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Femme et EpilepsieGéraldine
Hôpital Henri GastautMarseille
Femme et EpilepsieGéraldine Daquin
Hôpital Henri GastautMarseille
• Interaction entre hormones sexuelles et • Interaction entre hormones sexuelles et épilepsie
•Puberté et Épilepsie cataméniale•Sexualité, fertilité et Contraception•Grossesse et allaitement•ménopause
Interaction entre hormones sexuelles et Interaction entre hormones sexuelles et
Puberté et Épilepsie cataménialeSexualité, fertilité et ContraceptionGrossesse et allaitement
Interactions entre hormones sexuelles et épilepsie
Interactions entre hormones sexuelles et épilepsie
Influences des hormones sur l’épilepsie
Interactions between hormones and epilepsy
Seizure, Volume 28, 2015, 3–11
Erik Taubøll, Line Sveberg, Sigrid Svalheim
Influences des hormones sur l’épilepsie
Influences des hormones sur l’épilepsie
Système excitateur
Épilepsie
Système excitateurGlutamateœstrogènePro-épileptogène
Influences des hormones sur l’épilepsie
Systéme ihibiteurSystéme ihibiteurGABA
Progestérone+/- testostéroneAnti-épileptogène
• Mécanisme classique intracellulaire
Average number of seizures after pentylenetetrazol in ovariectomized rats Average number of seizures after pentylenetetrazol in ovariectomized rats administered vehicle, progesterone, RU5020, 3α-5α-THP, progesterone +RU486, RU5020 + RU486, 3α-5α-THP + RU486 or RU486. See text for discussion.Frye CA, Rhodes ME. Female sex steroids and neuronal excitability. In: Schwartzkroin PA, editor. Encyclopedia of basic epilepsy research. UK: AcademicPress/Elsevier; 2009. p. 477–84.
intracellulaire
+RU486,
Academic
Influences des hormones sur l’épilepsie
•Les androgènes
• Influence mixte surtout anticonvulsivant• Influence mixte surtout anticonvulsivant• Les antagonistes des androgènes ont une action
vulsivante sur les R intracellulaires• Modulation positive des R-GABA membranaires• Augmentation de la densité dendritique au niveau de CA1• Rôle excitateur par sa transformation en œstrogène
Influences des hormones sur l’épilepsie
Influence mixte surtout anticonvulsivantInfluence mixte surtout anticonvulsivantLes antagonistes des androgènes ont une action procon-
sur les R intracellulairesGABA membranaires
Augmentation de la densité dendritique au niveau de CA1Rôle excitateur par sa transformation en œstrogène
Effet de l’épilepsie sur les fonctions endocrines
Les dysfonctionnements endocriniens et sexuels sont assez communs chez les femmes épileptiques (FE)Troubles du cycle menstruels, OMPK, aménorrhée hypothalamique, ménopause précoce, hypofertilité, baisse de la libido, anorgasmie…
Ces troubles sont multifactoriels (AE, psychologiques, étiologiques…), de l’épilepsie et des crises sur la fonction endocrine sexuelle de l’hypothalamus (rat)
Photomicrographs of hypothalamic nuclei from one right-amygdala-stimulated rat. (A and C) numbers of Fos-ir neurons on the left and right sides of the medial preoptic area (MPA)
paraventricular hypothalamic nucleus (PVH), areas not involved in reproductive endocrine . (B, D and E) Laterally asymmetric, ipsilaterally predominating numbers of Fos-irin the medial preoptic nucleus (MPO), ventrolateral part of the ventromedial
hypothalamic nucleus (VMH), and in the ventral premamillary nucleus (PMV), areas that are in reproductive function and reproductive endocrine secretion.with permission from: Silveira DC, Klein P, Ransil BJ, Liu Z, Hori A, Holmes GL, LaCalle S,
J, Herzog AG. Lateral asymmetry in activation of hypothalamic neurons with unilateralamygdaloid seizures. Epilepsia 2000;41:34–41
Effet de l’épilepsie sur les fonctions endocrines
Les dysfonctionnements endocriniens et sexuels sont assez communs chez les femmes épileptiques (FE) : Troubles du cycle menstruels, OMPK, aménorrhée hypothalamique, ménopause précoce, hypofertilité, baisse de la libido,
Ces troubles sont multifactoriels (AE, psychologiques, étiologiques…), mais on a démontré un effet direct de l’épilepsie et des crises sur la fonction endocrine sexuelle de l’hypothalamus (rat)
S,
Effet de l’épilepsie sur les fonctions endocrines• La fonction endocrine sexuelle est latéralisée au sein de l’hypothalamus (contenu
en LHRH asymétrique)
• Des crises temporales droites > diminue la fréquence des pulses de LHRH > la sécrétion de LH et FSH > aménorrhée hypothalamique, cycle anovulatoire et Des crises temporales droites > diminue la fréquence des pulses de LHRH > la sécrétion de LH et FSH > aménorrhée hypothalamique, cycle anovulatoire et galactorrhée
• Des crises temporales gauches > augmentation de la fréquence des pulses de LHRH > de la sécrétion de LH et FSH > OMPK (Herzog A 1992, Sanchez M 1995)
Effet de l’épilepsie sur les fonctions
La fonction endocrine sexuelle est latéralisée au sein de l’hypothalamus (contenu
> diminue la fréquence des pulses de LHRH > la sécrétion de LH et FSH > aménorrhée hypothalamique, cycle anovulatoire et
> diminue la fréquence des pulses de LHRH > la sécrétion de LH et FSH > aménorrhée hypothalamique, cycle anovulatoire et
> augmentation de la fréquence des pulses de LHRH > de la sécrétion de LH et FSH > OMPK (Herzog A 1992, Sanchez M 1995)
Interaction entre hormones sexuelles et épileptiques
• Les estrogènes et les progestatifs (naturels et de synthèse) sont métabolisés par le foie par plusieurs complexes enzymatiques
• SULT (sulfatotransférase ) surtout au premier passage
• CYT P450 (3A4)
• UGT (1A4) glucuronidation
• L’EE est lié à l’albumine et à SHBG, les progestatifs essentiellement à SHBG
Interaction entre hormones sexuelles et anti-
Les estrogènes et les progestatifs (naturels et de synthèse) sont métabolisés par le foie par plusieurs complexes enzymatiques
) surtout au premier passage
L’EE est lié à l’albumine et à SHBG, les progestatifs essentiellement à
Interaction entre hormones sexuelles et épileptiques• Les inducteurs enzymatiques PB (gardenal
(épitomax)(> 200mg/j),OCB (trileptal), FBM (
• Induction du système enzymatique du CYTP450 hépatique
> métabolisme des hormones sexuelles
• induction de la production de SHBP > fraction libre et active
• impact clinique : baisse de libido, ménopause précoce, contraception
• LMT (lamictal):
• Pas d’ effet endocrinien propre
• normalisation des troubles apparus sous VPA 1 an après le switch
• Les œstrogènes induisent le métabolisme de la LMT> ! Contraception et grossesse
Interaction entre hormones sexuelles et anti -
gardenal) , PHT (dihydan), CBZ (tégrétol), TPM ), FBM (taloxa)
Induction du système enzymatique du CYTP450 hépatique
> métabolisme des hormones sexuelles naturelles et artificielles
induction de la production de SHBP > fraction libre et active
impact clinique : baisse de libido, ménopause précoce, contraception
normalisation des troubles apparus sous VPA 1 an après le switch
le métabolisme de la LMT > taux sérique > crises
Interaction entre hormones sexuelles et épileptiques (AE)
• VPA (dépakine)
• Inhibiteur enzymatique > inhibe la production d’une enzyme (transforme la testostérone en œstradiol > environnement hyperandrogénique androgénique
• SOMPK,
• androgénie isolée
• syndrome métabolique (hyperinsulinisme, hyper TG, Hyper
• Hyper-prolactinémie (galactorrhée)
• Nouveaux AE: manque de données
entre hormones sexuelles et anti-
Inhibiteur enzymatique > inhibe la production d’une enzyme (mEH) qui transforme la testostérone en œstradiol > environnement hyper-
syndrome métabolique (hyperinsulinisme, hyper TG, Hyper Chol, obésité)
Troubles métaboliques induits par les AE
Troubles métaboliques induits par les AE• Mikkonen (220 FE sous VPA 220 FE sous CBZ pdt un an ) montre:
• Une augmentation du poids sous VPA et dyslipidémie
• Une augmentation du chol T et des LDL sous CBZ et • Pas de dyslipidémie sans trt
• Réversibilité
Troubles métaboliques induits par les AE
(220 FE sous VPA 220 FE sous CBZ pdt un an ) montre:
Une augmentation du poids sous VPA et dyslipidémie
T et des LDL sous CBZ et Oxc
En bref….
• Œstrogènes: pro-épileptogènes
• Progestérones: anti-épileptogènes
• Les crises modifient le fonctionnement de l’axe HHLes crises modifient le fonctionnement de l’axe HH
• Les AE inducteurs réduisent le taux des hormones sexuelles libres
• Les œstrogènes font baisser les taus de la LMT
• Le VPA peut être responsable d’une d’une insulinorésistance
épileptogènes
épileptogènes
Les crises modifient le fonctionnement de l’axe HHLes crises modifient le fonctionnement de l’axe HH
Les AE inducteurs réduisent le taux des hormones sexuelles
Les œstrogènes font baisser les taus de la LMT
Le VPA peut être responsable d’une hypertestostéronémie et
La pubertéLa puberté
La puberté• Certains syndromes épileptiques disparaissent à l’adolescence
• Certains syndromes apparaissent à l’adolescence
• Aussi bien chez les garçons que chez les filles
• L’augmentation de la fréquence des crises dans les épilepsies préexistantes est • L’augmentation de la fréquence des crises dans les épilepsies préexistantes est discutée
• Le rôle de la puberté dans l’apparition d’une épilepsie est discutée• Klein P. 2003: corrélation significative entre l'âge des premières règles et le
début de l’épilepsie (17% de début dans l’année de la attendu si distribution régulière)
• Hauser WA.1993, Svalheim S 2006: augmentation de la fréquence épilepsie à l’adolescence mais pas particulièrement autour de la puberté
La pubertéCertains syndromes épileptiques disparaissent à l’adolescence
Certains syndromes apparaissent à l’adolescence
Aussi bien chez les garçons que chez les filles
L’augmentation de la fréquence des crises dans les épilepsies préexistantes est L’augmentation de la fréquence des crises dans les épilepsies préexistantes est
Le rôle de la puberté dans l’apparition d’une épilepsie est discutéeKlein P. 2003: corrélation significative entre l'âge des premières règles et le début de l’épilepsie (17% de début dans l’année de la ménarche contre 5,5%
S 2006: augmentation de la fréquence épilepsie à l’adolescence mais pas particulièrement autour de la puberté
La puberté
Seizure (2006) 15, 571—575
La puberté
La puberté
Épilepsie Épilepsie cataméniale
La puberté
cataméniale
Epilepsie cataménialeExacerbation des crises en relation avec le cycle menstruel (agenda)
10-70%, si définition plus stricte (crise x2: 30%)
NIH progestérone trial (Herzog and al.2015)Étude multicentrique, double aveugle contre placéboÉtude multicentrique, double aveugle contre placéboÉtudie le nombre de crise par jour de cycleBaseline
• Épilepsie cataméniale si crise x2 > 44,2%• Risque de faire des crise à J1: 33%, J8: 17%• Cycle ovulatoire C1: 40 %, C2: 34 %• Cycle anovulatoire C3: 47 %
Epilepsie cataménialeExacerbation des crises en relation avec le cycle menstruel (agenda)
70%, si définition plus stricte (crise x2: 30%)
Étude multicentrique, double aveugle contre placéboÉtude multicentrique, double aveugle contre placébo
Épilepsie cataméniale
• D’Amour J. 2015• Rates épileptiques, cycle de 4j, Pmatin
Antagoniste R
Épilepsie cataméniale
Pmatin : ovulation, Ematin : prémentruel
Antagoniste R-oestrogène
Épilepsie cataménialeÉpilepsie cataméniale
• C’est l’augmentation du ratio oest/prog qui est responsable de l’épilepsie cataméniale (3a5aTHP
)varie parallèlement)• L’effet inducteur des stéroïdes sexuels > chute
des taux sériques des AE (effet modéré)
• Pourquoi certaines femmes sont plus sensibles que d’autres à ces modifications hormonales??
Épilepsie cataméniale : tÉpilepsie cataméniale : traitements
Épilepsie cataméniale : traitements
• Dépomédoxyprogesterone:• 120-150 mg toutes les 6 à 12sem, -30% de crise, flush , saignement, 6 à 12
mois pour revenir cycle ovulatoire (Mattson
• Ganaloxone: • Ganaloxone: • dérivé synthétique de l’3a5aTHP
• sans activité sexuelle.
• Reddy 2000: Modèle de rat avec épilepsie cataméniale > protection , anticonvulsivant
• Humains : 2 petites études en ouvert: S de West et étude de Pharmacocinétique FE partielle: amélioration nette, mais effet rebond, sédation
Épilepsie cataméniale : traitements
30% de crise, flush , saignement, 6 à 12 Mattson R 1984)
2000: Modèle de rat avec épilepsie cataméniale > protection ,
Humains : 2 petites études en ouvert: S de West et étude de Pharmacocinétique FE partielle: amélioration nette, mais effet rebond,
Épilepsie cataméniale : traitementsÉpilepsie cataméniale : traitements
Épilepsie cataméniale : traitements
• NIH Progestérone trial Herzog and al.• Randomisée contre placebo, 294 EPPr
• 100 à 200 mg entre J14 et J28
• Résultat: pas effet significatif si on prend l’ensemble de la population, mais 57% amélioration (surtout CGTC et CPC) dans le groupe crises x 3)
• Somnolence
• Les pilules progestatives ne sont pas efficaces (dose)
Épilepsie cataméniale : traitements
NIH Progestérone trial Herzog and al.EPPr, avec ou sans epi cataméniale
Résultat: pas effet significatif si on prend l’ensemble de la population, mais 57% amélioration (surtout CGTC et CPC) dans le groupe C1 + (fréquence des
Les pilules progestatives ne sont pas efficaces (dose)
Épilepsie cataméniale: En bref
• L’épilepsie cataméniale chez 30-40% de FE
• Calendrier:C1 péri-menstruelle, C2 péri• Calendrier:C1 péri-menstruelle, C2 péri
• Liée à l’augmentation du rapport E/P
• TRT: progestérone 100-200 mg/ J en période lutéale
Épilepsie cataméniale: En bref
40% de FE
, C2 péri-ovulatoire, C3 lutéale, C2 péri-ovulatoire, C3 lutéale
Liée à l’augmentation du rapport E/P
200 mg/ J en période lutéale
Sexualité et fertilitéSexualité et fertilitéSexualité et fertilitéSexualité et fertilité
Sexualité et épilepsie
• L’épilepsie est associée à un taux élevé de plaintes • 30-60% évoque une sexualité insatisfaisante • Baisse du désir sexuel, anorgasmie
• Multifactoriel• psychologique (dépression, anxiété, baisse de l’estime de soi)• social: isolement, image de l’épilepsie• handicap associé• épilepsie:
• dans les épilepsies fronto-temporales , limbique, cortex préfrontal, cingulaire, insulaire… sont également impliquées dans les systèmes de récompense, de plaisir...
• Les crises modifient l’équilibre hormonal de l’axe
Sexualité et épilepsie
pilepsie est associée à un taux élevé de plaintes évoque une sexualité insatisfaisante
psychologique (dépression, anxiété, baisse de l’estime de soi)social: isolement, image de l’épilepsie
temporales , les zones responsables de l’épilepsie: système limbique, cortex préfrontal, cingulaire, insulaire… sont également impliquées dans les
Les crises modifient l’équilibre hormonal de l’axe hypothalamo-hypophysaire
Sexualité et épilepsie• Médicaments:
• somnolence• Les inducteurs entrainent une baisse du taux de testostérone• Gabapentin: baisse de libido• LMT: amélioration des fonctions sexuelles, antidépresseur
• Conduite à Tenir:• Conduite à Tenir:• Écouter, informer, rassurer ( crise pendant l’acte sexuel)• Attention aux traitements • Dépister une dépression• Adresser au gynéco ou au psy
Sexualité et épilepsie
Les inducteurs entrainent une baisse du taux de testostérone
LMT: amélioration des fonctions sexuelles, antidépresseur
Écouter, informer, rassurer ( crise pendant l’acte sexuel)
Fertilité et épilepsie
Le taux fertilité est évalué entre 60-80% de la pop. générale
Troubles du cycle fréquents (50%):Oligoménorrhée, aménorrhée hypogonadotropetemporales), cycle anovulatoire (30-40%), ménopause précocetemporales), cycle anovulatoire (30-40%), ménopause précoce
Syndrome des ovaires micropolykystiquesCritères de Rotterdam:• 1. oligo ou anovulation
• 2. hyperandrogènie clinique ou biologique
• 3. ≥ 12 follicules de 2 à 9 mm de diamètre/ovaire
• 4. critères facultatifs (fréquents) : Surpoids, insulinorésistance
Fertilité et épilepsie
80% de la pop. générale
hypogonadotrope (12% dans les épilepsies ménopause précoceménopause précoce
micropolykystiques
de diamètre/ovaire ou ↑ volume ovarien de 10 ml
facultatifs (fréquents) : Surpoids, insulinorésistance
fréquence: 10-43% selon les études /5% pop. Généralejusqu’à 40- 60% avec le VPA,mais également augmentée chez des FE sans
Suivie pendant 12 mois de220 femmes débutant un traitement par VPA et 220 par LMT: SOMPK 9% sous VPA, 2% sous LMT, les très jeunes femmes sous plus sensiblessous plus sensibles
Mikkonem K 2004: 69 jeunes filles incluses entre 8 et 18 ans, sous VPA, CBZ ou suivies de nombreuses années (clinique, dosages, écho) >Taux de testostérone augmenté, OMPK: 63% sous VPA, 25% CBZ et OXC, 11% sans
Réversibilité partielle
sans trt et avec d’autres AE
: 69 jeunes filles incluses entre 8 et 18 ans, sous VPA, CBZ ou Oxcsuivies de nombreuses années (clinique, dosages, écho) >Taux de testostérone augmenté, OMPK: 63% sous VPA, 25% CBZ et OXC, 11% sans trt
Fertilité et épilepsie: En bref
• Hyposexualité multifactorielle
• Hypofertilité modérée• Trouble du cycle • S OMPK
• Conduite à Tenir• Surveillance clinique > biologique, échographique• Surveillance dyslipidémie et poids (VPA, CBZ)• Éviter le VPA si possible• On peut entreprendre un traitement de la fertilité ou une procréation
assistée
épilepsie: En bref
Surveillance clinique > biologique, échographique(VPA, CBZ)
On peut entreprendre un traitement de la fertilité ou une procréation
contraceptioncontraception
Contraception : un enjeu
• Chez la plupart des patientes épileptiques une grossesse est possible mais elle doit être planifiée > importance d’une contraception efficace.
• Chez certaines patientes, une grossesse n’est pas envisageable (maladie génétique, handicap majeur …)
• Chez les FE enceintes, la grossesse précédente n’était pas prévue dans 50% des • Chez les FE enceintes, la grossesse précédente n’était pas prévue dans 50% des cas (Davis AR 2008)
• 25% des grossesses non programmées sont dues à un échec de la contraception orale (Faigrieves FD 2000)
• Il y a des interactions complexes entre les AE et la contraception hormonale
Contraception : un enjeu
Chez la plupart des patientes épileptiques une grossesse est possible mais elle doit être planifiée > importance d’une contraception efficace.
Chez certaines patientes, une grossesse n’est pas envisageable (maladie
Chez les FE enceintes, la grossesse précédente n’était pas prévue dans 50% des Chez les FE enceintes, la grossesse précédente n’était pas prévue dans 50% des
25% des grossesses non programmées sont dues à un échec de la contraception
entre les AE et la contraception hormonale
Contraception: épidémiologie
Wang H.2012 (Hollande) base de donnée nationale (500 000 pers.)• femmes avec au moins un AE +/- une contraception (OP 50microg EE, OP<50,
DIU,DMPA)
• 34% ont une contraception contre 41% de la pop.
• 45% ont un AE inducteur• 60 % ont une contraception OP (dont 15% à 50 EE)
• 33% ont un DIU ou de la progestérone injectable (contre 7,5% dans la population générale)
• 11% ont une OP à 50 EE (9% de patientes sans inducteur, 15% avec inducteur)
Contraception: épidémiologie
Wang H.2012 (Hollande) base de donnée nationale (500 000 pers.)une contraception (OP 50microg EE, OP<50,
34% ont une contraception contre 41% de la pop. Gen.
60 % ont une contraception OP (dont 15% à 50 EE)
ont un DIU ou de la progestérone injectable (contre 7,5% dans la population générale)
11% ont une OP à 50 EE (9% de patientes sans inducteur, 15% avec inducteur)
Contraception: épidémiologie
• Herzog G 2015 (USA) : questionnaire (750 FE), méthodes contraceptives utilisées
44%45%
50%
30%
15%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
Hormonale barrière interruption
Contraception: épidémiologie
Herzog G 2015 (USA) : questionnaire (750 FE), méthodes contraceptives
8,50%
1,90%
interruption DIU ligature
Contraception hormonale et inducteurs
CBZ (tégrétol), OCB ( trileptal), PB (gardenal, alepsal
CONTRACEPTION ORALE• Les inducteurs activent
• la voie du CYT P450 > EE/P • la synthèse de la SHBG > P libre• Ils activent aussi la glucuronidation > EE • Ils activent aussi la glucuronidation > EE
L’EE même à 50 microg chute en deçà des valeurs plasmatiques des pilules à 30microg.
Dans les années 70 , survenue de grossesse avec des taux EE>>50.d’échec est x25)
PB PHT
Chute Cmax OP % 60-70 40-50
Contraception hormonale et inducteurs
alepsal, primidone), PHT (dihydan, diphantoîne)
chute en deçà des valeurs plasmatiques des pilules à 30microg.
Dans les années 70 , survenue de grossesse avec des taux EE>>50. (sous OP avec EE à 100 le risque
CBZ OXC EsliCBZ
40-50 45 40
Contraception hormonale et AE inducteurs
implant (P):• diminution du taux de levonorgestrel de 38%• Haukkamaa 1986: suivi sur un an de 9 FE sous AE inducteurs et implants et 10 contrôles
(sans inducteurs): 2 grossesses dans le premier groupe• Plusieurs « case reports » de grossesse
DIU au levonorgestrel• Bound W. 56 FE, 1454 mois d’utilisation > 1 grossesse > taux d’échec faible 0,8 %/an• Effet local du progestatif
Medroxyprogestèrone 150 mg: peu de données, a priori pas de baisse par les inducteurs > toutes les 10 semaines
Pilule du lendemain : doubler la dose et utiliser dans les 24h (/72h)
Contraception hormonale et AE inducteurs
de 38%1986: suivi sur un an de 9 FE sous AE inducteurs et implants et 10 contrôles
(sans inducteurs): 2 grossesses dans le premier groupe
W. 56 FE, 1454 mois d’utilisation > 1 grossesse > taux d’échec faible 0,8 %/an
150 mg: peu de données, a priori pas de baisse par les
: doubler la dose et utiliser dans les 24h (/72h)
Contraception et AE
Recommandation de l’HAS 2010
En cas de prescription d’un antiépileptique fiabilité de la contraception hormonale systémique (donc aussi implants) est diminuée, et il est généralement recommandé d’utiliser au moins 50 microgrammes d’éthinylœstradiolmécanique. Les progestatifs seuls ainsi que la « minipilule » ne sont mécanique. Les progestatifs seuls ainsi que la « minipilule » ne sont généralement pas recommandés.
Par extrapolation du manque de fiabilité des implants, il est considéré que l’anneau vaginal à progestérone et le patch manquent d’efficacité. Le stérilet en général et le stérilet à lévonorgestrel, exerçant un effet local, standard de la méthode.
+DMPA
Contraception et AE induteurs
cas de prescription d’un antiépileptique inducteur enzymatique, la fiabilité de la contraception hormonale systémique (donc aussi des
) est diminuée, et il est généralement recommandé d’utiliser éthinylœstradiol associés à une méthode
seuls ainsi que la « minipilule » ne sont seuls ainsi que la « minipilule » ne sont
extrapolation du manque de fiabilité des implants, il est considéré à progestérone et le patch œstroprogestatif
stérilet en général et le stérilet à , exerçant un effet local, semblent avoir la fiabilité
Contraception hormonale et inducteurs faibles
Topiramate (épitomax)• étude PK sur 12 F sous OP + TPM : effet inducteur au dessus de 200 mg/j• Chute EE de 30 à 40%
Felbamate (taloxa)• PK: diminution de l’AUC :EE 13%, gestodène:42%, mais pas d’ovulation (
Sabril:• PK sous CO-OP chez 18 FE: pas de changement globalement, mais 2 FE ont des taux AUC de
EE à - 40-50%
Pérampanel (fycompa):• Effet inducteurs sur les progestatifs à 1200mg/j (dose max)
Conduite à tenir• Si nécessaire: pilule progestative avec un taux de P à deux fois le taux inhibant
l’ovulation (60-70 microg/j) ? et EN CONTINU, +/
Contraception hormonale et inducteurs faibles
étude PK sur 12 F sous OP + TPM : effet inducteur au dessus de 200 mg/j
PK: diminution de l’AUC :EE 13%, gestodène:42%, mais pas d’ovulation (Saanov V. 1995)
OP chez 18 FE: pas de changement globalement, mais 2 FE ont des taux AUC de
Effet inducteurs sur les progestatifs à 1200mg/j (dose max)
pilule progestative avec un taux de P à deux fois le taux inhibant t EN CONTINU, +/- pilule OP normodosée
Contraception hormonale et
• La LMT a un effet légèrement inducteur (implication clinique?
• L’EE induit la glucuronidation de la • L’EE induit la glucuronidation de la > crise et surdosage à l’arrêt.
• Conduite à tenir: • pilule progestative bien dosée, en continu, ou pilule OP avec adaptation du dosage
de LMT• > en cas de saignement inattendu > préservatif et prévenir
Contraception hormonale et Lamictal
La LMT a un effet légèrement inducteur (-19%) sur le P (LVN) > pas d’ovulation >
induit la glucuronidation de la LMT : baisse des taux >>50% induit la glucuronidation de la LMT : baisse des taux >>50%
pilule progestative bien dosée, en continu, ou pilule OP avec adaptation du dosage
en cas de saignement inattendu > préservatif et prévenir
Contraception hormonale et
• Nécessité d’une contraception efficace
• La pilule OP
• augmente la clairance du VPA (-• augmente la clairance du VPA (-
• Pas de données solides sur les conséquences cliniques
• contraception hormonale recommandée
Contraception hormonale et dépakine
Nécessité d’une contraception efficace
- 20%) - 20%)
Pas de données solides sur les conséquences cliniques
contraception hormonale recommandée
Contraception
• Pas d’interaction entre la contraception hormonale et les autres AE• Levetiracetam (keppra),zonizamide (
(zarontin), BZD, gabapentin (neurontin
• Valerate d’oestradiol : • Valerate d’oestradiol : • pas d’étude sur son efficacité avec AE ??
• Fait chuter le taux de LMT
• Pas d’interaction avec la contraception mécanique, le DIU au cuivre
Contraception hormonale
Pas d’interaction entre la contraception hormonale et les autres AE( zonégran), ethusuccimide
neurontin), lacosamide (vimpat)
pas d’étude sur son efficacité avec AE ??
Pas d’interaction avec la contraception mécanique, le DIU au cuivre
Contraception en bref
• Nécessaire• Pas de contraception hormonale avec les inducteurs
esliCBZ) sauf DMPA et stérilet au LVN
• Pour les inducteurs faibles (TPM >200, FBM, VGB, éviter la contraception hormonale, si nécessaireéviter la contraception hormonale, si nécessaireprogestative bien dosée en continu
• Le taux de LMT chute sous EE > crises
• VPA et autres: pas d’interactions significatives
• Harden C. 2006 la contraception hormonale crises, globalement
Contraception en bref
Pas de contraception hormonale avec les inducteurs (PB PHT CBZ OCB
(TPM >200, FBM, VGB, pérampanel >1000): éviter la contraception hormonale, si nécessaire: contraception éviter la contraception hormonale, si nécessaire: contraception
> pilule progestative en continu
pas d’interactions significatives
contraception hormonale n’augmente pas le risque de
Contraception: épidémiologie
Wang H.2012 (Hollande) base de donnée nationale (500 000 pers.)• femmes avec au moins un AE +/- une contraception (OP 50microg EE, OP<50, DIU,
DMPA)
• 34% ont une contraception contre 41% de la pop.
• 45% ont un AE inducteur• 60 % ont une contraception OP (dont 15% à 50 EE)
• 33% ont un DIU ou de la progestérone injectable (contre 7,5% dans la population générale)
• 11% ont une OP à 50 EE (9% de patientes sans inducteur, 15% avec inducteur)
Contraception: épidémiologie
Wang H.2012 (Hollande) base de donnée nationale (500 000 pers.)une contraception (OP 50microg EE, OP<50, DIU,
ont une contraception contre 41% de la pop. Gen.
ont une contraception OP (dont 15% à 50 EE)
ont un DIU ou de la progestérone injectable (contre 7,5% dans la population générale)
ont une OP à 50 EE (9% de patientes sans inducteur, 15% avec inducteur)
La grossesseLa grossesse• Influence de la grossesse sur
l’épilepsie
• Influence de l’épilepsie sur la • Influence de l’épilepsie sur la grossesse
• Influence de la grossesse sur AE
• Influence des AE sur la grossesse et le fœtus
• Bénéfice risque mère/foetus
Grossesse: les données• La prévalence de l’épilepsie est estimée
1/250 grossesses sous AE
• Les complications liées à l’épilepsie et aux AE ont été étudiées depuis 40 ans, mais une nouvelle impulsion a été donnée par les résultats de vastes registres dédiés à l’épilepsie débutés dans les années 90, ou de bases de données de dédiés à l’épilepsie débutés dans les années 90, ou de bases de données de naissances nationales.
• North American Pregnancy Register established 1997
Grossesse: les donnéesLa prévalence de l’épilepsie est estimée à 0,3 à 0,7 % des grossesses,
Les complications liées à l’épilepsie et aux AE ont été étudiées depuis 40 ans, mais une nouvelle impulsion a été donnée par les résultats de vastes registres dédiés à l’épilepsie débutés dans les années 90, ou de bases de données de dédiés à l’épilepsie débutés dans les années 90, ou de bases de données de
North American Pregnancy Register established 1997
Grossesse: les données
1999
Grossesse: les données
Influence de la grossesse sur l’épilepsie
• Les crises (EURAP):• peuvent être plus fréquentes dans 30% (épilepsie focale)
liée à la fatigue, une mauvaise observance, la chute des taux thérapeutiques.
• L’absence de crise pendant les 9 mois précédent la grossesse est un facteur prédictif positif (84% à 92% reste sans crise)L’absence de crise pendant les 9 mois précédent la grossesse est un facteur prédictif positif (84% à 92% reste sans crise)
• La polythérapie est un facteur prédictif négatif
• Les états de mal sont rares 1,8%
• Le risque de crise est identique tout au long de la grossesse
LMG VPA
% libre de crises
58 75
% de CGTC 21 11
Influence de la grossesse sur l’épilepsie
peuvent être plus fréquentes dans 30% (épilepsie focale)
liée à la fatigue, une mauvaise observance, la chute des taux thérapeutiques.
L’absence de crise pendant les 9 mois précédent la grossesse est un facteur prédictif positif (84% à 92% reste sans crise)L’absence de crise pendant les 9 mois précédent la grossesse est un facteur prédictif positif (84% à 92% reste sans crise)
est un facteur prédictif négatif
Le risque de crise est identique tout au long de la grossesse
OxC ! CBZ
42 ! 67
33% 12
Influence de la grossesse sur l’épilepsie
• Mortalité
• Registre de UK Edey S 2014:
• suivi de 14000 grossesses FE :14 décès • suivi de 14000 grossesses FE :14 décès
• 9 pendant la grossesse et 5 en post
• 11 SUDEP, 1 noyade, 1 traumatisme sur crise, 1 hypoxie sur crise.
• taux de mortalité maternelle est 1/10000 (
• souvent associée à l’arrêt des AE
Influence de la grossesse sur l’épilepsie
suivi de 14000 grossesses FE :14 décès liés à l’épilepsiesuivi de 14000 grossesses FE :14 décès liés à l’épilepsie
5 en post partum,
, 1 noyade, 1 traumatisme sur crise, 1 hypoxie sur crise.
taux de mortalité maternelle est 1/10000 (x10)
associée à l’arrêt des AE
Influence de l’épilepsie sur la grossesse• L’épilepsie ( sans crise, sans trt) en elle
grossesse
• Les crises:• Les crises partielles « monitorées »: pas d’impact
sauf accident• Les crises généralisées convulsives: Quelques études s’affranchissent du • Les crises généralisées convulsives: Quelques études s’affranchissent du
facteur traitement• Lima DC 2010: les rats issus de mère convulsant : montre des zones d’infarcies sur le
placenta, ont des troubles des conduites sociales et de la coordination
• Adab 2004: 80 enfants nés de mères épileptiques non traitées, trouve une significative si 5 crises GTC ou + se sont produites durant la grossesse
• Chen YH 2009: 1016 grossesses sans AE (registre chinois!): il existe une association entre la survenue de crises et une diminution de SGA et du poids de naissanceaugmentation du risque de prématurité
Influence de l’épilepsie sur la grossesse) en elle-même n’influence pas la
pas d’impact immédiat ou moyen terme;
: Quelques études s’affranchissent du : Quelques études s’affranchissent du
Lima DC 2010: les rats issus de mère convulsant : montre des zones d’infarcies sur le placenta, ont des troubles des conduites sociales et de la coordination
Adab 2004: 80 enfants nés de mères épileptiques non traitées, trouve une chute du QI se sont produites durant la grossesse
Chen YH 2009: 1016 grossesses sans AE (registre chinois!): il existe une association entre diminution de SGA et du poids de naissance, une
augmentation du risque de prématurité
Influence de l’épilepsie sur la grossesse
• Taux d’avortement spontané:
• 11 à 36%
• Harden C. 2009: pas de preuve suffisante pour dire que l’épilepsie augmente • Harden C. 2009: pas de preuve suffisante pour dire que l’épilepsie augmente le risque d’avortement spontané
• Facteur de risque: • ATCD avortement spontanée
• MCM chez les parents
• Age de la mère
• polythérapie
Influence de l’épilepsie sur la grossesse
Harden C. 2009: pas de preuve suffisante pour dire que l’épilepsie augmente Harden C. 2009: pas de preuve suffisante pour dire que l’épilepsie augmente
Influence de la grossesse sur les AE
> Diminution des taux plasmatiques
Antiepileptic drug treatment in pregnancy: Changes in drug dispositi on and theirimplications
Tomson, Cecilie Johannessen Landmark, Dina BattinoEpilepsia , 54(3) 405-414, 2013
PH, VPA, CBZ, LMT 55%, PB 50%
PH, CBZ, PBLMT, OxCBZ
LVT, GBP, LCS
Influence de la grossesse sur les AE
> Diminution des taux plasmatiques
, CBZ, LMT 55%, PB 50%
(MonoHydroxyCBZ), +/- VPA, EsliCBZ
LVT, GBP, LCS
Influence de la grossesse sur les AE
LMT VPA CBZ OxCBZ
baisse taux sériques%
50 à 80 < 30 10 30-40
Fraction Fraction libre stable
Les chutes de taux sériques sont corrélées à un risque accru de crises, et une augmentation des doses d’AE
Influence de la grossesse sur les AE
LVT PH TPM PB
40-60 50-60 15-40 50
Fraction Fraction libre stable
Les chutes de taux sériques sont corrélées à un risque accru de crises, et une augmentation des doses d’AE
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
malformations congénitales• La tératogénicité chez les femmes épileptiques est multifactorielle:
• Génétique, crise, hygiéno-diététique…
• Le facteur principal est l’exposition aux AE :• Fréquence des MCM: 2,2% pop. Générale, 2,8% pop. Épilepsie non traitée, 6% pop. Enfants
exposés aux AE in uteroexposés aux AE in utero
• Il existe:• Une littérature importante sur VPA, CBZ, LMT, PB, PH• Quelques données sur LVT, TPM• Presque rien sur les autres pour le moment
• Le VPA est le plus délétère
• La polythérapie augmente d’autant plus le risque qu’elle comprend du VPA
• Le risque de récurrence si on garde la même molécule et très élevée: 35% tout AE, 57% VPA
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
malformations congénitaleschez les femmes épileptiques est multifactorielle:
Le facteur principal est l’exposition aux AE :MCM: 2,2% pop. Générale, 2,8% pop. Épilepsie non traitée, 6% pop. Enfants
Une littérature importante sur VPA, CBZ, LMT, PB, PH
augmente d’autant plus le risque qu’elle comprend du VPA
Le risque de récurrence si on garde la même molécule et très élevée: 35% tout
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
malformations congénitalesPrévalence %
VPA 6 - 17
LMT 2 - 3 = pop générale
CBZ 2,2 - 8 récente =LMT
OxCBZ 2,4
PH PB 3 - 10 intermédiaire
LVT 2,7
TPM 4,8
polythérapie 6-10
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
malformations congénitalesType de malformation
Fermeture TN: OR12Septum atrialHypospadiasHypospadiasPolydactyliecraniosténose
3 = pop générale Fente labio-palatine ?
8 récente =LMT Spina bifida ?Malformation cardiaque
10 intermédiaire Malformation Cardiaque
Fente labio-palatine
Influence des antiépileptiques sur le fœtusmalformations congénitales
Influence des antiépileptiques sur le
malformations congénitales
>1000
Effet dose
<600
600-1000
<500
500
N=5206
500
500-1000
>1000
<200 200-400
>400
Influence des antiépileptiques sur le fœtusmalformations congénitales
L’acide folique ne protège pas de la
Influence des antiépileptiques sur le
malformations congénitales
L’acide folique ne protège pas de la tératogénicité liée aux AE
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
Risque de RCIU, hypotrophieIntrauterine growth retardation in foetuses of women•Seizure 28 (2015) 76-80•Anette Huuse Farmen, Jacob Grundt, Torbjörn TomsonMowinchel, Morten Lossius norvège(159 grossesses sous AE monothérapie)
We identified impaired intrauterine growth of foetusesWe identified impaired intrauterine growth of foetuses
Significantly higher risk of low ponderal index and
Exposure to anti epileptic drugs increased the risk
SGA and low ponderal index was most frequent in
In CBZ group, head circumference was significantly
3 TPM =-exposed newborns: mean birth weight 2,93 kg (3,45 ),
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
Risque de RCIU, hypotrophiewomen with epilepsy
Tomson, Karl Otto Nakken, Jakob Nakling, Pettergrossesses sous AE monothérapie)
foetuses in women with epilepsy.foetuses in women with epilepsy.
index and small for gestational age (SGA).
risk of SGA.
in Lamictal exposed infants.
significantly smaller 34,7 cm
2,93 kg (3,45 ), mean HC 33 cm (35)
Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004 Nov;75(11):1575-83.The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy.
1, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, Coyle
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
Devenir cognitif
, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith J, Coyle Fryer A, Gorry J, Gregg J, Mawer G, Nicolaides P, Pickering L,
Tunnicliffe L, Chadwick DW.RESULTS: A total of 249 children aged 6 and over were studied: 41 were exposed to sodium valproate, 52 to carbamazepine, 21 to phenytoin, 49 to polytherapy, and 80 were unexposed. Mean verbal IQ was significantly lower in the valproate group compared to unexposed and other monotherapy groups. Multiple regression analysis showed that both valproate exposure and frequent tonic-
seizures in pregnancy were significantly associated with a lower verbal IQ despite adjusting for other confounding factors. There was a significant negative correlation between dysmorphic features and verbal IQ in children exposed to valproate.
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
Devenir cognitif
Lancet Neurol. 2013 Mar; 12(3): 244–252. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at studyKimford J Meador, Gus A Baker, Nancy Browning, Morris J CohenKalayjian, Andres Kanner, Joyce D Liporace, Page B Pennell, Michael Group
Child IQ at 6 years, by exposure to maternal antiepileptic drug use and
LMT, CBZ, LVT: pas de différence entre eux ou avec des patientes non exposéesPH et PB: résultats variables, globalement intermédiaire
Le risque existe tout au long de la grossesse
at age 6 years (NEAD study): a prospective observational
Morris J Cohen, Rebecca L Bromley, Jill Clayton-Smith, Laura A Michael Privitera, and David W Loring*, for the NEAD Study
Child IQ at 6 years, by exposure to maternal antiepileptic drug use and periconceptional folate
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
Devenir cognitif
Influence des antiépileptiques sur le fœtus
Devenir cognitif
4,42 %
Grossesse: en pratiqueInformation
• Une grossesse est possible, le plus souvent
• Risque lié à l’étiologie, rare ( SUL, hétérotopie en bande…)
• Risque lié aux crises généralisées, état de mal, • Risque lié aux crises généralisées, état de mal,
• Risques liés aux AE : malformatif, cognitif et autisme
• Nécessité de programmer la grossesse pour réduire les risques > contraception
• Eviter le VPA
Grossesse: en pratiqueInformation précoce
Une grossesse est possible, le plus souvent
Risque lié à l’étiologie, rare ( SUL, hétérotopie en bande…)
Risque lié aux crises généralisées, état de mal, SUDEPRisque lié aux crises généralisées, état de mal, SUDEP
: malformatif, cognitif et autisme
Nécessité de programmer la grossesse pour réduire les risques >
OUR LA PATIENTE/SON REPRÉSENTANT
CONFIRMATION PAR LE MÉDECIN PRESCRIPTEURVeuillez lire attentivement ce qui suit et cocher la case correspondante pour confirmer votre accord.FORMULAIRE D’ACCORD DE SOINSTRAITEMENT DES PATIENTES PAR VALPROATEDocument à remplir et à signerL’objectif de l’accord de soins est de garantir que les patien tes qui sont en âge ou vont être en âge d’être ence intes (en âge de procrépleinement informées et comprennent les risques de malformations congénitales et de troubles les enfants nés de femmes ayant pris du valproate pendant la grossesse.Cet accord de soins doit être complété par le médec in spécialiste et par chaque patiente, avant le déb ut de l’instauration devalproate et à chaque réévaluation de celui- ci (au minimum lors de chaque prescription annuelle ).Il doit être présenté à la pharmacie pour toute dél ivrance du médicament.
Nom du prescripteur : Date :Signature et tampon :■ Je confirme que la patiente susnommée présente une réponse insuffisante ou une intolérance aux autres traitements et que levalproate est la seule option thérapeutique.■ Les enfants nés de mères exposées au valproate pendant la grossesse, présentent un risque élevé de malformations congénitales(environ 10 %) et un large éventail de troubles neurodéveloppementaux dont des troubles du spectre autistique (jusqu’à 30 % à 40 %)susceptibles d’entraîner des troubles importants de l’apprentissage.■ La nécessité d’utiliser la dose minimale efficace.■ La nécessité d’une contraception effcace (si la patiente est en âge de procréer).■ La nécessité de réévaluer régulièrement le traitement, au moins une fois par an, et si la patiente envisage une grossesse.■ La nécessité de consulter en urgence si la patiente est enceinte ou pense l’être pendant le traitement.■ J’ai remis un exemplaire de la brochure d’information patient à la patiente elle-même/son représentant.*J’ai discuté des points suivants avec la patiente susnommée/son représentant* :
Informations sur la patienteNom : Prénom :Si patiente mineure et/ou protégée par la loi, nom de son représentant* :Je soussigné(e) comprends :■ Que le traitement par valproate m’est prescrit car je présente une réponse insuffisante ou une intolérance aux autres traitementset que le valproate est la seule option thérapeutique.■ Que les enfants nés de mères exposées au valproate pendant la grossesse présentent un risque élevé de malformations congénitales(environ 10 %) et de nombreux types de troubles neurodéveloppementaux dont des troubles du spectre autistique (jusqu’à 30 % à 40 %).■ Que si je suis en âge de procréer, je dois utiliser une contraception efficace .■ Que je n’envisage pas de grossesse .■ Que mon traitement sera réévalué régulièrement et au moins une fois par an.■ Que je dois demander une consultation AVANT d’envisager de concevoir un enfant.■ Qu’en cas de grossesse ou si je pense être enceinte pendant le traitement par valproate, je dois consulter Nom de la patiente/représentant* : Date :Signature :
*Ce document doit être conservé avec le dossier médi cal et une copie doit être remise à la patiente ou à son représentant léga
votre accord.
de l’accord de soins est de garantir que les patien tes qui sont en âge ou vont être en âge d’être ence intes (en âge de procré er) soientles risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez
Cet accord de soins doit être complété par le médec in spécialiste et par chaque patiente, avant le déb ut de l’instauration de son traitement parci (au minimum lors de chaque prescription annuelle ).
Je confirme que la patiente susnommée présente une réponse insuffisante ou une intolérance aux autres traitements et que le
pendant la grossesse, présentent un risque élevé de malformations congénitalesdont des troubles du spectre autistique (jusqu’à 30 % à 40 %)
La nécessité de réévaluer régulièrement le traitement, au moins une fois par an, et si la patiente envisage une grossesse.La nécessité de consulter en urgence si la patiente est enceinte ou pense l’être pendant le traitement.
même/son représentant.*
ou une intolérance aux autres traitements
pendant la grossesse présentent un risque élevé de malformations congénitalesdont des troubles du spectre autistique (jusqu’à 30 % à 40 %).
, je dois consulter immédiatement mon médecin.
Ce document doit être conservé avec le dossier médi cal et une copie doit être remise à la patiente ou à son représentant léga l.
Grossesse: en pratique Préparation de la grossesse
• 6 à12 mois
• Folate 0,4mg/j
• Adaptation thérapeutique idéale• Arrêt de l’AE• Arrêt de l’AE• Monothérapie, faible dose, molécule peu risquée
• Adaptation réaliste (bénéfice/risque)• Eviter les polythérapies (> 2)• Arrêt du VPA si possible ou baisse du dosage < 600 mg/j• Répartir les doses (LP, Fractionner)• Baisser les doses• Switchter vers des molécules moins risquées
• Nouveaux AE ???
• Agir sur les autres facteurs de risque: Tabac …
Grossesse: en pratique cliniquede la grossesse
Adaptation thérapeutique idéale
Monothérapie, faible dose, molécule peu risquée
Adaptation réaliste (bénéfice/risque)
Arrêt du VPA si possible ou baisse du dosage < 600 mg/j
vers des molécules moins risquées
Agir sur les autres facteurs de risque: Tabac …
Grossesse: en pratique cliniquePendant la grossesse:
• le neurologue:• Suivi rapproché surtout si crises
• Ajustement traitement:• Fonction type de crises et éventuelle dangerosité• Pas d’arrêt de traitement intempestif• éviter les switch• éviter les switch• Privilégier les BZD au premier trimestre
• Surveillance et adaptation des taux plasmatiques ( LMT,
• Le gynécologue • Dépistage échographique efficace des malformations • Surveillance staturo-pondérale• Risque modéré d’HTA, contraction prématurée• > neurologue
Grossesse: en pratique cliniquela grossesse:
type de crises et éventuelle dangerosité
les BZD au premier trimestre
Surveillance et adaptation des taux plasmatiques ( LMT, oxCBZ)
malformations (+ 18SA)
Risque modéré d’HTA, contraction prématurée
L’accouchementL’accouchement
L’accouchement: quels risques ?• Crise:
• Plus de 95% des accouchements par voie basse, se déroulent sans problème et sans crises dans les 24h, Les EGI sont les plus à risque (Cramer 2009),
• durant l’accouchement il survient des crises dans 3,4% (EURAP)
• HTA , Prééclampsie: • Harden L(2009): pas de preuve dans la littérature d’une augmentation de leur fréquence• Bortlen I (2015): augmentation modérée du risque, uniquement dans le groupe traité
• Naissance prématurée:• Bortlen I (2015): < 34 sa Le risque est augmenté uniquement • Harden L (2009): Le risque est augmenté uniquement
contrôle de fumeuses .
• Risque de césarienne• Augmentation de la fréquence des césariennes programmées et des déclenchements (très variable suivant les
pays)• Césarienne en urgence OR 1,4
• Risque d’extraction mécanique: discrètement augmenté
L’accouchement: quels risques ?Plus de 95% des accouchements par voie basse, se déroulent sans problème et sans crises dans les 24h, Les
durant l’accouchement il survient des crises dans 3,4% (EURAP)
Harden L(2009): pas de preuve dans la littérature d’une augmentation de leur fréquenceI (2015): augmentation modérée du risque, uniquement dans le groupe traité
I (2015): < 34 sa Le risque est augmenté uniquement dans le groupe traitéLe risque est augmenté uniquement pour les femmes épileptiques et qui fument/ groupe
Augmentation de la fréquence des césariennes programmées et des déclenchements (très variable suivant les
: discrètement augmenté
L’accouchement: quels risques ?• Léthargie ou Hyper-excitabilité du bébé: rare, BZD++ et
• Pas de surmortalité périnatale
• Saignement du post partum:
• Les AE inducteurs auraient un effet inhibiteur sur la synthèse de la Vit K et des facteurs de coagulation VitK dépendant. On préconisait un traitement par grossesse.
• Sveberg L (2015) comparent 109 patientes épileptiques traitées à 109 contrôles > pas de différence. différence.
Les enfants : 3 complications hémorragiques, dont 2 dans le groupe patient (1 grand
L’accouchement: quels risques ?du bébé: rare, BZD++ et PB
Les AE inducteurs auraient un effet inhibiteur sur la synthèse de la Vit K et des facteurs de dépendant. On préconisait un traitement par VitK durant le dernier mois de
L (2015) comparent 109 patientes épileptiques traitées à 109 contrôles > pas de
Les enfants : 3 complications hémorragiques, dont 2 dans le groupe patient (1 grand Préma > décès)
Accouchement : Recommandations
• L’accouchement par voie basse est préconisé en dehors de crises très fréquentes
• Pas de contre indication à la péridurale !
• Pas de prescription de VitK chez la mère, chez l’enfant dose habituelle (2 mg per os ou IM) +/- majorée ( 1 mg IM ou IV ?) si AE inducteur (PB)IM) +/- majorée ( 1 mg IM ou IV ?) si AE inducteur (PB)
• Ne pas arrêter les AE pendant l’accouchement
• examen soigneux de l’enfant à la naissance (malformations, hypotonie, hémorragie). Dans certain centres: prise de sang du cordon: dosage AE,
• Attention aux surdosages médicamenteux en post diplopie…). Baisser les AE, faire un dosage.
Accouchement : Recommandations
L’accouchement par voie basse est préconisé en dehors de crises très fréquentes
chez la mère, chez l’enfant dose habituelle (2 mg per os ou majorée ( 1 mg IM ou IV ?) si AE inducteur (PB)majorée ( 1 mg IM ou IV ?) si AE inducteur (PB)
Ne pas arrêter les AE pendant l’accouchement
examen soigneux de l’enfant à la naissance (malformations, hypotonie, hémorragie). prise de sang du cordon: dosage AE, coag, FNS, ca
en post partum (vertige, somnolence, nausée,
allaitementallaitementallaitementallaitement
Trouver un équilibre
• Bénéfices:• Nutritionnels …• Immunologiques• Psychologiques…
• Risques:• Fatigue, manque de sommeil• Crises pendant la tétée• Passage des AE dans le lait
• Imprégnation immédiate: hypotonie, somnolence, excitabilité• Développement cognitif à long terme
un équilibre
Imprégnation immédiate: hypotonie, somnolence, excitabilité
Evaluer l’imprégnation
mère lait
Molécules à risquepetit poids moléculaireLiposolubilité
RATIO Lait/ Sérum mater.
Quantité lait absorbéLiposolubilitéFraction libre importante
Taux sérique ( passage passif)
Quantité lait absorbé
Quantité AE absorbéeRègle des 10% / dose pédiatrique
Evaluer l’imprégnation
enfant
Lait/ Sérum mater.
Quantité lait absorbé
Immaturité des systèmes- Absorption- ÉliminationQuantité lait absorbé
Quantité AE absorbéeRègle des 10% / dose
- Élimination- Système enzymatique
- ! Prématurité- ! Demie vie longue
Molécules à risque• Risque faible
• VPA• CBZ• PHT
• Risque modéré• LMT: ratio 0,1>1,4 > taux sériques élevés• OxCBZ• OxCBZ• LVT: ratio 1, mais taux sériques bas • TPM: ratio 0,9 , conc sérique basse, diarrhée, perte de poids
• Risque élevé• PB• BZD • Felbamate, ethosuximide
• Risque inconnu: nouveaux AE
Molécules à risque
: ratio 0,1>1,4 > taux sériques élevés
: ratio 0,9 , conc sérique basse, diarrhée, perte de poids
Risque cognitif à long termeBreastfeeding in Children of Women Taking Antiepileptic DrugsCognitive Outcomes at Age 6 Years
Kimford J. Meador, MD and al, for the NeurodevelopmentalEffects of Antiepileptic Drugs (NEAD) Study Group
JAMA Pediatr. 2014 Aug 1; 168(8): 729–7
Compare le développement cognitif à 3,4 et 6 ans des enfants exposés à une monothérapie AE in utero, avec ou sans allaitement.
Les variables influençant le QI des enfants sont:
- Le QI maternel
- Les folates
- Le type AE
- L’allaitement: + 4 points au QI, verbal
Risque cognitif à long terme
Early Child Development and Exposure to Antiepileptic DrugsPrenatally and Through BreastfeedingA Prospective Cohort Study on Children ofWomenWith EpilepsyGyri Veiby, MD; Bernt A. Engelsen, MD, PhD; Nils Erik Gilhus, MD,
JAMA Neurol. 2013;70(11):1367-1374. doi:10.1001/jamaneurol.2013.4290doi:10.1001/jamaneurol.2013.4290Published online September 23, 2013
Registre de naissance norvégienCompare les compétences en motricité globale et fine et les compétences sociales d’enfants de 6, 18, 36 mois de femmes épileptiques exposées aux AE in utero, avec ou sans allaitement de +ou- 6 mois> Effet favorable de l’allaitement surtout si > 6 mois
Etudes préliminaires à confirmer
Allaitement, en pratique
• Information de la patiente
• Décision conjointe (patiente, obstétricien, pédiatre, neurologue) au cas par cas
• Il est recommandé sauf si:• Polythérapie lourde, AE à risque élevés• Polythérapie lourde, AE à risque élevés• Crises fréquentes et dangereuses• Prématurité• Nouveaux AE ???
• Éviter les pics plasmatiques (fractionner, forme LP, tétée avant prise si demie vie courte)
• Respecter le sommeil (mixte, tirer le lait)
• Certains recommandent un allaitement mixte les 14 premiers jours
• Surveillance: prise de poids, sédation, concentrations plasmatiques, devenir cognitif…
Allaitement, en pratique
Décision conjointe (patiente, obstétricien, pédiatre, neurologue) au cas par cas
Éviter les pics plasmatiques (fractionner, forme LP, tétée avant prise si demie vie courte)
Certains recommandent un allaitement mixte les 14 premiers jours
Surveillance: prise de poids, sédation, concentrations plasmatiques, devenir cognitif…
La MénopauseLa MénopauseLa MénopauseLa Ménopause
La Ménopause
• Peu d’étude
• Le taux de ménopause précoce varie entre 4
• La ménopause survient en moyenne 3 ans plus tôt • La ménopause survient en moyenne 3 ans plus tôt
• corrélé à la fréquence des crises, durée de l’épilepsie : action directe sur l’axe HH
• rôles des AE inducteurs: débattu
La Ménopause
varie entre 4-14% (1,5% pop. Gén)
La ménopause survient en moyenne 3 ans plus tôt La ménopause survient en moyenne 3 ans plus tôt
corrélé à la fréquence des crises, durée de l’épilepsie : action
rôles des AE inducteurs: débattu
• Étudie l’effet de la ménopause sur les crises
• 61 femmes épileptiques (15 péri,46 post)
• Effet de la ménopause: 20% (12/61) d’épilepsie débutant à la ménopause
49
[VALEUR]/8 crypto
3 sympto
pré péri post
Apparition épilepsie
Effet de la ménopause: 20% (12/61) d’épilepsie débutant à la ménopause
41
27
33
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
agravation améliorationpas de changement
% d
e p
atie
nte
Effet de l’hormonothérapie (HTS)
70
80
90
100
0
10
20
30
40
50
60
70
HTS (31) Oest (9) O/P(6)
% d
e p
atie
nt
Type de HTS
agravation amélioration pas de changement
• La ménopause est une période d’apparition des crises
• Pas de modifications significative de la fréquence des crises
• Faible effet aggravant de HTS
Harden C 1999: questionnaire
39 patientes en periménopause (38-55 ans)
42 patientes en post ménopause (41-
55 ans)
-86 ans) • Un groupe de patientes particulièrement sensibles aux ambiances O/P
Harden C 2006
Étudie l’influence de l HTS (CEE 0,625 mg/MP2,5) le plus utilisé aux USA
contre placébo, double aveugle, randomiséeaveugle, randomisée
Nombre limité: 22 sujets (45 et 62 an) !! interrompue
Risque de crise augmenté sous HTS (pour les crises les plus graves)
Progestatifs naturels ? Pas d’études ?
70
80
0
10
20
30
40
50
60
double dose (7) dose simple (8) placebo (6)
% d
e p
atie
nte
aggravation
Peu d’étude sur la pharmacocinétique des AE à la ménopauseEpilepsie and behavior 19(2010)86-88
CBZ
Peu d’étude sur la pharmacocinétique des AE à la ménopause
LMT
Ménopause: ostéoporose
• Augmentation de la fréquence de l’ostéopénie et l’ostéoporose dans la population épileptique .
• Lado F. groupe de 43ans+-12: 39%ostéopénie, 16%ostéoporose (pop 39%, 7,7%)
• Facteurs associés à une augmentation du risque• Facteurs associés à une augmentation du risque• Inducteur enzymatique (PHT, PB,CBZ) mais aussi • Durée de trt >25 ans• Femme, ménopause• Réduction de la mobilité
• Facteur supposé:• Réduction de l’exposition aux œstrogènes
• Risque de fracture : x2 -6 / études
Ménopause: ostéoporose
Augmentation de la fréquence de l’ostéopénie et l’ostéoporose dans la
12: 39%ostéopénie, 16%ostéoporose (pop gén. F >50 ans:
Facteurs associés à une augmentation du risqueFacteurs associés à une augmentation du risque(PHT, PB,CBZ) mais aussi VPA
Réduction de l’exposition aux œstrogènes : ménopause précoce, inducteurs
Ménopause: ostéoporose • Mécanisme des inducteurs
• Catabolisme hépatique de la vitamine D ++• absorption intestinal de calcium• réabsorption du calcium par le rein• Hyperparathyroïdie secondaire à l’hypocalcémie• Inhibition direct de la croissance osseuse• exposition aux œstrogènes
• CAT: prévention• Dépister: vit D, calcémie • Recommandation Cramer J: si pas d’inducteur 1000mg ca/400ui
1500/600• Ostéodensitométrie : > 50ans, avant si autres facteurs de risques• Soleil, alimentation, exercice physique• Éviter les inducteurs au delà de 50 ans• Hormonothérapie substitutive• Biphosphonate …
: ostéoporose
Catabolisme hépatique de la vitamine D ++
l’hypocalcémieInhibition direct de la croissance osseuse
Recommandation Cramer J: si pas d’inducteur 1000mg ca/400ui vitD/j, si inducteur
Ostéodensitométrie : > 50ans, avant si autres facteurs de risques
Ménopause en bref
• Ménopause précoce
• Crise:• Globalement stable• Globalement stable• épilepsie cataméniale
• HTS augmente un peu le risque de crise
• Augmentation du risque d’ostéoporose
Ménopause en bref
• Surveillance épilepsie cataméniale
• Éviter les inducteurs après 50 ans
Prévention et surveillance • Prévention et surveillance ostéoporose
• Hormonothérapie
CriseVasc…
• J’espère vous avoir convaincus de la nécessité d’une collaboration entre • J’espère vous avoir convaincus de la nécessité d’une collaboration entre nos deux spécialités, tout au long de la vie génitale de nos patientes communes
• EURAP
• Je vous remercie de votre attention
• Merci à Vanessa Fanuelle pour « la frise
spère vous avoir convaincus de la nécessité d’une collaboration entre spère vous avoir convaincus de la nécessité d’une collaboration entre nos deux spécialités, tout au long de la vie génitale de nos patientes
la frise »
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