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Evaluation préliminaire à 36 semaines de l’association Atazanavir (ATV),

Didanosine (DDI) et Lamivudine (3TC) en première ligne de traitement au

Sénégal. Essai IMEA 031

Dr Mouhamadou Baïla DialloCentre de Recherche Clinique de Fann

Dakar, le 26 mai 2008

AGENCE NATIONALE DE RECHERCHE SUR LE SIDA

NATIONAL AGENCY FOR AIDS RESEARCH

JUSTIFICATION

• Intérêt d’étude sur la tolérance, l’efficacité et l’observance avec des molécules antirétrovirales nouvelles

• Validation d’une IP non boostée en première ligne , indication de l’ATV sous la forme non boostée et boostee par le RTV aux USA en première ligne de traitement depuis 2004

• Accessibilité et utilisation du RTV complexe dans le contexte de

l' Afrique Sub-Saharienne

• Participation à la recherche au Sénégal

SCHEMA DE L’ESSAI

• Essai pilote, monocentrique, non randomisé, en ouvert évaluant l’efficacité de l’activité antirétrovirale et la tolérance d’un premier traitement antirétroviral en deux prises quotidiennes combinant la Lamivudine (3TC) + Didanosine EC (DDI) + Atazanavir (ATV) chez des patients infectés par le VIH-1

OBJECTIF PRINCIPAL

Succes virologique défini comme une charge virale plasmatique inférieure à 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.

Traitement de l’essai :– VIDEX Ec ® (DDI) gélule à 400 mg et 250 mg une fois par jour le

matin a jeun– EPIVIR® (3TC)  comprimé à 150 mg : deux cp le soir– REYATAZ® (ATV) gélule à 200 mg: deux gélules le soir

RECRUTEMENT

Pré-inclusion: n=71

Exclusion: n = 31

• Insuffisance hépatique (n= 2)• Tuberculose pulmonaire évolutive (n= 2)• Tuberculose pulmonaire en fin de traitement + CD4 >

350/mm3 n=1)• Clairance Créatinine < 50 ml/min (n=2)• Stade A + CD4 > 200/mm3 (n=8)• Stade B + CD4 > 350/mm3 (n=5)• CD4 < 20/mm3 (n=10)• Perdu de vue ( n= 1)

RESULTATS PRELIMINAIRES A S36 (1)

SUIVI DES PATIENTS

Nombre de patients inclus: 40– 1ère inclusion : 12/10/2006– Dernière inclusion : 17/04/2007

• Durée de l’essai: 48 semaines • Extension de dispensation des ARV : 96 semaines• Perdus de vue = 0• Décès = 1• Grossesse= 1• Nombre de patients suivis jusqu’à S36 n = 39• Modification de traitement pour intolérance n = 0• Modification de traitement pour tuberculose n = 1

CARACTERISTIQUES DES PATIENTS A L’INCLUSION

N=40Moyenne CD4 : 181 ± 83 cellules/mm3Moyenne de la CV: 5.56 log10 cp/mL± 5.44 log 10CV ≥ 100 000 C/ml : 72,5%Age moyen: 40 ± 9 ansSex ratio M/F: 0.37Classification CDC :

A: 5%B: 60%C: 35%

Score de Karnofsky: 89 ± 11%

RESULTATS PRELIMINAIRES A S36 (2)

% de patients ayant une CV < 400 et < 50 copies/ml (Intention de Traiter*) à S36 n=40

*ITT: Missing = Failure

78%

70%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1 2 3 4 5

CV < 400 c/ml

CV < 50 c/ml

N=40

J0

J0 S4 S12 S24 S36

% de patients ayant une CV < 400 et < 50 copies/ml (sous traitement) à S36

82%77%

BSL n= 40 S4 n= 40 S12 n= 39 S24 n= 39 S36 n= 380

10

2030

4050

60

70

80

90

Ligne 33Ligne 34

Evolution des CD4

Gain moyen des CD4= 209 Cellules/mm3

Baseline S12

CD4 cellules/mm3 181 336Ecart type 83 131Gain des CD4 =E7-B7

Evolution Moyenne des CD4

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Baseline S12 S24 S36

OBSERVANCE

20.5

25

17.5

S24n=39

12.6

5

22.5

S12n=39

7.72.5ATV

503TC

7.67.5DDI

S36 n=38

S4 n=40

ARVs

Définition: % de patients ayant déclaré avoir oublié au moins 1 comprimé d’ARV au cours des 3 derniers jours

GENOTYPES

4 génotypes réalisés à S24 sur des CV

entre 253 et 84100 copies/mlpas de mutations sur la protéase et une mutation M184V sur la reverse

transcriptase

Événements indésirables non liés aux médicaments

• Pleurésie tuberculose à S7 : changement thérapeutique, ATV→ EFV (n=1)

• Psychose maniaco-dépressive à S13, hospitalisation, bonne évolution sous traitement neuroleptique : pas de changement de ttt ARV (n=1)

• Interruption Involontaire de Grossesse à S12 par administration de Synergon (n=1)

• Décès après S24 de traitement : cachexie, gastro-entérite grave

• Grossesse diagnostiqué à S36 de suivi : changement de traitement, DDI → AZT (après S36). Accouchement à terme avec charge virale de la patiente indétectable et bon état général du nouveau-né.

TOLERANCE

• Pas de survenue d’événement biologique indésirable de grade 2,3 et 4 (Echelle ANRS)

• Pas d’ictère

CONCLUSIONS• Résultats préliminaires à S36 montrent une efficacité immuno

virologique de l'association ddI, 3TC ATV non boostée

• Bonne tolérance clinique et biologique

• Problèmes d'observance dans l'essai (prise de videx dissociée?)

• Pas de mutations majeures chez les patients en échec virologique

• Refléxion pour l'utilisation des IP en première ligne de traitement

• intérêt de l'atazanavir comme IP de première ligne compte tenu de sa fabrication en générique en Afrique du Sud?

• Rediscuter l'intérêt du boost de ritonavir avec l'atazanavir dans le contexte de l'afrique sub saharienne

Acteurs

• Promoteur : IMEA• Coordination : IMEA, CRCF, CNLS• Investigateur principal : Dr R. Landman• Co-investigateur principal : Pr P.M. Girard• Investigateur principal au Sénégal : Pr P.S.Sow, CHN Fann• Médecin investigateur associé, Médecin d’étude clinique : Dr

M.B.Diallo• Monitoring : Dr Allé Baba Dieng, Dr V.Cilote• Equipe sociale : Abdoulaye Thiam, Khady Gassama• Laboratoire : Astou Sock, Astou Diop• Virologie : Pr S.Mboup, Pr C.T.Kane, Dr H.N.Diop (CHN Le Dantec),

Pr E.Delaporte (Montpellier)• Immunologie : Dr N.F.N.Gueye, CTA• Pharmacie : Pr B.Ndiaye, Dr M.B.K.Fall • Pharmacologie :Dr Gilles Peytavin, CHU Bichat• Gestion administrative : Léa Zié CRCF, Catherine Gachet IMEA• Coordination IMEA : Aïda Benalycherif, Babacar Sylla

Remerciements• Patients

• Structures collaboratrices : – Centre de Santé Roi Baudouin de Guédiawaye– Service des Maladies Infectieuses de Fann– Hôpital Principal de Dakar – Centre de Traitement Ambulatoire– Centre Hospitalier Régional de Thiès– Hôpital Saint Jean De Dieu Thiès– Centre de Promotion de la Santé Yacinthe Thiandoum– Centre National de Transfusion Sanguine– Centre de Santé de Mbao

• IMEA

• DLSI

• Laboratoire Bristol Myers Squib