cellules CD20+

LNH 03-7B

F.Peyrade, A.Thyss

Etude de phase II, multicentrique, ouverte non randomisée

Rationnel

• 30% des LMNH B à grandes cellules CD20+ surviennent après 70

ans

• La majorité des études s’arrêtent à 75 ans

• Pas de différence de réponse au CHOP avant et après 70 ans

• Excès de mortalité des pleines doses de chimiothérapie après 70

ans

• LNH 98-5 : CHOP-Rituximab est la référence thérapeutique de 65 à

80 ans

• Le traitement des lymphomes après 80 ans est un « pistolet à un

coup »

Objectifs• OBJECTIF PRIMAIRE

– Efficacité du R-miniCHOP évalué par la survie globale

• OBJECTIFS SECONDAIRES

– Validité pronostique d’un index d’activité du sujet âgé

– Survie sans évènement

– Taux de réponse

– Survie sans maladie pour les répondeurs complets

Aptitude à utiliser le téléphoneAutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait

Les courses (minimum 3 achats)AutonomieAide partielleNe fait pas N’a jamais fait

Responsabilité à l’égard de son traitement

Prépare et gère ses médicamentsPrend ses médicaments s’ils sont

préparésNe prend pas ses médicaments et ne les prépare pas

Aptitude à manipuler de l’argentAutonome: gère ses financesBesoin d’aide pour certaines opérationsNe fait pas N’a jamais fait

Critère d’inclusion• Lymphome malin à grandes

cellules CD20+histologiquement prouvé

• Age > 80 ans• Patient non prétraité• IPI 0, 1, 2 ou 3

– Amendement du 7/03/06

• Index d’activité évalué etconsentement éclairé signé

• PBOS et PL non obligatoires

Analyse Statistique

• Objectif primaire: survieglobale

• Survie globale à 2 ansattendue à 30%

• 120 patients sur trois ans

Schéma de l’étude 03-3B

3 wks

Response3 weeks after the 3rd cycle

9 weeks

Consolidation Phase9 weeks

R-miniCHOP +/- G-CSF

3wks3 wks3 wks 3 wks

Induction Phase

I3 wks

C1 C2 C3

R-miniCHOP +/- G-CSF

C4 C5 C6

Evaluation3 weeks after the 6th cycle

R-miniCHOP Dose D1 D2 D3 D4 D5 Prednisone 40 mg/m² X X X X X Rituximab 375 mg/m² X Doxorubicin 25 mg/m² X Cyclophosphamide 400 mg/m² X Vincristine 1 mg DT X

Conclusion

• Question simple sur une population « d’avenir »

• Particularités

– Echelle IADL à adresser avec la fiche d’inclusion

– Bilan d’extension simplifié

– Doses réduites

• Question utile en pratique quotidienne

• Premières inclusions en février 2006

cardiotoxicité des anthracyclines

• pas de facteur de risque:• évaluer la fonction VG quand dose cumulative

potentiellement toxique atteinte (doxo ~ 450 mg/m2)

• arrêt si FEVG < 45%

conduite pratique (consensuelle?)

• présence de facteurs de risque:• évaluer la fonction VG avant traitement • puis, avant chaque cure ou au minimum quandla moitié de la dose toxique théorique est atteinte

cardiotoxicité des anthracyclines

dose cumulative (mg/m2) de doxorubicine

prob

abili

té d

e su

rven

ue d

’IC

C

cardiotoxicité des anthracyclines

controlDexrazoxane

dose cumulative d’anthracyclines

prob

abili

té d

e su

rven

ue

d’un

évé

nem

ent c

ardi

aque

patients observed expectedDexrazoxane 82 6 12.5Control 78 18 11.4

p = 0.006

Venturini et al. J Clin Oncol,1996

toxicité:- insuf. cardiaque clin.- FEVG < 45%- FEVG: -20% /départ

Intérêt des soins de support

• Correction de l’anémie +++ EPO, transfusion

• Utilisation des facteurs de croissance ( G-CSF)