epilepsie st justine

Nouveautés en épilepsie

Service d’urgence 20 novembre 2012

Philippe Major Neurologue

Plan

Généralités sur l’épilepsie Nouvelle classification de l’épilepsie

(2010) Nouvelles molécules pour le

traitement de l’épilepsie

Épilepsie

Prévalence de l’épilepsie dans la population: 0.4-1%.

Définition de l’épilepsie: Survenue d’au moins 2 convulsions non provoquées.

Les convulsions sont générées par des décharges neuronales excessives, ce qui peut provoquer des manifestations comportementales ou sensitivomotrices.

En plus des conséquences des convulsions elles-mêmes, 50% des épileptiques ont des difficultés d’apprentissage et 30-50% ont des troubles de santé mentale.

Étiologies connues de l’épilepsie Génétiques

Channelopathies (convulsions néonatales familiales bénignes) Anomalies chromosomiques Maladies mitochondriales (MERRF, MELAS) Maladies métaboliques Maladies neurocutanées (sclérose tubéreuse, Sturge-Weber)

Congénitales Malformations développement cortical Tumeur cérébrale Malformations vasculaires Événement prénatal

Acquises Trauma Infection Tumeurs Maladies neurodégénératives AVC Désordres toxiques/métaboliques

Étiologies de l’épilepsie L’étiologie de l’épilepsie n’est identifiée

que chez 65-70% des patients.

P. Major, E.A. Thiele. Seizures in Children: Determining which variation is present. Pediatr Rev. 28(10): 363-371, 2007.

Classification internationale des convulsions (1981)

Convulsions partielles - Simple - Avec signes moteurs - Avec signes somatosensitifs - Avec signes autonomiques - Avec signes psychiques

- Complexe - Début partiel suivi d’une atteinte de l’état de consience - Avec atteinte de l’état de conscience dès le début - Début partiel évoluant vers généralisation secondaire - Début partiel simple évoluant vers crise partielle complexe évoluant vers crise généralisée

Convulsions généralisées (convulsive ou non-convulsive) - Absence - Typique - Atypique - Myoclonique - Clonique - Tonique - Tonique-clonique - Atonique Convulsions épileptiques non classifiées

Classification internationale des épilepsie et des syndromes épileptiques (1989)

Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission

on Classification and Terminology, 2005-2009

Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, Boas W, Engel J, French J, Glauser TA, Mathern GW, Moshé SL, Nordlii D, Plouin P, Scheffer IE

Epilepsia 2010; 51: 676-685.

Buts de la nouvelle classification internationale des convulsions et de

l’épilepsie

Établir une terminologie et une classification clinique commune internationalement.

Organiser les différents « items » en fonction de leurs liens fondamentaux.

C’est une classification visant d’abord les aspects cliniques. La recherche des causes et des mécanismes n’a pas été la priorité.

Principaux changements

Crises focales vs généralisées Étiologie des épilepsies Nouveaux termes recommandés Organisation

Aucun changement n’est apporté aux syndromes électrocliniques - L’épilepsie rolandique, le syndrome de Lennox-Gastaut, l’épilepsie absences, etc. restent les mêmes diagnostics.

Un diagnostic n’est pas une classification

Crises focales

Conceptualisées comme originant de réseaux limités à un hémisphère.

Nouveaux descripteurs: Sans atteinte de la conscience ou de la vigilance

• Avec composante motrice ou autonomique. – Terme ancien: partielle simple

• Avec phénomène sensitif ou psychique seulement. – Correspond à un aura.

- Avec atteinte de l’état de conscience ou de la vigilance - Terme ancien: partielle complexe - « Dyscognitive » est le terme proposé pour ce concept.

- Évoluant vers une crise bilatérale convulsive (incluant composantes tonique, clonique ou tonique-clonique)

- Terme ancien: partielle secondairement généralisée

Crises généralisées Conceptualisées comme originant à un certain point et s’engageant rapidement

dans des réseaux distribués bilatéralement. Elles peuvent inclure des structures corticales ou sous-corticales, mais pas nécessairement le cortex entier.

• Tonique–clonique • Absence

Typique Atypique Absence avec caractéristique spéciales

Absence myoclonique Myoclonie palpébrale

• Myoclonique Myoclonique Myoclonique atonique (anciennement myoclonique astatique) Myoclonique tonique

• Clonique • Tonique • Atonique

Terminologie recommandée pour les étiologies

GÉNÉTIQUE: défaut génétique contribue directement à l’épilepsie et les convulsions sont le symptômes central. Channelopathies, déficience GLUT1, etc. Remplace le terme « idiopathique », car l’étiologie génétique était

présumée. STRUCTURAL-MÉTABOLIQUE: causé par un défaut

structural or métabolique affectant le cerveau. Sclérose tubéreuse, malformations corticales, etc. Remplace le terme « symptomatique ».

INCONNU: Spasmes infantiles, etc. Remplace le terme « cryptogénique », qui voulait dire que l’étiologie

présumée était symptomatique.

Changements de terminologie pour les épilepsies

Le concept d’épilepsie généralisée vs focale a été éliminé, car jugé non utile. Ex: spasmes « généralisés » originant d’une lésion focale vs crises

focales originant d’une maladie génétique diffuse comme dans le syndrome de Dravet.

Précisions sur l’évolution naturelle Encéphalopathie épileptogène: réfère à la notion que l’activité

épileptique en elle-même peut contribuer aux atteintes cognitives et comportementales.

Il est recommandé de ne plus utiliser les termes: • « Catastrophique » à cause de la charge émotive associée. • « Bénin » à cause des multiples co-morbidités liées à l’épilepsie.

– Il est plutôt suggéré d’utiliser les termes: « self-limited » ou « pharmacoresponsive ».

Âges d’apparition: Néonatal (<44 sem de gestation), nourrisson (< 1 an), enfant (1-12 ans), adolescent (12-18 ans), adulte

Critiques principales Certains experts considèrent que les connaissances actuelles ne sont pas

suffisamment développées pour fournir les bases d’une nouvelle classification systématique des épilepsies.

L’inclusion des causes génétiques présumées dans la catégorie génétique n’est pas vraiment une avancée par rapport au terme idiopathique. Certains proposent que l’étiologie génétique ne devrait être attribuée qu’aux cas

avec anomalie génétique connue. Les autres pourraient continuer à être désignée par le terme « idiopathique ».

Les types d’épilepsie sont listés, mais non définis, ce qui cause de la confusion.

Omission d’inclure les convulsions réflexes et l’état de mal épileptique Le nouveau terme « constellation » est peu commun en médecine et sa

signification est imprécise. Les syndromes épileptiques sont classifiées selon l’âge d’apparition,

Souvent approprié, mais parfois inapproprié, comme dans les épilepsies myocloniques progressives, qui sont classifiées dans « adolescents/adultes », alors qu’elles peuvent commencer à tout âge.

Voir commentaires dans Epilepsia 51(4):713-724, 2010 et 52(12):2155-2160, 2011

Conclusions à propos de la nouvelle classification

La nouvelle classification représente une tentative louable de se défaire de termes et de concepts parfois inadéquats en intégrant les nouvelles connaissances.

Le changement est toujours difficile et complexe.

La proposition de nouvelle classification est considérée comme projet en développement par les auteurs.

Syndromes épileptiques

Épilepsie néonatale (familiale) bénigne

Survient typiquement au 3e jour de vie. Crises: postures dystoniques suivies

de clonies ou automatismes moteurs. Hx familiale souvent retrouvée. Disparition des crises après qq

semaines. Mutation d’un canal potassique

voltage-dépendant.

Épilepsie infantile précoce avec bouffées suppressives.

Aussi appelée Syndrome d’Ohtahara. Décrite en 1976. Rare. Caractérisée par spasmes toniques et EEG

montrant bouffées suppressives continues. Débute durant 3 premiers mois de vie. Causes hétérogènes: malformations

cérébrales, Mx mitochondriales, erreurs innées du métabolisme…

Crises réfractaires. Pronostic développemental pauvre.

Évolution fréquente vers spasmes infantiles, puis synd de Lennox-Gastaut (ces entités sont parfois considérées comme le continuum d’une même maladie).

Épilepsie/encéphalopathie myoclonique précoce

Caractérisée par: Épilepsie réfractaire débutant durant 3 premiers

mois de vie. EEG: Bouffées suppressives limitées au

sommeil. Pronostic développemental pauvre.

Crises: myoclonies erratiques (mais plusieurs autres types de crises peuvent survenir).

Cause génétique ou métabolique (pas de lésion à l’imagerie)

Spasmes infantiles/Syndrome de West Dr West a décrit ce type de crises chez son fils en 1841. Crises:

Débutent entre 5-12 mois. Contraction soudaine, symétrique, brève des muscles axiaux. Typiquement en flexion, mais peut être en extension. Crises souvent en série, lors de l’interface éveil/sommeil. Un période d’irritabilité ou de diminution de la vigilance peut

suivre les spasmes. EEG: hypsarythmie.

Spasmes peuvent être classifiés symptomatiques (75%), cryptogéniques ou idiopathiques.

Séquelles développementales fréquentes. Contrôle précoce des spasmes est associé à meilleur pronostic

cognitif. Médicaments arrivent à contrôler spasmes chez 75% des

enfants. Sans Tx, disparition des spasmes vers 3 ans, mais

évolution vers d’autres syndromes épileptiques tels que Lennox-Gastaut.

Major, P. et al. Pediatrics in Review 2007;28:405-414

EEG qui montre une hypsarythmie chez un bébé de 9 mois qui fait des spasmes infantiles.

Syndrome de Dravet Aussi appelé épilepsie myoclonique sévère de l’enfance. Décrite en 1978. Apparition entre 2-12 mois de convulsions sévères chez un enfant qui se

développait normalement. Crises:

Initialement associées avec fièvre Généralisées ou cloniques unilatérales (peuvent changer de côté) Longue durée: qq min jusqu’à > 1 h. Crises réfractaires. Pendant 2e et 3e année, crises se multiplient (myocloniques, absences atypiques,

focales), mais diminuent en durée et diminution du QI. EEG:

Souvent N durant premières années, mais ralentissement progressif du rythme de fond.

Pointes-ondes généralisées ou asymétriques et/ou anomalies multifocales apparaissant à la fin de la 1ère année.

Photosensibilité précoce (aussi jeune que 3 mois). Hx familiale d’épilepsie ou de convulsions fébriles retrouvée chez 25%.

Mutations canaux sodiques voltages-dépendants ont été découverts (certains croient que ce syndrome est la forme sévère de GEFS+)

Pronostic: Convulsions persistent, sauf myocloniques qui disparaissent. Diminution progressive du QI. Ataxie progressive avec signes pyramidaux.

Épilepsie rolandique bénigne

Syndrome épileptique partiel le plus commun chez l’enfant.

Débute entre 3 et 13 ans Crises:

Activité clonique et paresthésies hémiface inférieure avec perte contrôle salivaire et dysarthrie. Aphasie expressive peut être retrouvée si hémisphère dominant.

Surtout nocturne ou au réveil. Généralisation rare.

EEG caractéristique Rémission des crises, mais atteinte cognitive

légère (mémoire, attention, mais aussi langage) de plus en plus reconnue.

Pas clair si Tx prévient atteinte cognitive.

Absences (petit mal)

Enfants avec intelligence normale. Crises:

Débutent entre 3 et 10 ans. Fréquentes (jusqu’à une centaine/jr) et brèves

(5-30 sec). EEG caractéristique avec exacerbation des

bouffées à la photostimulation et lors de l’hyperventilation.

Tx habituellement efficace. Rémission vers la fin de l’adolescence.

Major, P. et al. Pediatrics in Review 2007;28:405-414

EEG montrant des pointes-ondes 3 Hz durant 6 secondes chez une patiente de 7 ans avec une épilepsie généralisée de

type absence.

Épilepsie temporale

Crises débutent à l’enfance, puis souvent disparition des crises pendant qq années, puis reprise à l’adolescence.

Hx de convulsion fébrile chez 35% des patients avec epil temporale réfractaire.

Crises débutent souvent par aura (inconfort épigastrique, déjà vu, déjà entendu, peur, automatismes).

Comparé à epil frontale, généralisations plus rares et crises moins fréquentes.

Chez les patients réfractaires, chirurgie de l’épilepsie à envisager (lobectomie temporale efficace dans 80% si présence de sclérose mésiale temporale)

Épilepsie frontale

Crises courtes (10-30 sec), fréquentes, tendance à survenir en série, surtout nocturnes.

Hx familiale svt retrouvée. Auras non spécifiques. Automatismes qui peuvent être bizarres (ex:

mvts de pédalage). Donc, svt confondus avec pseudo-crises.

Déviation tête et yeux. Marche jacksonienne. Paralysie de Todd. Svt réfractaire. Chirurgie à envisager si lésion.

Peuvent survenir

Épilepsie pariétale

Plus rare que temporale et frontale. Crises partielles simples avec sympt

somatosensitifs comme des paresthésies, apraxie, distortion de l’image corporelle.

Parfois, hallucinations visuelles bien définies comme des images de personnes, d’animaux, de scènes particulières.

Parfois, aphasie réceptive si activité epil localisée au lobe dominant.

Épilepsie myoclonique-astatique

Aussi appelée syndrome de Doose. Décrite en 1970. Hx familiale svt retrouvée. H>F Idiopathique. EEG: peut être N au début, puis apparition

d’activité thêta bipariétale et de complexes de pointes-ondes généralisées 2-3 Hz.

Début 2-6 ans. Développement N avant 1ère convulsion. Crises myocloniques et/ou astatiques, surtout

diurnes. Pronostic imprévisible:

Disparition des crises après 3 ans d’évolution chez 50-89%, mais épilepsie réfractaire à long terme est possible.

QI N à long terme chez 58%.

Épilepsie occipitale Symptômes visuels simples comme des

patterns ou des éclairs de lumière ou de couleurs.

Déviation oculaire controlatérale et cécité ictale sont décrits.

Épilepsie bénigne avec paroxysmes occipitaux - Syndrome Panayiotopoulos: Épilepsie débutant durant

les premières années de vie avec de rares crises nocturnes prolongées caractérisées par des manifestations autonomiques, déviation oculaire et des vomissements.

- Syndrome de Gastaut: Épilepsie à début plus tardif caractérisée par des crises courtes diurnes fréquentes avec des manifestations visuelles en plus de céphalées migraineuses.

Syndrome de Landau-Kleffner

Aussi appelé aphasie épileptique acquise. Début insidieux d’agnosie verbale auditive chez un enfant de

3-8 ans. Les enfants ont l’air sourd et peuvent paraître autistes. Convulsions:

Chez 75% des enfants. Après l’âge de 10 ans, 1/5 continuent d’avoir des crises. Crises rares

après 15 ans. Généralisées brèves ou partielles motrices 2airement généralisées. EEG: pointes-ondes de haute amplitude le plus souvent au niveau

temporal, mais parfois pariéto-occipital ou généralisée. Anomalies typiquement activées par sommeil. Souvent évolution vers POCS.

• Suppression de l’activité épileptique n’améliore pas l’aphasie. Étiologie inconnue. Pronostic variable entre récupération complète du langage et

aphasie permanente sévère. Facteurs de mauvais pronostic:

• Début avant l’âge de 4 ans. • Durée de l’aphasie supérieure à 1 an. • Persistance et continuité des POCS.

Pointes-ondes continues du sommeil (POCS)

Début de l’épilepsie en moyenne à 4 ans. Crises variables diurnes et nocturnes qui sont souvent faciles à contrôler.

Détérioration intellectuelle et comportementale importante.

EEG: Doit montrer activité de pointes-ondes pendant plus de 85% du sommeil.

Pronostic variable: Intellectuel très variable selon les séries. Environ ½ des

enfants qui avaient QI N avant POCS retrouvent un QI N après disparition des POCS.

Anomalies EEG disparaissent en moyenne à 11 ans. • Pronostic non lié à la sévérité de l’épilepsie.

Épilepsie juvénile myoclonique (Janz)

Débute entre 8-18 ans. Crises:

Myoclonies des membres supérieurs surtout matinales. Parfois, crises tonico-cloniques généralisées ou

absences. Facteurs précipitants: manque de sommeil, alcool,

hyperventilation, photostimulation. Hx familiale chez 40%. Intelligence normale. EEG caractéristique: pointes-ondes 4-6 Hz. Tx à long terme, car rémissions très rares.

Épilepsie généralisée avec convulsions fébriles (GEFS+)

Décrite en 1997. Mutations retrouvées sur canaux sodiques

voltages-dépendants. Association de :

Convulsions fébriles généralisées après l’âge de 6 ans et de convulsions généralisées afébriles.

Hx familiale d’épilepsie. Évolution bénigne.

Syndrome de Lennox-Gastaut

Triade: Pointes-ondes lentes diffuses. Retard mental. Multiples types de crises généralisées

(absences atypiques, crises toniques, crises atoniques (« drop seizures »).

Symptomatique (70%) ou cryptogénique. Début entre 2 et 8 ans. Px réservé pour devenir intellectuel et

pour contrôle de crises. Avec l’âge, diminution du QI et persistance de

crises toniques.

Traitements

Historique des médicaments anti-épileptiques

1ère génération: 1857: bromide 1912: phenobarbital 1938: diphenylhydantoin 1945: trimethadione 1955: ethosuximide 1960: diazepam 1974: carbamazepine 1974: clobazam 1978: acide valproique

Historique des médicaments anti-épileptiques

2e génération: 1989: vigabatrin 1990: lamotrigine 1993: felbamate 1993: gabapentin 1995: topiramate

1997: tiagabine 1999: levetiracetam 2000: zonisamide 2000: oxcarbazepine 2004: pregabalin

Les nouveaux venus: Stiripentol 2011: Lacosamide 2012: Rufinamide

Règles de base

On ne traite généralement pas une première crise. Lorsqu’un anti-épileptique est débuté, on le

poursuit généralement pendant au moins 2 ans sans crise.

Le 1er médicament utilisé est efficace dans 2/3 des cas.

Plus le nombre de médicaments tentés augmente, plus la chance de contrôler l’épilepsie diminue.

Habituellement, on appelle réfractaire une épilepsie qui n’est pas contrôlée malgré l’essai de 3 anti-épileptiques.

Tératogénicité des anti-épileptiques

Risque de malformations congénitales dans la population générale: 1-2%

Risque augmente à 4-8% avec Ph, dilantin, VPA, CBZ.

Défauts tube neural: Risque particulièrement augmenté avec VPA

(1-2%) vs CBZ (0.5%)

Inducteurs de P450

Phéno Dilantin Carbamazepine Et un peu topiramate et oxcarbazepine.

Attention aux interactions avec autres antiépileptiques et avec contraceptifs oraux (donner 50 microg d’oestradiol plutôt que 30).

Effets 2aires des anti-épileptiques

3 types: Liés à la dose. Idiosyncrasique: imprévisible, sans explication,

sans lien avec la dose. À long terme.

Médicaments selon le type d’épilepsie

Généralisée primaire

Absences

Focale

Ethosuximide Benzodiazepines Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Gabapentin, Oxcarbazepine, Pregabalin,

Lacosamide, Felbamate

Acide valproique, Clobazam, Lamotrigine, Topiramate, Levetiracetam

Myoclonique, Atonique, Tonique

Tonico- clonique

Spasmes infantiles: Vigabatrin, stéroides, benzodiazépines Syndrome de Lennox-Gastaut: Rufinamide (si échec des autres médicaments) Syndrome de Dravet: Stiripentol

Les nouveaux venus: Stiripentol Lacosamide Rufinamide

Stiripentol En développement depuis des dizaines d’années, mais délai

d’acceptation à cause des interactions potentielles avec les autres médicaments.

Mécanisme d’action qui lui est propre et qui n’est pas seulement lié à l’augmentation du niveau des autres anticonvulsivants.

Études adultes décevantes, mais effet spécifique en pédiatrie pour Dravet (2/3 des patients ont ≥ 50% de réduction des crises)

Agirait via ↑ neurotransmission GABAergique. Pharmaco non linéaire. Inhibiteur puissant de CYP3A4, 1A2 et 2C19:

Affecte niveaux de CBZ, Ph, VPA, CLB. Effets 2aires:

Tendance à l’hypertrophie hépatique; ↓ appétit, somnolence, douleur abdo, neutropénie asymptomatique.

Lacosamide

Action sur canaux sodiques et sur “collapsin-response mediator protein 2”.

Efficacité pour épilepsie focale réfractaire. Effets 2aires: étourdissements, céphalées, nausées. Pharmaco linéaire; ½ vie de 13h. Élimination via excrétion et biotransformation rénales. Peu de liaison protéinique (15%) et peu d’interaction

médicamenteuse. N’affecte pas les CYP. Administration bid. Formulation IV disonible. Possibilité d’atteindre dose d’entretien en 1 semaine. Malgré effet sur protéine impliquée dans neuroplasticité,

pas encore de preuve que lacosamide puisse retarder “kindling”.

Rufinamide Bloque canaux sodiques voltage-dépendants. Accepté par Santé Canada pour le traitement d’appoint

dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Effets 2aires: somnolence, céphalée, fatigue, diplopie.

Réaction allergique cutanée. Très peu d’effets 2aires cognitifs.

Pharmaco linéaire; ½ vie 6-10h. Métabolisé par hydrolyse enzymatique non liée à CYP. Excrétion rénale. Peu d’interactions médicamenteuses: VPA pourrait ↑

niveaux de rufinamide. Peut ↑ élimination des anovulants, car faible induction de CYP3A4.

Possibilité d’atteindre dose d’entretien en 1 semaine.

Le « revenant »: Felbamate

Approuvé 1n 1993, puis baisse du nombre de prescriptions à partir 1994 à cause de plusieurs cas d’anémie aplasique et insuffisance hépatique chez patients âgés de plus de 13 ans.

Utilité pour le traitement d’appui pour les épilepsies réfractaires.

N’est pas indiqué en 1ère intention. Il est recommandé de faire FSC, AST/ALT pré, puis q1sem

x 4, puis à chaque trimestre. Autres effets 2aires: insomnie, anorexie, irritabilité.

Susp 600mg/mL, co 600 mg Péd: Débuter 15 mg/kg/jr en 2 doses. Entretien 15-45 mg/kg/jr. A: Ne pas donner

Les « vieux »

Phenobarbital Dilantin Benzodiazépines Carbamazépine Acide valproique Vigabatrin Lamotrigine Levetiracetam Topiramate Ethosuximide

Phenobarbital (Ph)

Le plus ancien encore utilisé. Surtout utilisé chez le nouveau-né ou pour le Tx du status

épileptique. On évite de le donner à long terme en raison des effets

nocifs sur le développement cognitif. Effets 2aires:

Lié à la dose: vision trouble, ataxie, fatigue, dépression. Idiosyncrasique: rash 5-10%. Chronique: tb cognitifs et comportementaux, changements

mégaloblastiques, interfère avec facteurs vit K dépendant chez le foetus.

Tératogénicité: atteinte possible dével. neural.

Susp 25mg/5mL, co 15, 30, 60, 100 mg Péd: Débuter 3-5mg/kg/jr en 2 doses. Max 7mg/kg/jr A: Débuter 0.5-1mg/kg/jr. Entretien 1-3mg/kg/jr Niveaux 80-200

Dilantin (PHT)

Cinétique d’ordre 0.

Si utilisé IV, utiliser NaCl 0.9, car incompatible avec dextrose.

Effets 2aires: Lié à la dose: nystagmus, ataxie, fatigue, dysarthrie,

difficulté de concentration, tremblements. Idiosyncrasique: rash 5-10%. Chronique:

• Neuro: neuropathie périph., tb cpt et cognitifs • Tissu conj: faciès « grossier », hyperplasie gingivale, fibrose

pulmonaire • Dermato: hirsutisme, acné

Endocrino: changements lien protéines des hormones sexuelles, thyroïdiennes, changements métabolisme osseux.

Hémato: déficit en folate, changements mégaloblastiques. Tératogénicité: anomalies décrites.

Dose po

Niveau sérique

Sol 125mg/5mL co 30, 50, 100

Péd: Débuter 4mg/kg/jr, entretien 4-8mg/kg/jr en 2 doses

A: 100 tid. Max 600mg/jr

Niveaux: 40-80

Benzodiazepines Diazepam Lorazepam Nitrazepam Clonazepam Clobazam (structure chimique différente des

benzos classiques) Effets 2aires Clobazam:

• Lié à la dose: fatigue, ataxie, irritabilité, dépression, incontinence, hypersalivation.

• Idiosyncrasique: rash rare. • Chronique: sédation, retrait peut causer convulsion. • Tératogénicité: non.

Co 10mg Péd: Débuter 5-10mg HS, Entretien 1mg/kg/jr. Max 2mg/kg/jr A: Débuter 5-10mg HS, Entretien 20-60mg/jr

Carbamazepine (CBZ)

Très utilisé en péd, car efficace, comprimés croquables faciles à administrer, bien toléré et peu coûteux.

Ne doit pas être utilisé chez patients avec myoclonies, car pourrait augmenter les crises.

Effets 2aires: Lié à la dose: diplopie, céphalée, ataxie, inconfort abdo, fatigue. Idiosyncrasique: rash 5-15%. Chronique: leucopénie transitoire légère 5-20%, SIADH non

significatif. Tératogénicité: moins que dilantin.

Co 100 et 200 croquables, co CR 200 et 400 Péd: Débuter 10mg/kg/jr en 3 doses (2 doses si CR), ↑ par 5mg/kg/jr ad 15-20mg/kg/jr A: 200mg/jr x 1 semaine, puis augmenter ad max 1200mg/jr Niveaux 20-50

Acide valproique (VPA) Efficace et à large spectre. Mais effets 2aires importants:

Lié à la dose: fatigue, tremblements, changements comportement, stupeur, alopécie, inconfort abdo.

Idiosyncrasique: aplasie médullaire, hépatotoxicité (+grave si âge moins de 2ans), éruption cutanée.

Chronique: prise de poids. Tératogénicité: risque 1-2% d’atteinte du tube neural

Sol 250mg/5mL; co Depakene 250, 500; co Epival 125, 250, 500 Péd: Débuter 10mg/kg/jr en 2-3 doses, ↑ par 5mg/kg/jr q1sem ad 15-20mg/kg/jr. Max 60mg/kg A: Débuter 10mg/kg/jr en 2-3 doses, ↑ q1sem ad max 2500mg Niveaux 350-700

Vigabatrin (VGB) 1er choix pour spasmes infantiles. Peu efficace

pour crises partielles. Disponible au Canada et en Europe depuis

longtemps, mais depuis moins d’un an aux USA. Effets secondaires:

Lié à la dose: étourdissement, céphalée, tremblement, ataxie, fatigue, tb GI.

Idiosyncrasique: rare éruption cutanée allergique, psychose ou dépression (2-4%, au début, précédée d'un prodrome, famille doit être avertie)

Chronique: prise de poids, toxicité rétinienne (perte de champs visuels concentriques)

Co 500mg, sachets 500mg Péd: Débuter 50mg/kg/jr en 2 doses. ↑ de 50mg/kg/jr q2-3jrs. Max 150mg/kg/jr A: Ne devrait pas être utilisé

Lamotrigine (LTG) Large spectre, mais effet imprévisible sur les myoclonies. Association lamotrigine-acide valproique serait particulièrement

efficace. Effets 2aires:

Lié à la dose: vision trouble, ataxie, fatigue, dépression. Idiosyncrasique: rash 5-10%. (+commun chez enfants), Stevens-Johnson

(surtout durant 8 premières sem. de Tx) Très peu d’effets secondaires cognitifs. Tératogénicité serait minime. Échelle de titration très longue. Interaction avec agents inducteurs de CYP450 (CBZ, Ph, Dilantin)

Co 2 et 5 croquables, 25, 100, 150, 200 Sol en préparation magistrale 1mg/mL Péd: Si pas de VPA, débuter ≤ 0.6mg/kg/jr en 2 doses, ↑ de 0.6mg/kg/jr q2sem ad entretien 5mg/kg/jr. Max 15mg/kg/jr Si VPA, débuter à 0.15mg/kg/jr en 2 doses, ↑ de 0.15mg/kg/jr q2sem ad 5mg/kg/jr A: Si pas de VPA, débuter 50mg die, ↑ de 50mg q2sem ad 250-300mg die en 2 doses. Max 700mg/jr Si VPA, débuter 12.5mg die, ↑ de 12.5mg q2sem ad 100-200mg/jr en 2 doses.

Levetiracetam (LEV)

Large spectre. Effets secondaires:

Troubles du comportement, surtout irritabilité. Apparaît plus souvent chez patients avec troubles de comportement pré-existants. Peut répondre à un supplément de B6.

Somnolence, fatigue, céphalées.

Co 250, 500, 750 Péd: Débuter 20mg/kg en 2 doses. ↑ par 20mg/kg q2sem ad 60mg/kg/jr (possible ad 100mg/kg/jr) A: Débuter 1000mg/jr en 2 doses. ↑ de 1000mg/jr ad max 3000mg/jr.

Topiramate (TPM) Tx d’appoint pour épilepsies partielles et aussi

pour spasmes infantiles. Effets secondaires:

Lié à la dose: trouble de langage (manque de mot), étourdissement, céphalée, tremblement, ataxie, fatigue, paresthésies, tb GI.

Idiosyncrasique: psychose rare Chronique: perte de poids chez 7-12%, néphrolithiase chez

1,5%.

Co 25, 100, 200 Susp 6mg/mL Péd: Débuter 1-2mg/kg/jr en 2 doses. ↑ de 1-2mg/kg/jr q1sem ad entretien 5mg/kg/jr. Max 9mg/kg/jr A: Débuter 25-50mg. ↑ de 25-50mg q1sem ad 200-400mg. Max 1000mg.

Ethosuximide (ETH)

Seulement pour absences. N’est pas efficace pour myoclonies et crises tonico-

cloniques généralisées. Effets 2aires:

Lié à la dose: fatigue, céphalée, hoquet, nausée, dépression. Idiosyncrasique: éruption cutanée, pancytopénie, lupus-like

syndrome rares. Chronique: minime. Tératogénicité: non.

Susp 250mg/5mL, co 250mg Posologie semblable à acide valproique

Médicaments selon le type d’épilepsie

Généralisée primaire

Absences Focale

Ethosuximide Benzodiazepines Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Gabapentin, Oxcarbazepine, Pregabalin,

Lacosamide, Felbamate

Acide valproique, Clobazam, Lamotrigine, Topiramate, Levetiracetam

Myoclonique, Atonique, Tonique

Tonico- clonique

Spasmes infantiles: Vigabatrin, stéroides, benzodiazépines Syndrome de Lennox-Gastaut: Rufinamide (si échec des autres médicaments)

Facteurs de succès d’une nouvelle molécule pour Tx de l’épilepsie

Plus grande efficacité que les molécules existantes. Moins d’effets secondaires que les molécules

existantes. Facilité d’utilisation:

Titration rapide. Pharmaco linéaire. Absence d’interactions Longue ½ vie permettant prise die ou bid.

Utilité pour d’autres pathologies du SNC (ex: douleur, dépression…).

Capacité de modifier la progression de l’épilepsie (neuroprotecteur)

Molécules en développement

Plus de 20. Brivaracétam Carisbamate

Brivaracetam (BRV) Plus grande affinité pour SV2A (qui médie

l’activité anti-épileptique du LEV) et bloque aussi canaux sodiques.

Plus grande efficacité que LEV sur les modèles animaux, incluant modèles d’épilepsie généralisée.

Efficacité dans modèles de douleur neuropathique, myoclonie, tremblement essentiel, manie.

Une étude récente de phase II sur 208 patients a montré une réduction dose-dépendante (5-50mg die) des crises chez adultes avec épilepsie partielle réfractaire (French et al. 2007). Le profil d’effets 2aires était semblable à celui du placebo.

Brivaracetam (BRV) Effets 2aires:

Phase aiguë (≤12h), surtout si dose ≥ 80mg: étourdissements, somnolence, fatigue, humeur euphorique, céphalée, nausée, asthénie.

Chronique: En investigation. Selon modèles animaux, pas d’effet sur fertilité, développement embryonnaire; pas de génotoxicité ni de carcinogénicité.

Pharmaco linéaire; ½ vie: 8h. Excrétion rénale de 95% de la dose en 72h. Interactions avec autres médicaments (CYP3A4):

À haute dose (400mg die), ↑ modérée de carbamazepine-epoxide, dilantin et anovulants.

Pas d’interaction avec topiramate, lamotrigine. Pharmacocinétique non altérée chez la personne âgée ou

chez patient avec atteinte de la fonction rénale. Élimination affectée par insuffisance hépatique

Carisbamate

Dérivé du felbamate. Efficacité pour épilepsie partielle réfractaire. Sur modèle animal Li-pilocarpine, aurait capacité

de ralentir progression de la maladie (↓ perte neuronale).

Effets 2aires: étourdissements, céphalées, nausées. Ne semble pas provoquer anémie aplasique comme felbamate.

Pharmaco linéaire; ½ vie 10-12h. Pas d’interaction avec VPA et LTG.

(Nord-Américaine)

Diète cétogène

Introduite en 1921. Mécanisme d’action reste inconnu. ↑ gras, prot =, ↓ glucides. Efficacité:

1/2 des patients ont au moins 50% de réduction des crises. 1/3 des patients ont au moins 90% de réduction des crises.

Complications: constipation, retard croissance, lithiases rénales, hypercholestérolémie.

Kossoff EH & Rho JM. Ketogenic diets: evidence for short- and long-term efficacy. Neurotherapeutics 2009; 6: 406-414.

Diète à index glycémique bas Index glycémique: tendance d’un aliment

à augmenter la glycémie. Aliments à index élevé: melon d’eau, bagel Aliments à index bas: pamplemousse, pain blé entier.

Facilité d’utilisation est l’avantage principal p/r à diète cétogène: Plus facile de faire menus, car non nécessaire de

peser aliments. Meilleur goût, car possibilité de manger plus de

glucides.

Efficacité qui s’approche de diète cétogène, mais expérience plus limitée.

Muzykewicz DA, et al. Efficacy, safety and tolerability of the low glycemic index treatment in pediatric epilepsy. Epilepsia 2009; 50(5): 1118-1126.

Neurostimulation

Stimulation du nerf vague Stimulation profonde

“open loop” : stimulation sans lien avec un événement particulier, qui peut être continue ou cyclique.

“closed loop” : stimulation en réponse à la détection d’un événement.

Stimulateur nerf vague (SNV)

Approuvé par la FDA en 1997 pour le traitement de l’épilepsie chez les patients âgés de 12 ans et plus.

Efficacité et effets secondaires connus, mais mécanisme d’action reste inconnu.

http://www.vnstherapy.com/epilepsy/patient/About_Basics.asp

SNV: Expérience

Multiples études chez les adultes ont montré des réductions moyennes de crises de 29-64% à 2 ans, avec 43-75% des patients montrant ≥ 50% de réduction des crises.

Effets secondaires principaux sont raucité de la voix, paresthésies gorge, dyspnée.

Taux de rétention du SNV: À 1 an: 96.7% À 2 ans: 84.7% À 3 ans: 72.1%

Morris III, GL, Mueller WM and The Vagus Nerve Stimulation Study Group E-E. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. Neurology 1999;53:1731-1735.

SNV: Expérience à Ste-Justine

Étude rétrospective chez 28 enfants traités entre 2000 et 2004. Début épilepsie entre 2 mois et 7 ans. SNV mis en place en moyenne 7 ans après début épilepsie. Étiologies de l’épilepsie:

• 3: Absences • 5: Lennox-Gastaut • 2: Dravet • 1: Doose • 5: Généralisée crypto. • 7: Partielle bilatérale crypto. • 5: Partielle sympto.

Avaient tenté en moyenne 8 meds et 18 patients avaient échoué diète cétogène. Sauf les 2 patients avec absences, tous avaient atteinte cognitive.

Protocole d’augmentation des paramètres pendant 6 semaines, puis visites mensuelles.

Rossignol E, Lortie A, Thomas T, Bouthiller A., Scavarda D., Mercier C., Carmant L. Vagus nerve stimulation in pediatric epileptic syndromes. Seizure 2009; 18(1): 34-37.


Résultats: À 6 mois: 50% de ↓ des crises chez 21/28 (75%) À 24 mois:

• 50% de ↓ des crises chez 19/28 (68%) • Diminution moyenne des crises de 53%

Types de crises qui ont répondu le mieux au SNV: • Atonique • Tonique • Myoclonique

Crises généralisées tonico-cloniques étaient les plus réfractaires au SNV.


Résultats (suite) Neuropsychologue a rapporté amélioration de la vigilance

et de l’interaction globale chez 11/16 (69%). • Peut-être en lien avec amélioration du sommeil rapportée par

parents chez 26/28 (93%). Effets secondaires rapportés chez 19/28 (68%):

• Mineurs (transitoires ou tolérables): douleur gorge, Δ voix, inconfort poitrine, dyspnée, toux, dysphagie légère.

• Majeurs: – Inconfort sévère au site du boitier nécessitant repositionnement

chirurgical (2). – Infection profonde ayant nécessité exérèse du SNV et antibioTx (2). – Dysphagie sévère ayant nécessité exérèse du SNV. – Décès par étouffement chez un enfant sévèrement handicappé, 2 mois

après le début du SNV.

Neurostim. centrale “open loop”

Multiples cibles ont été tentées: Cervelet, thalamus (noyau centromédian, noyau antérieur),

hippocampe, noyau sous-thalamique, cortex cérébral. Étude SANTE (stimulation of the anterior nucleus

of the thalamus in epilepsy) 110 pts provenant de 17 centres aux É.-U. Pts avec épilepsies partielles réfractaires à au moins 3

médicaments et au moins 6 convulsions par mois. Phase initiale de 3 mois à double insu où la moitié des

patients recevaient stimulation, puis tous les stimulateurs étaient activés.

• Réduction de la fréquence des convulsions: – Phase initiale: 38 % (on) vs 14.5% (off) – Long terme (13-49 mois): 40% des patients avaient au moins 50% de

diminution des convulsions. Hamani C, et al. (2009) Deep brain stimulation for the treatment of epilepsy. Int J Neural Syst 19(3): 213-226.

Neurostim. centrale “closed loop”

Étude multicentrique en cours sur l’implantation intracrânienne d’un neurostimulateur dynamique (Responsive Neurostimulation (RNS)) pour les patients avec épilepsie partielle réfractaire (NeuroPace).

Résultats préliminaires à un seul centre: Diminution de 45% des crises chez 7 patients sur 8, avec

suivi moyen de 9 mois. Variables:

Algorythmes de détection de crises Paramètres de stimulation

Fountas KN, et al. Implantation of a closed-loop stimulation in the management of medically refractory focal epilepsy: a technical note (2005) Stereotact Funct Neurosurg 83: 153-158.

Chirurgie de l’épilepsie

But: Traiter l’épilepsie en réséquant la zone épileptogène et en évitant de causer des déficits neurologiques.

L’épilepsie doit être réfractaire aux traitements (échec à au moins 2 médicaments).

Pronostic dépend de l’étiologie de l’épilepsie.

Identification d’un candidat chirurgical Dx certain d’épilepsie Crises médicalement réfractaires Foyer épileptogène « réséquable » Patient et parents motivés Absence de maladie progressive sous-

jacente (à l’exception de l’encéphalite de Rasmussen)

Forte probabilité qu’un meilleur contrôle des crises résultera en une meilleure qualité de vie

Évaluation pré-chirurgicale non-invasive

Histoire médicale avec description détaillée des crises

EEG Monitoring vidéo-EEG IRM PET/SPECT Évaluation neuropsychologique

Arbre décisionnel pour chirurgie

Noachtar S & Borggraefe. Epilepsy surgery: A critical review. Epilepsy & Behav 15 (2009): 66-72

Évaluation pré-chirurgicale invasive

Noachtar S & Borggraefe. Epilepsy surgery: A critical review. Epilepsy & Behav 15 (2009): 66-72

Exemple d’une patiente Fille de 17 mois, sclérose tubéreuse de Bourneville. Spasmes infantiles à 3 mois contrôlés par Sabril,

mais apparition peu après de crises partielles. Crises partielles 1-8 par jour (à 11 mois):

Rotation tête vers la G, hypertonicité bras G, clignements des yeux, sourire inapproprié.

Durée: 30 sec. Post-ictal: reprise rapide des activités. Pas de Todd.

Échec à VGB, TPM, VPA, CLB Polyvidéo faite à l’âge de 14 mois: 4 crises

stéréotypées à départ central droit.

IRM post-op 1 operculo-insulectomie droite

Suivi 2 ans post-opératoire

Pas de récidive de convulsion. Pas de déficit neurologique.

Conclusion

La nouvelle classification ne révolutionne pas la façon de conceptualiser l’épilepsie, mais améliore la terminologie.

Le traitement de l’épilepsie reste un énorme défi, car 30% des patients sont réfractaires aux traitements. Les nouvelles molécules offrent des options supplémentaires, mais les autres traitements (diètes, stimulateur du nerf vague, chirurgie) doivent être considérés.

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