dr hitache dt2 physiopathologie
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Diabète de type II Physiopathologie
FMC DiabèteTouggourt - Mars 2012
Hakim HITACHE, Médecine Interne, Constantine
Plantons le décor !
Glucagon
Insuline
Cellule b
Glucose
GLUT(transporteur du Glucose)
Déficit insulinique Insulino-résistance
Îlot de Langherans
Glucagon
Qui des 2 déclenche le diabète ?
Adaptation de Saltiel et al., Diabetes 1996;45:1661-69.
Diabète de type 2 : évolution à partir des
anomalies sous-jacentes
L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont 2 portes
d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie :
Insulino- résistance
AGL
Declin de la
fonction
-cellulaire
Augmentation de la
glycémie
Hyperglycémie progression
de la maladie
Perte du contrôle glycémique
D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.
Premier acte:L’insulinorésistance .
Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités a
2 Sous-unités bTyrosine kinase
IRS-1IRS-2
IRS-3
IRS-4
Facteurs génétiques
PI3-K
MAPkinase
Insuline
GAB-1
Phosphorylation
Facteurs acquis
les facteurs acquis :
● Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero
● Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.● Facteurs environnementaux : - Alimentation, - Sédentarité, - Obésité.● Facteurs pathologiques : - Stress, infections :
, - Corticoïdes, Adrénaline , - Hyperglycémie chronique,
- Hyperlipémie et les cytokines.
Mode d’action :
● ( nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur● anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase).● anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire.
i
IRS1
PI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)
les facteurs génétiques :
●Polymorphisme des IRS
●Mutations du récepteur (Très rares)
Rôle des Acides Gras Libres dans
L’Insulinorésistance
● Randle (1963) : In vitro : m captation du Glucose en présence d’AGL en excès. compétition ? en fait, défaut de GLUT4 en surface
● k [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).
● Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en triglycérides : X 6 dans DII
Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20
i
IRS1
PI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)
Acides Gras Libres
Citrate
Acyl-CoA
Cytokines
Malonyl-CoA
TG
Activation de la phosphorylation du substrat majeur
du récepteur de l’Insuline, IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du Glucose.
L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose (, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)
L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).
des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose.
Foie
Acides Gras Libres
●Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Néoglucogénèse
Inhibition de l’oxydation du glucose
IRS1
Signal insulinique
GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire)
Dyslipidémie (HDL, VLDL)
TA
ATP, Acétyl-CoA, Citrate
ADIPONECTINE
IL-6, TNF a, Résistine
L’ ADIPONECTINE, un autre acteur ?
découverte en 1995 Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.
Adiponectine(trimères/multimères)
Foie
AdipoR1
AdipoR2 AMP kinase
-( Production Glucose-&Oxydation lipidique-(Triglycérides
- Stimule la captation de Glucose-&Oxydation lipidique-(Triglycérides
AMP kinase
(IRIRS1
Muscle
L’ ADIPONECTINE,
Facteurs génétiques(chromosome 3)
Facteurs d’environnement :
Régime hyperlipidique,sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
InsulinoRésistance
Dyslipidémie
HTA
DT2
Le tissu adipeux, un Acteur central...
Adipose
tissue
IL-6
Adiponectine
Leptine
TNFα
Adipsine(Complement D )
Plasminogenactivator inhibitor-
1(PAI-1)
Resistine
Acides gras libres
Insuline
Angiotensinogène
Lipoproteine lipase
Acide lactique
Inflammation
diabete de type 2
Hypertension
Troubles lipidiques
Thrombose
Athérosclérose
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
Entracte !!!
Deuxième acte:Le Déficit insulinique .
Déficit relatif (?) / Insulinorésistance
Déficit absolu / réduction du pool β insulaire
JP Haulot 01/04
la carence en insuline précède la découverte du DII
(étude UKPDS n°16) :
Diagnostic du diabète
100%
40 - 50%
Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type II diabetes. Diadetes,2003,52,102-110
La capacité de réponse des cellules b diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique :
Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
04 10 16 22 24
Per
cent
age
decr
ease
2-h plasma glucose (mmol/L)
6 8 12 14 18 20
NGT IGT
b-cellresponse (DI)
Insulinsensitivity(IR)
T2D
● Facteurs génétiques.
● Facteurs acquis.
● Les Formes Monogéniques sont rares :● Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4a (MODY 1) - HNF 1a (MODY 3) - HNF 1b (MODY 5)
● Les cytopathies mitochondriales
● Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes ● Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)
Diabète type I lent (LADA)
2 à 5 %
0,5 à 2 %
5 à 10 %
Les facteurs génétiques :
Glucose GLUT
2
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule b :
Ca+
+
ATP
K+ K+ K+ K+ dépolarisation
K+
Canal potassique ATP dépendant / SUR
Dégranulation de l’insulinecellule b
K+
Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII :
UCP2
-
1-Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:
- L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome plurimétabolique et de diabète de type II.
- La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».
↳ dysfonction mitochondriale des Çb , production de ROS intra-mitochondriaux
↳ diminution de la masse β insulaire ?
Les facteurs acquis :
2- Place de l’Amyloïdose :
● La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais décrit seulement en 1986-88.●Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !●C’est une protéine b cellulaire coproduite avec
l’insuline.●En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose.
Dépôt amyloïde
Dépots amyloïdes
ILOT DE DIABETIQUE
ILOT DE SUJET SAIN
3- Place des AGL : LIPOTOXICITE ! ● A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose:
&Acyl-CoA a exocytose.
● A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):
désensibilisation des canaux potassiques, réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase, effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).
- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation
- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire a apoptose des Çb .
4- Place de l’hyperglycémie chronique : . Glucotoxicité ● L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,● L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue : affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çb Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline Production de radicaux libres (ROS) Accumulation d’AGE ( Advanced Glyco End products )
↳ Production d’Interleukine Il-1β a prolifération à court terme a apoptose à long terme des Çb .
Effet physiopathologique de l’hyperglycémie chronique
●Atteinte endothéliale1-3
●Dyslipidemie4,5
●Thrombogenése accentuée6
●Adhésion moléculaires augmentée7
Atteinte endothéliale
Dyslipidemie
Thrombogenése accentuée
Adhésion moléculaires augmentée
Multiplication des Çb reponse au glucose
Alimentation riche en Lipides / Glucides
GLP1
Accumulation d’AGet Triglycérides
APOPTOSE
Background génétique
LES INCRETINES, L’invité surprise!
La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK):
facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet insulinotrope.
Ç K (duodénum) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)
Ç L (jéjunum-iléon) GLP-1 (glucagon like-peptide-1)
Stimule insulinosécrétion / glucoseSupprime la sécrétion de Glucagon post-prandialRéduit la prise alimentaireRalenti la vidange gastrique
De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. :
Glucose
Tissu adipeux
Grêle
Estomac
Foie
Sulphonylurées et glinides
Biguanides
Muscle
Pancreas
Insuline
Inhibiteurs de l’a-glucosidase
Glitazones
GLP1 et inhibiteurs DDPIV
Rien oublié …
Anomalies de sécrétion du glucagon
●Il existe une hyperglucagonémie relative dans le DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion de glucagon est précoce et précède l’apparition du DT2
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