cas clinique - e-ma2...2019/09/19  · biomarqueurs de ma dans les dft • elevaon des marqueurs tau...

Diagnos(c et prise en charge des Maladies d’Alzheimer et Apparentées

Histoire naturelle et sémiologie de la maladie d’Alzheimer

Une histoire trop facileCas clinique

Thibaud Lebouvier

Florence Pasquier

Lille, 22 novembre 2019

• Troubles de la mémoire évoluant depuis 4 ans constatés par son épouse

• Entre(en dirigé évocateur de troubles de l’aEen(on (soutenue et divisée), avec désorienta(on temporelle et spa(ale fluctuante

• Symptômes psychologiques et comportementaux: anosognosie, impulsivité, irritabilité

• Autonomie préservée

Bernard B, 67 ans

• Courte exposition professionnelle à l’amiante (maçon puis chauffeur de taxi)

• Syndrome d’apnées obstructives du sommeil appareillé depuis 10 ans

• Adénome prostatique sous alpha-bloquant• Lombo-cruralgie

• Facteurs de risque vasculaire: dyslipidémie

Antécédents personnels

Antécédents familiaux

7

troubles cognitifs non étiquetés

trouble bipolaire avec TS

†63a, diabète,cardiopathie

mère âgée de 97 ans

• Excellent état général

• Poids 75 Kg - taille 162 cm - IMC 25,4

• ROT vifs mais non pathologiques• Discret déficit du psoas

Examen clinique

• MMSE 28/30 (rappel 2/3)

• BREF 13/18* (similitudes 1/3, séquence motrice de Luria 1/3, go-no go 2/3)

• 5 mots 3+2;2+3, multiples intrusions*

• Test de l’horloge 2/3*

Evaluation neuropsychologique

Evaluation neuropsychologique

Efficience cogni(ve globale• Ma$s 131/144 (Pc 6-10)

Sous-test Score Percentile

Attention 36/37 60-71

Initiation 36/37 18-28

Construction 6/6 60-71

Concepts 37/39 29-40

Mémoire 16/25 <1*

Evaluation neuropsychologique

Mémoire épisodique• RL/RI 16 items (Gröber et Bushke)

• ΣRL = 20• ΣRT = 41• Se indiçage 75%

• VAT (Visual Association Task) • 6/6 essai 1 (>Pc 29)

7 76 6

11

14

16

14

1 2 3 D

RL/RI 16 items

RL RT

*

*

*

*

Evaluation neuropsychologique

• Mattis 131/144

• Fonctions mnésiques- MT: empans- ME: RL/RI16 ; VAT

• Fonctions instrumentales- Aptitudes visuo-

constructives (Beery) 19/30*

- Gnosies visuelles (VOSP)

• Fonctions exécutives- Flexibilité mentale: TMTA

63’’ (Pc<10) TMTB 122’’ (Pc 10-20), 0 erreurs

- Inhibition: Stroop GREFEX*

• Fonctions attentionnelles- Codes de la WAIS

Langage Orientation

Attention

Gnosies

Mémoirede travail

Mémoireépisodique

Fonctionsexécutives

Visuo-construction

1. Trouble cognitif léger amnésique

2. Trouble cognitif léger amnésique multi-domaine

3. Trouble neurocognitif mineur4. Maladie d’Alzheimer prodromale

5. Trouble cognitif vasculaire mineur

Quel est le diagnostic?

1. Trouble cognitif léger amnésique

2. Trouble cognitif léger amnésique multi-domaine

3. Trouble neurocognitif mineur4. Maladie d’Alzheimer prodromale

5. Trouble cognitif vasculaire mineur

Quel est le diagnosDc?

Trouble cognitif léger

• Concept existant depuis près de 40 ans sous de multiples terminologies

• Première caractérisation exhaustive en 1999 par Petersen

• Syndrome correspondant à de multiples étiologies

• Progression vers la démence 14,9% à 2 ans, 55 à 65% à long terme

Petersen, Continuum 2016Petersen Neurology 2018

1. IRM encéphalique et prélèvements biologiques HAS

2. Ponc(on lombaire pour dosage des biomarqueurs

3. TEP FDG4. TEP Amyloïde

5. Tous les examens sus-men(onnés

Quels examens réaliser en première intention?

1. IRM encéphalique et prélèvements biologiques HAS

2. Ponction lombaire pour dosage des biomarqueurs

3. TEP FDG4. TEP Amyloïde

5. Tous les examens sus-mentionnés

Quels examens réaliser en première intention?

IRM encéphalique

Remerciements au Dr C Delmaire

IRM encéphalique

• Atrophie cortico-sous-corticale diffuse, notamment fronto pariétale, sans gradient antéro-postérieur

• Pas d’atrophie temporale mésiale significative (Scheltens 1)

• Pas de leucopathie significative (Fazekas PVH0 DWMH1), pas de micro-saignement

Remerciements au Dr C Delmaire

Diagnostic au moment opportun

1. Le diagnostic au moment opportun doit être accessible à tous lorsqu’apparaît un changement de la cognition

2. Agir sur la peur et sur la stigmatisation est un préalable indispensable pour faciliter le recours aux consultations mémoire

3. Les droits et les souhaits de la personne doivent être placés au cœur de la démarche diagnostique

4. Recevoir un diagnostic doit être une étape clef dans le processus d’acceptation et d’ajustement aux troubles cognitifs

Brooker, Int J Ger Psych 2014

Poursuite des investigations?

Krolak Salmon et al, Presse Méd 2017

• Persistance de troubles de la mémoire

• Irritabilité, un épisode de fugue sur un coup de colère

• Appétence pour les boissons alcoolisées• Discret déclin de l’autonomie (IADL détection 2/4)

Un an plus tard

Evaluation neuropsychologique

Efficience cognitive globale• MMSE 25/30 contre 28/30

(rappel 1/3, intrusions)

• Mattis 120/144* (Pc <1)

contre 131/144 (Pc 6-10)

Sous-test Score Percentile Score Percentile

Attention 36/37 60-71 36/37 60-71

Initiation 36/37 18-28 28/37* 1*

Construction 6/6 60-71 6/6 60-71

Concepts 37/39 29-40 34/39 6-10

Mémoire 16/25 <1* 16/25* <1*

Evaluation initiale Evaluation à 1 an

Evaluation neuropsychologique

Mémoire épisodique• RL/RI 16 items (Gröber et Bushke)

• ΣRL = 9 * (20)• ΣRT = 30 * (41)• Se indiçage 54% (75%)

• VAT (Visual Association Task) • 4/6 essai 1 (Pc 9) (6/6) • 8/12 essai 1+2 * (Pc 3)

7 76 6

11

14

16

14

1 2 3 D

RL/RI 16 items

RL T0 RT T0

Evaluation neuropsychologique

Mémoire épisodique• RL/RI 16 items (Gröber et Bushke)

• ΣRL = 9 * (20)• ΣRT = 30 * (41)• Se indiçage 54% (75%)

• VAT (Visual Association Task) • 4/6 essai 1 (Pc 9) (6/6) • 8/12 essai 1+2 * (Pc 3)

7 76 6

11

14

16

14

32

43

109

11 11

1 2 3 D

RL/RI 16 items

RL T0 RT T0 RL T+1an RT T+1an

* **

* **

*

*

Evaluation neuropsychologique

• Mattis 120/144 * (131/144)

• Fonctions mnésiques- MT: empans- ME: RL/RI16 *; VAT *

• Fonctions instrumentales- Aptitudes visuo-

constructives (Beery) 19/30 *

- Gnosies visuelles (VOSP)- Langage (BECS-GRECO) *

• Fonctions exécutives- Flexibilité mentale:

TMTA 43’’ (Pc 50-75) TMTB 122’’ (Pc 25-50), 0 erreurs

- Inhibition: StroopGREFEX *

• Fonctions attentionnelles- Codes de la WAIS *

Langage Orientation

Attention

Gnosies

Mémoirede travail

Mémoireépisodique

Fonctionsexécutives

Visuo-construction

1. Renouveler l’IRM encéphalique

2. Ponc(on lombaire pour dosage des biomarqueurs

3. TEP FDG4. TEP Amyloïde

5. Complément d’évalua(on neuropsychologique

Quelle conduite à tenir proposer?

1. Renouveler l’IRM encéphalique

2. Ponction lombaire pour dosage des biomarqueurs

3. TEP FDG4. TEP Amyloïde

5. Complément d’évaluation neuropsychologique

Quelle conduite à tenir proposer?

TEP-FDG

Remerciements au Dr G Petyt

TEP-FDG

Remerciements au Dr G Petyt

TEP-FDG

Remerciements au Dr G Petyt

Biomarqueurs

• T-Tau totale = 539 pg/mL* (N<400)

• P131Tau = 79 pg/mL* (N<60)

• Aβ1-42 = 953 pg/mL (N>700)• IATI = 1,09

(N>1)

1. Maladie d’Alzheimer prodromale

2. Trouble cognitif vasculaire

3. Dégénérescence lobaire fronto-temporale4. Maladie à corps de Lewy diffus

5. Maladie neurodégénérative d’étiologie indéterminée

Quel est le diagnostic?

1. Maladie d’Alzheimer prodromale

2. Trouble cognitif vasculaire

3. Dégénérescence lobaire fronto-temporale4. Maladie à corps de Lewy diffus

5. Maladie neurodégénérative d’étiologie indéterminée

Quel est le diagnostic?

Critères de DFT

I. Détérioration comportementale et/ou

cognitive progressive

II. 3 items/6 (DFTc possible)

III. DFTc probable sio critères de DFTc possibleo Déclin fonctionnelo Imagerie compatible

IV. DFTc certaine si autopsie ou mutation

1- Désinhibition précoce • Comportement social inadapté• Perte de la civilité, des convenances sociales• Actes impulsifs, irréfléchis ou imprudents

2- Apathie ou Inertie précoce • Apathie• Inertie

3- Perte précoce de l’empathie ou de la sympathie

• Désintérêt vis-à-vis des besoins et sentiments d’autrui • Désintérêt social et relationnel, perte de la « chaleur humaine »

4- Comportement persévérant, stéréotypé ou compulsif/rituel précoce

• Mouvements simples répétés• Comportements complexes, compulsions ou rituels• Stéréotypies verbales

5- Hyperoralité et modifications du comportement alimentaire

• Disparition des préférences alimentaires• Voracité, gloutonnerie, consommation excessive d’alcool et de cigarettes• Exploration orale ou consommation d’objets non comestibles

6- Profil neuropsychologique : trouble des fonctions exécutives

• Atteinte de fonctions exécutives• Respect relatif de la mémoire épisodique• Respect relatif des fonctions visuo-spatiales

Rascovsky, K. et al. Brain 134, 2456–2477 (2011).

Critères de Maladie d’Alzheimer

✘

✓

✓✓

✓

✓

✓IWG-2 (Dubois 2014)

Critères de Maladie d’Alzheimer

Critères NIA-AA 2018 (Jack 2018)

Amyloïde Tau Neurodégénérescence

Déclin cognitifMaladie d’Alzheimer

• Inclusion dans un essai thérapeutique d’immunothérapie

• Critères d’inclusion cliniques remplis

• Echec à la sélection après un examen complémentaire

Solution (1)

TEP amyloïde (florbetabir)

Remerciements au Dr G Petyt

• Pas de supériorité de la TEP amyloïde par rapport aux biomarqueurs du LCSPalmqvist, Neurology 2015

Hansson, Alz Dem 2018

• La grande majorité des discordances est représentée par le cas de figure LCS+ TEP- et refléterait un processus Alzheimer très précoce (préclinique)

Mattson, Brain 2015Palmqvist, Brain 2016

• Disposer d’un deuxième marqueur de l’amyloïde pour les cas atypiques ou discordants améliore la confiance du clinicien dans son diagnostic clinique et influe sur la prise en charge

Ceccaldi, M. et al. Alzheimers Dement 14, 293–305 (2018)

TEP Amyloïde

Solution (2)

• Progression des troubles psycho-comportementaux (appétence pour les sucreries, idées fixes, impulsivité, perte d’empathie, perte des convenances)

• Apparition d’un déficit moteur des membres supérieurs et d’une démarche dandidante

• ENMG: pathologie motoneuronale

• Mutation C9ORF72

Biomarqueurs de MA dans les DFT

• Eleva(on des marqueurs Tau du LCS dans certaines DLFT

Irwin, Ann Neurol 2017Pouclet-Courtemanche 2018

• Dans une série, 31% des DLFT liées à une muta(on C9ORF72 présentaient une diminu(on du pep(de Aβ, plus rarement une éléva(on de Tau

Kämäläinen A, Dement Geriatr Cogn Disord. 2015

Kämäläinen, DCGD 2015

Biomarqueurs de MA dans les DFT

• Eleva(on des marqueurs Tau du LCS dans certaines DLFT

Irwin, Ann Neurol 2017Pouclet-Courtemanche 2018

• Dans une série, 31% des DLFT liées à une muta(on C9ORF72 présentaient une diminu(on du pep(de Aβ, plus rarement une éléva(on de Tau

Kämäläinen A, Dement Geriatr Cogn Disord. 2015

• 3 pa(ents portaient une muta(on C9ORF72dans la cohorte COMAJ (114 pa(ents avec marqueurs posi(fs du LCS)

Wallon, JAD 2012

Wallon, JAD 2012

Take home messages

• Difficulté du diagnostic au stade prodromalØValeur des examens complémentaires (biomarqueurs, neuroimagerieØValeur du suivi

• Démarche diagnostique au stade prodromalØStratégie diagnostique élaborée avec le collège de médecine générale

• Absence de spécificité du « syndrome amnésique hippocampique » pour la maladie d’Alzheimer vs autres maladies neurodégénérativesØSpécificité relative vs trouble anxieux, dépression, (trouble cognitif vasculaire)

• Présentation amnésique possible dans un grand nombre de DFT• Biomarqueurs de MA parfois trompeurs

ØValeur de la confrontation entre clinique et examens complémentaires