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Biomarqueurs et hormonothérapie (Mécanismes de résistance aux CDK4/6 inh en 2018) Luis Teixeira Sénopôle Saint Louis 27 Septembre 2018

2

Mécanismes d’action Cycle cellulaire

Voie classique et alterne

Données actuellement disponibles Données tumeurs primitives vs.métastatiques et ctDNA

Altérations génomiques identifiées

• Groupes académiques

• Issus d’essais cliniques

Paloma3 Monaleesa 2

En pratique clinique en 2018?

Plan

1 Mécanismes d’action

4

Mécanismes d’action

O’Leary B et al, Nat Rev clin Oncol 2016

Equilibre en phase G0

Activation voie classique

Activation voie alterne

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Mécanismes d’action des CDK4/6 inh

O’Leary B et al, Nat Rev clin Oncol 2016

Diminution de la prolifération Induction de sénescence

Cell cycle control at the G1/S checkpoint

Presented By Angela DeMichele at 2018 ASCO Annual Meeting

2 Altérations génomiques identifiées

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Absence de biomarqueurs

Paloma 2 Monaleesa 2

Pas de biomarqueurs mis en évidence sur Tumeur primitive

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Différence T.primitive vs. métastatique mutation ESR1 dans les cancers du sein RH+

Mutation activatrice Domaine de liaison du ligand

Facteur de résistance aux anti-aromatases Mutations acquises

sous anti-aromatases

Toy et al, Nat Genet 2013, Schiavon Sci Transl med 2015

Necessité d’évaluation en métastatique

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Hétérogénéité tumorale et ct DNA

11

Hétérogénéité tumorale et ct DNA

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FGF/FGFR

Facteurs classiques d’hormonorésistance

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FGF/FGFR

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Formisano et al, SABCS2017

FGF/FGFR

15

FGF/FGFR

Combinaison avec un FGR inh? Faisabilité en clinique/ toxicités?

Formisano et al, SABCS2017

Surexpression de FGFR1 empêche la diminution de phosphorylation de Rb

16

FGF/FGFR

17

FGF/FGFR

A l’introduction du traitement

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FGF/FGFR

Acquisition ou sélection clonale sous traitement ?

19

FGF/FGFR

Reproduit par plusieurs équipes

Mutations de RB1 sous traitement

Combinaisons avec PI3K/AKT/Mtor?

Efficacité d’une combinaison de Tamoxifène+ mTor inh

Schmid et al, SABCS 2016

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Voie PI3K/Akt/mTOR: PDK1

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Sous CDK4/6 inh: surexpression PDK1

Sous Ribociclib Sous Palbociclib

Jansen et al, Cancer Res 2017

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Faisabilité en clinique? Toxicité importante des combinaisons CDK4/6inh + PI3K inh

Combinaison CDK4/6inh+PDK1 inh

Jansen et al, Cancer Res 2017

Amplifications de cMyc/ voie alterne par Cycline E

Passe par une surexpression de la Cycline E

The Addition of Ribociclib Provided a PFS Benefit Across all Gene Expression Signatures

Presented By Erika Hamilton at 2018 ASCO Annual Meeting

Monaleesa 2 Tumeurs Primitives

Slide 12

Presented By Erika Hamilton at 2018 ASCO Annual Meeting

Monaleesa 2

Conclusions

• The addition of ribociclib to letrozole provided a PFS benefit across all gene expression subgroups for first-line treatment of HR+, HER2– ABC.

• There was a trend for greater treatment benefit of ribociclib in patients with high vs low ESR1 expression, high vs low cell-cycle-control gene expression, and low vs high RTK gene expression.

• The shorter median PFS for placebo + letrozole in patients with high vs low expression of cell-cycle-control genes suggests that high expression of these cell-cycle related genes may incur resistance to treatment with letrozole alone.

• Genes implicated preclinically in mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors require further investigation in larger clinical datasets and with complementary methodologies.

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ABC, advanced breast cancer; CDK4/6, cyclin-dependent kinase 4 or 6; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; HR, hormone receptor; PFS, progression-free survival; RTK, receptor tyrosine kinase.

Hortobagyi GN, et al. American Society of Clinical Oncology, June 1–5, 2018, Chicago, IL. Poster 1022

Genetic landscape of resistance to CDK4/6 inhibition in circulating tumor DNA (ctDNA) analysis of the PALOMA3 trial of palbociclib and fulvestrant versus placebo and fulvestrant

Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting

Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting

PIK3CA and RB1 mutations are enriched at EOT

Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting

End of treatment growth factor receptor mutations

Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting

RB1 mutations are acquired on palbociclib

Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting

PIK3CA mutations are acquired in both treatment arms

Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting

Mutations PI3KCA évènement précoce, stable; augmentation avec la masse tumorale plutôt que mutation?

Paired exome sequencing – copy number

Presented By Nicholas Turner at 2018 ASCO Annual Meeting

Pas de variations majeures en nombre en CNV; amplifications/délétions

Mechanisms of Resistance

Presented By Angela DeMichele at 2018 ASCO Annual Meeting

Changement d’Hormonothérapie et de CDK4/6inh?

Lignées résistantes Palbociclib sont résistantes au Ribociclib et vice versa. L’abémaciclib garde une activité

Schmid et al, SABCS 2016

Les clones résistants restent « hormonodépendant »

Combinaison Hormonothérapie+Abémaciclib ?

CDK 4/6 Inhibitors: Questions (and Answers)

Presented By Erika Hamilton at 2018 ASCO Annual Meeting

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Imagerie ?

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Imagerie?

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Actuellement: Identification de facteurs :

• Principalement d’hormonorésistance

• Peu de résistance vrai au CDK4/6 inh (exception mutation RB1, surexpression voie alterne Cycline E mais en cours d’identification)

Problèmes de toxicités avec les combinaisons actuelles (FGFR inh, PI3K inh + CDK4/6 inh).

Identification à partir de tissu métastatique pré-traitement et de ct DNA (intérêt théorique d’interroger l’hétérogénité tumorale).

Résultats des études translationnelles des grands essais devraient produire des résultats intéressants

Conclusion 1

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Questions?