antibiotherapie chez le patient dialyse · 2016. 3. 24. · 6 ceftriaxone 7 imipenem+ cilastatine 8...

ANTIBIOTHERAPIE

CHEZ LE PATIENT DIALYSE

15ème réunion annuelle du Club des Jeunes Néphrologues

Vendredi 20 mars 2015

Dr Blandine AloyService ICARService de NéphrologieGroupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris

Liens d’intérêts

2

Le Service ICAR/SiteGPR® a lié des partenariats industriels permettant desoutenir les activités du service :

• Roche• Gilead Sciences• Vifor Pharma• Daiichi Sankyo• Ipsen Pharma

Principes et Définitions1 :

- Les liens d’intérêts peuvent susciter des conflits d’intérêts- Tout lien d’intérêt ne constitue pas un conflit d’intérêts

1Haute Autorité de Santé. Guide des déclarations d’intérêts et de gestion des

conflits d’intérêts. Juillet 2013

Infectiologie et insuffisance rénale

3

J- Anti-infectieux

généraux à usage

systémique

47%

Classe thérapeutiques les plus consultées sur le SiteGPR® en 2014

J- Antiinfectieux généraux à usagesystémique

N - Système nerveux

A - Voies digestives et métaboliques

M - Muscles et squelette

C - Système cardiovasculaire

Autres

4

Infectiologie et insuffisance rénale

Rang DCI

1 Pipéracilline/Tazobactam

2 Ofloxacine

3 Sulfaméthoxazole + Triméthoprime

4 Amoxicilline

5 Ciprofloxacine

6 Ceftriaxone

7 Imipenem + Cilastatine

8 Vancomycine

9 Amoxicilline + Clavulanate

10 Ceftazidime

• Adaptations posologiques en ligne : DCI les plus consultées par des néphrologues en 2014

Les 10 DCI les plus consultées par les

néphrologues sont des anti infectieux

5

2ème cause de décès chez les patients IRC t

Maladies infectieuses chez le patient IR

Rapport REIN 2012, Agence de Biomédecine

Médicaments et Dialyse

6Solak Y et al. Am J of ther. 2013

+ de 90% des dialysés ont reçu au moins un médicaments non adapté à leur fonction rénal!

Etude rétrospective

n =172

217 prescriptions entre 2007 et 2010

Services de chirurgie et médecine

Médicaments et Dialyse

7Solak Y et al. Am J of ther. 2013

Principales questions du néphrologue…

8

• Administration à posologie usuelle ou adaptée?

• Administration en bolus ou administration prolongée?

• Administration avant ou après la séance?

• Dose de charge ou pas?

• Dosage plasmatique au pic ou résiduelles?

Administration à posologie usuelle ou adaptée?

9

1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.10

bsorption

istribution

étabolisme

limination (excrétion)

A

D

M

É

« Effet de l’organisme sur le médicament »

Quelques rappels (1)

A

D

É

M

Administration à posologie usuelle ou adaptée?

Absorption chez le patient dialysé (1)

11

Estomac

Intestin

Foie

Veine cave

inférieure

Circulation

systémique

Veines

mésentériques

Veine

porte

� du métabolisme

Modificationsdu pH gastrique

� de la perméabilité� du métabolisme

Vancomycine per os pour infections à C. DifficileNormalement pas d’absorption chez le patient normorénal,

F =33% retrouvé chez un patient hémodialysé!

(1) Yamazaki S, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2009

(2) Pettit N, et al. Pharmacotheray. 2015

12

Distribution chez le patient dialysé

� du volume de distribution

� de la liaisonaux protéines

Compartimentspériphériques

Doxycycline : diminution de la liaison aux protéines plasmatiques, augmentation de la fraction libre

Benzylpénicilline : modification de la distribution à la BHE (chez le rat)

Houin G et al. Brit J Clin Pharmac. 1983

Naud J et al. J Clin pharmacol. 2012

1) Vanholder R, et al. Kidney Int 2003.

2) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. 13

Métabolisme chez le patient dialysé

� du captagehépatique

� de l’activitéenzymatique

14

Erythromycine :

� Chez le patient à fonction rénale normale : élimination urinaire minoritaire (5 à 15%), élimination principalement dans bile et fecès.

� Chez le patient IR : augmentation des concentrations plasmatiques.

� Diminution du captage hépatique et de la clairance hépatique.

� Conséquence : diminution de 25 à 50 % de la posologie chez le patient IR dont le DFG <15 ml/min

Sun H. et al. Clin Pharmacol Ther. 2010

Erythromycine chez le patient dialysé

15

Erythromycine chez le patient dialysé

Sun H. et al. Clin Pharmacol Ther. 2010

1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.16

Elimination chez le patient dialysé

� de la filtration glomérulaire

� de la sécrétiontubulaire

� de la réabsorptiontubulaire

17

Doxycycline chez le patient dialysé

Doxycycline :

� Chez le patient à fonction rénale normale : élimination rénale sous forme active (40%) et hépatobiliaire .

� Chez le patient IR et dialysé: pas de modification significative de AUC et t1/2 : compensation de la diminution de l’élimination urinaire par une augmentation de l’élimination hépatobiliaire.

� Conséquences : pas de modifications de la posologie chez le patient IR et dialysé.

Houin G et al. Brit J Clin Pharmac. 1983

Jeffe JM et al. J Pharmacokinet Biopharm. 1973

Barza M et al. Am J Hosp Parm. 1977

181) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.

bsorption

istribution

étabolisme

limination

A

D

M

É

Modifiés/altérés chez le patient IR

�� des concentrationsplasmatiques

Administration à posologie usuelle ou adaptée?

Il existe des modifications pharmacocinétiques chez le patient dialysé!

Conséquences chez le patient dialysé

19

• Surdosage : risque de toxicité

Surdosage = surmortalité

AMINOSIDES OtotoxicitéNéphrotoxicité (ClRR)GLYCOPEPTIDES

PENICILLINES Neurotoxicité

FLUOROQUINOLONES Pas de toxicité dose-dépendante

• Sous-dosage : risque majeur d’inefficacité

Sous dosage = surmortalitéPatient en état critique, réanimation

Administration à posologie usuelle ou adaptée?

20

21

Modalités d ’adaptation posologique chez le patient dialysé

1) Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001.

Méthode de la dose

Méthode de l’intervalle

Méthode mixte

3 méthodes

Méthode de l’intervalle : de l’intervalle entre 2 administrations

Cas des ATB CONCENTRATION-DEPENDANTS :

Aminosides et Fluoroquinolones

Bactéricidie intense et rapide, liée au pic22

Cas des ATB TEMPS-DEPENDANTS :

Pénicillines et Glycopeptides

Bactéricidie liée au temps de contact

Méthode de la Dose :

de la dose unitaire et maintien de l’intervalle

Adaptation de la posologie des antibiotiques

23

Sulfaméthoxazole : médicament à élimination hépatique dont les métabolites sont éliminés par voie

rénale : prolongement de l’activité pharmacologique et/ou apparition d’effets toxiques

Méthode mixte : � la dose unitaire et � l’intervalle entre 2 administrations

Adaptation de la posologie des antibiotiques

Administration en bolus ou administration prolongée?

24

25

BOLUS OU ADMINISTRATION PROLONGEE?

• Bactéricidie lente, liée au temps de contact

• Temps de contact > CMI doit être le plus long possible

• EPA faible

Perfusion prolongée

• Bactéricidie rapide et intense

• V augmente avec C

• Efficacité pic-dépendant

• EPA important

Administration en bolus

Antibiotiques TEMPS DEPENDANTS :

Β lactamines et glycopeptides

Antibiotiques CONCENTRATION DEPENDANTS :Aminosides et Fluoroquinololes

Dosage plasmatique au pic ou aux résiduelles?

26

27

Dosage plasmatique des résiduelles ou du pic ?

Attention à l’effet rebond après la

séance de dialyse

et à l’adsorption sur la membrane

Ex de la Vancomycine : sur les 3–6 heures suivant la séance : rebond des concentrations de 16–36% : phase de redistribution � dosage plasmatique

avant la séance suivante!

Vandecasteele SJ. Semin Dial 2011

Attention à la marge

thérapeutique

Aminosides : toxicité liée à l’AUC

Dosage des résiduelles Dosage du pic

Antibiotiques TEMPS DEPENDANTS :

Β lactamines et glycopeptides

Antibiotiques CONCENTRATION DEPENDANTS :Aminosides et Fluoroquinololes

Administration avant ou après la séance?

28

29

Antibiotiques en dialyse

Administration avant ou après la séance? Elément de réponse : Le VD

Rappel : Volume de distribution : Ensemble des compartiments anatomiques et virtuels dans lesquels les médicaments sont distribués.

• VD large (> 0,8 L/kg) Peu d’influence de l’EERAdministration indifféremment avant ou après la séance

Cas des ATB lipophiles : macrolides ; FQ (sauf lévoflo et ciproflo) ; tétracyclines ; chloramphénicol ; rifampicine

• Vd faible : répartition du médicament dans le liquide extra-cellulaire, épuration par l’EER, via le secteur vasculaire.

Administration après la séance de dialyse

Cas des ATB hydrophiles : β lactamines (sauf ceftriaxone et oxacilline) ; Aztréonam ; aminosides ; glycopeptides;

daptomycine ; linézolide

Dose de charge?

30

31

Antibiotiques en dialyse

Dose de charge?

AUSSI CONDITIONNEE PAR LE VD

• Médicaments lipophiles : pas de dose de charge car large diffusion tissulaire.• Exception des FQ pour lesquelles on souhaite une forte Ctissulaire rapidement

• Médicaments hydrophiles : Importance de la dose de charge pour atteindre rapidement une concentration sanguine efficace.

• Chez l’IRC, du VD : possibilité d’ la dose de charge

Lautrette A. Réanimation. 2010.

32

Antibiotiques en dialyse

Autres facteurs à prendre en compte :

• Le Poids moléculaire

Ex. les glycopeptides ont un PM très élevé

� Importance de la technique : -Hémodialyse : échanges selon un gradient de concentration

Impact sur les petites molécules en concentration élevée dans le sang

- Hémofiltration : échanges selon un gradient de pression

Impact sur les molécules de taille moyenne, indépendamment de la concentration

Les glycopeptides seront d’avantage éliminés par une méthode convective (hémofiltation) que par diffusion (hémodialyse)

• La liaison aux protéines plasmatiques

Médicament à forte liaison aux PP + hypoalbuminémie : risque +++ d’épuration précoce

Focus sur Vancomycine et Aminosides

33

Adaptation de la posologie des antibiotiques

34

• Patient normorénal : Élimination majoritaire par le rein sous forme inchangée. Poso usuelle : 2g/j ou 30 mg/kg/j

• Chez l’IR, diminution de la clairance corporelle totale : risque d’accumulation et d’apparition d’EI dose-dépendant

(troubles digestifs, neutropénie, ototoxicité et néphrotoxicité).

• Chez le patient HD : 20 à 30 mg/ kg en dose de charge, max 1500 mg puis 500 à 1000 mg en entretien en fonction des taux résiduels

• Administration après la séance (dialysable)

• Importance du suivi thérapeutique pharmacologique : Résiduelles avant la séance de dialyse : 15 -20 mg/L

Zelenitsky SA, Clin Infect Dis 2012

Vandecasteele SJ. Antimicrob Chemother. 2013

Vandecasteele SJ. Semin Dial 2011

Marquet P. STP 2004

Vancomycine et dialyse : état des connaissances

35

-Dose charge liée au poids +++

-Administration en fin de séance

Zelenitsky SA, Clin Infect Dis 2012

Vandecasteele SJ. Semin Dial 2011

Vancomycine et dialyse : état des connaissances

Vancomycine et dialyse : état des connaissances

36

http://app.azsintjan.be/vancomycindosecalculator/

Vandecasteele SJ. Antimicrob Chemother. 2013

37

Aminosides et dialyse

Aminosides et dialyse

38Veinstein A. AAC 2013

BALANCE BENEFICE-RISQUE…

• Recommandations FDA : administration à dose réduite après la séance, DUJ (limite latoxicité rénale et auditive)

• Depuis plusieurs années, des études suggèrent la possibilité d’une administration avantla séance

(Sowinski CJASN 2008 ; Teigen J Clin Pharmacol 2006 ; Dang J Clin Pharmacol 2006 ; Kamel

Mohamed CJASN 2007…)

• Etude monocentrique prospective observationnelle française menée chez 10 patients :Genta 6 mg/kg sur 30 min, séance 30 min après fin de perfusion.• Cmax élevée (>20 mg/L) : efficacité• C24h > recommandations• C48h < 2 mg/L• AUC0-24h > recommandations (70 to 120 mg · h/L) : toxicité…

39

• Administration à posologie usuelle ou à posologie adaptée

Antibiotiques TEMPS DEPENDANTS :

Β lactamines et glycopeptides

Antibiotiques CONCENTRATION DEPENDANTS :Aminosides et Fluoroquinololes

Perfusion prolongée

Dosage des résiduelles

Administration en bolus

Dosage du pic

ATB LIPOPHILESFluoroquinolones; Macrolides

ATB HYDROPHILESPénicillines, Aminosides

Vd large : Pas de dose de charge…pas sûr!

Administration avant ou après la séance

Vd faible : Dose de charge;

Administration après la séance

Antibiothérapie chez le patient dialysé

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Pour des réponses pratiques et rapides : www.sitegpr.com

Merci de votre attention

41

1. Seuls les médicaments à élimination urinaire majoritaire nécessitent une adaptation de posologie chez le patient dialysé.

2. L’érythromycine, à élimination hépatobiliaire majoritaire, ne s’adapte pas chez le dialysé.

3. La dialysance d’un antibiotique dépend entre autre de son volume de distribution, de son poids moléculaire et de la méthode de dialyse.

4. Le dosage du pic plasmatique est recommandé lors d’une prescription d’aminosides.

5. Le dosage des résiduelles est recommandé lors d’une prescription de vancomycine.

Quelles sont les affirmations vraies?