actualités dans les hépatites chroniques b et c. introduction prof. patrick marcellin hôpital...
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Actualités dans les Hépatites Chroniques B et C
Introduction
Prof. Patrick MarcellinHôpital Beaujon
Clichy
Comment Améliorer la Prise en Charge de L’Hépatite B Chronique?
Dr Yves BenhamouGroupe Hospitalier Pitié-Salpétrière
Paris
Objectifs du Traitement
• Le but du traitement de l’hépatite B chronique est:− d’éradiquer ou inhiber la réplication virale− de prévenir la progression de la maladie hépatique
• L’objectif principal est de maintenir la charge virale de façon durable à un niveau le plus bas possible afin d’améliorer les lésions hépatiques
• Chez les patients AgHBe positif, la négativation de l’AgHBe et la
séroconversion HBe sont des objectifs supplémentaires
Adapted from Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539Marcellin P et al. J Viral Hepatitis. 2005;12:333−345
.
Le Contrôle Précoce de la Réplication Virale Favorise le Succès du Traitement à Long Terme
↓Précoce et profonde
de la réplication
virale
Long termeCourt terme
Amélioration histologique
Séroconversion AgHBe†
Prévention de la cirrhose
Amélioration de la survie
Moyen terme
†Pour les patients AgHBe+
Fontana RJ. Semin Liver Dis. 2003;23:89–100; Gauthier J et al. J Infect Dis. 1999;180:1757–1762Niederau C et al. N Engl J Med. 1996;334:1422–1427; Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34(4 part 1):785–791 Mommeja-Marin H et al. Hepatology. 2003;37:1309–1319; Liaw Y-F et al. N Engl J Med. 2004;351:1521–1531
Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489; Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962
Critères de Jugement de L’Efficacité des Antiviraux Oraux
AgHBe positif AgHBe négatif
Séroconversion AgHBe Inhibition de la réplication virale (au niveau le plus bas possible)
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962; Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539 de Franchis R et al. J Hepatol. 2003;39:S3–S25; Liaw YF et al. Liver Int. 2005;25:472–489
Fung SK et al. J Viral Hepat. 2004;11:432–438; Hadziyannis SJ et al. Hepatology. 2006;44:231A
Arrêt du traitement envisageable
6–12 mois après séroconversion AgHBe chez les patients ayant
un ADN VHB indétectable
Arrêt du traitement
Taux de rechute élevés si le traitement est arrêté dès que l’ADN le virus de l’hépatite B (VHB) devient indétectable
?
ImmunomodulateursAnalogues
Nucléos(t)idiques
• Interféron (IFN) α-2a1
• Interféron α-2b2
• Interféron pegylé (IFN PEG) α-2a3
• Lamivudine (LAM)4
• Adéfovir dipivoxil (ADV)5
• Entécavir (ETV)6
• Telbivudine (LdT)7
• Ténofovir DF (TDF)8
Traitements Actuels de L’Hépatite B Chronique
1. RoferonA® (interferon a-2a) SmPC 20072. IntronA® (interferon a-2b) SmPC 2008
3. Pegasys® (pegylated interferon a-2a) SmPC 20074. Zeffix® (lamivudine) SmPC 2007
5. Hepsera® (adefovir dipivoxil) SmPC 20076. Baraclude® (entecavir) SmPC 2007
7. Sebivo® (telbivudine) SmPC 20088. Viread® (Tenofovir DF) SmPC 2008
La Comparaison des Différentes Molécules est Rendue Difficile par L’Hétérogénéité des Études D’Enregistrement
Entécavir
ITT vs. LAM jusqu’à 2 ans de traitementTelbivudine
Ténofovir
AnalysesSchèma de l’étudeMolécule étudiée
ITT jusqu’à 2 ans de traitement
Données manquantes= échec pour les critères
principaux
ITT à 1 anRéponse ‘cumulée’ au
delà d’1 an;200/650 patients étudiés à
la recherche de résistance à 2 ans
ITT vs. LAM jusqu’à 1 an
Suivi >1 an limité àcertains sous groupes
ITT vs. ADV jusqu’à 1 an
S48 S72
Tous les patientstraités par TDF
Ajout de FTC en cas de PCR+
ITT à 1 an
Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588; Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6);
Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
ITT = intention de traiter
A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire
AgHBe+ AgHBe−
LAM2ADV1 ETV3 LdT2 TDF4 LAM2ADV5 ETV6 LdT2 TDF7
21%
51%
40%
71%67%
90%
60%
88%
73%
93%
0
20
40
60
80
100
Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)
Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.
1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−25883. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A
(Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
PC
R n
égat
if (
%)
IFN PEGα-2a1
ETV4LdT3 LAM3 TDF5
27%
21%
23%22%
12%
0
10
20
30
40
Sér
oco
nve
rsio
n A
gH
Be
à 1
an (
%)
ADV6
A 1 An, la Plupart des Antiviraux Entraînent un Taux de Séroconversion AgHBe Comparable
25%
IFN PEGα-2b2
21%
1. Lau GKK et al. N Engl J Med. 2005;352:2682–26952. Janssen HLA et al. Lancet. 2005;365:123–129
3. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007; 357:2576–2588 4. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001–1010
5. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6)
6. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808–814
Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.
Le Choix Thérapeutique peut S’Avérer Difficile
• Le choix du traitement devient complexe avec un arsenal thérapeutique qui s’étoffe:
− la comparaison des données des études d’enregistrement est difficile particulièrement si l’on se place après 1 an
− les nouvelles molécules tendent à démontrer une meilleure efficacité
• Comment choisir la meilleure stratégie thérapeutique initiale?
− y a-t-il des critères pronostiques à l’inclusion prédisant de manière fiable la réponse antivirale?
− quelle est la surveillance permettant d’obtenir une efficacité optimale à long terme?
Comment Optimiser les Résultats des Traitements?
Profil des Patients Atteints D’Hépatite B ChroniqueMéthodologie de l’observatoire Synovate
• Les données de 2023 patients ont été recueillies et analysées entre Juillet et Octobre 2006
− caractéristiques épidémiologiques incluant âge, sexe, origine géographique, mode de contamination, et date du diagnostique
− caractéristiques de la maladie incluant l’existence d’une co-infection, l’évaluation histologique, l’existence d’un CHC, les marqueurs biochimiques et virologiques
• 200 médecins ont participé à cette analyse− dans quatre pays européens (France, Allemagne, Italie,
et Espagne)− 72% d’entre eux sont hépatologues ou gastro-entérologues
Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97
ALAT ≥2 N et ADN VHB <9 Log10 Copies/mL chez 71% des Patients AgHBe Positifs
Taux d’ALAT
ADN VHB (copies/mL)
<2 N 2–5 N ≥5 N Total
≤5 log10 2% 3% 1% 6%
5–6 log10 8% 20% 2% 29%
6–7 log10 9% 21% 8% 38%
7–8 log10 6% 7% 3% 16%
8–9 log10 2% 4% 2% 8%
≥9 log10 1% 2% 1% 3%
Total 27% 56% 17% 100%
Taux d’ALAT et d’ADN VHB au début du traitement (n=317)
Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97
ADN VHB <7 Log10 Copies/mL chez 81% des Patients AgHBe Négatifs
Taux d’ALAT
ADN VHB (copies/mL)
<2 N 2–5 N ≥5 N Total
≤5 log10 8% 6% 1% 15%
5–6 log10 10% 20% 6% 36%
6–7 log10 8% 16% 6% 30%
7–8 log10 6% 5% 2% 13%
8–9 log10 1% 2% 1% 4%
≥9 log10 1% 1% 0% 2%
Total 34% 49% 17% 100%
Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97
Taux d’ALAT et d’ADN VHB au début du traitement (n=559)
Les Patients des Essais Cliniques ne Reflètent pas ceux Traités en Pratique Clinique en Europe
1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576–25882. Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97
71% des patients AgHBe positifs ont un ADN VHB
<9 log10 copies/mL et des ALAT ≥2 N en début de traitement en Europe
Patients AgHBe positifs ADN VHB moyen = 9,5 log10 copies/mL
Taux d’ALAT moyen = 146,4 UI/Là l’inclusion dans l’étude GLOBE
Essais cliniques1 Pratique clinique2
81% des patients AgHBe négatifs ont un ADN VHB
<7 log10 copies/mL en début de traitement en Europe
Patients AgHBe négatifs ADN VHB moyen = 7,7 log10 copies/mL
Taux d’ALAT moyen = 137 UI/L à l’inclusion dans l’étude GLOBE
Les Recommandations Reconnaissent L’Importance de la Surveillance de la Réponse sous Traitement
1. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;38:533–540; 2. Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489;3. Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962; 4. Lok A, McMahon B. Hepatology. 2007;45:507−539;
5. Sherman M et al. Can J Gastroenterol. 2007;21(suppl C):5C−24C; 6. Cornberg M et al. Z Gastroenterol. 2007;45:1281−1328; 7. Daruich J et al. Acta Gastroenterol Latinoam. 2007;37:168−177; 8. The AEEH Jury.
Gastroenterol y Hepatol. 2006;29(suppl 2); 9. Carosi G, Rizzetto M. Dig Liver Dis. 40;603−617
Région Association Fréquence de surveillance recommandée
Europe EASL1
Asie-Pacifique APASL2
USA US Algorithm3
USA AASLD4
Canada CASL5
Allemagne DGVS6
Amérique latine ALEH7
Espagne AEEH8
Italie AISF/SIMIT/SIMAST9
Tous les 3−6 mois
Ajout d’un autre traitement sans résistance croisée
surveillance/3 mois
Switch/ajout d’un autre traitement ou
surveillance/3 mois
Poursuite de la surveillance/6 mois
Algorithme de Traitement Basé sur la Réponse Virologique à 24 Semaines
Réponse inadéquate>4 log10 copies/mL
Réponse complète<300 log10
copies/mL
Réponse partielle300 à 4 log10
copies/mL
Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890−897
S 12: Détermination de la non réponse primaire
Début de traitement
S 24: Facteurs prédictifs précoces d’efficacité
Telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Négatif
24ème semaine95% de
réponse complète† <300 copies/mL
(n=86/91)
104ème semaine91% de
négativité persistantede la PCR
(n=78/86)
TelbivudineChez les patients AgHBe négatif avec un ADN VHB <7 log10
(n=91)
†Vs. 81% de patients traités par lamivudine, (P<0,05)‡Resistance définie par l’augmentation persistante de l’ADN du VHB d’1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées
83% normalisation ALAT
2% résistance‡
Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681AButi M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263
Telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Positif
Telbivudine chez les patients avec un ADN VHB <9 log10 copies/mL et des ALAT ≥2 N
à l’inclusion (n=80)
104ème semaine52% de
séroconversion AgHBe‡
(n=25/48)
89% PCR négative
81% normalisation des ALAT
1,8% résistance§
†Vs. 54% de patients traités par lamivudine(P<0,05)‡Vs. 46% de patients traités par lamivudine§Resistance définie par l’augmentation persistante de l’ADN du VHB d’1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées
Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681AButi M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263
24ème semaine71% de
réponse complète† <300 copies/mL
(n=57/80)
Patients (%) Telbivudine (n=680) Lamivudine (n=687)
Patients ayant rapporté un effet indésirable (EI) 81,0 77,0
Infection respiratoire haute 17,5 16,2
Rhinopharyngite 15,0 13,1
Fatigue 13,4 12,1
Céphalées 11,6 13,4
Augmentation des CPK 12,4 7,4
Grippe 6,8 8,3
Douleurs après réalisation d’un examen 7,2 6,6
Douleurs abdominale haute 6,3 7,0
Toux 6,8 5,8
Diarrhée 6,6 5,7
Nausées 6,0 5,4
Vertiges 4,7 5,7
Arthralgies 5,0 4,9
Douleurs pharyngolaryngées 5,1 4,2
Dyspepsie 3,5 5,4
Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif)Effets indésirables, de l’inclusion à la 104ème semaine
• La plupart des EI étaient peu ou modérémment sévères et non attribués à un traitement de l’étude • 56 (8,2%) des patients sous telbivudine et 88 (12,8%) des patients sous lamivudine ont arrêté le traitement• Les arrêts de traitements pour EI, progression clinique ou manque d’efficacité étaient de
11 (1,6%) pour la telbivudine et 28 (4,1%) pour la lamivudine
Han SH et al. Gastroenterology.
2007;132:A765
Evénements survenant chez ≥5% des patients dans l’un des groupes, sans tenir compte de la relation de causalité avec le traitement de l'étude
Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif) Anomalies biologiques de grade 3−4 jusqu’à 104 semaines
Patients (%) Telbivudine(n=680)
Lamivudine(n=687)
CPK ≥7N (%) 12,9 4,1
ALAT >3 x inclusion (%) 6,3 11,6
AST >3 x inclusion (%) 6,0 8,9
Lipase >2,5 N (%) 2,5 4,7
Neutropénie (valeur absolue des PNN <750/mm3) 2,1 2,0
• De la même manière qu’avec d’autres traitements de cette classe médicamenteuse, des cas de myopathie ont été rapportés avec la telbivudine, plusieurs semaines/mois après le début du traitement
• Les symptômes musculaires persistants non expliqués doivent être rapidement explorés• L’administration concomitante d’Interféron pegylé α-2a et de telbivudine augmente le risque de
neuropathie périphérique
Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765
Conclusion
• Les objectifs reconnus du traitement sont la suppression virale et la séroconversion AgHBe chez les patients AgHBe positif dans le but d’améliorer l’évolution à long terme
• Les analogues nucleos(t)idiques ont une efficacité à 1 an différente, mais les nouvelles molécules tendent à démontrer une meilleure efficacité
• L’étude GLOBE, grâce à des données robustes en ITT à 2 ans, permet d’étudier l’efficacité en fonction des caractéristiques à l’inclusion
− ces données montrent que la telbivudine est efficace chez les patients que l’on rencontre dans la pratique courante en Europe et que l’évaluation de la réponse virale pendant le traitement peut aider à améliorer les résultats
• La combinaison des facteurs prédictifs de réponse en début et sous traitement peut permettre d’améliorer l’efficacité thérapeutique
Les Limites de la Prise en Charge de L’Hépatite C Chronique
Prof. Stanislas PolHôpital Cochin
Paris
Une Forte Proportion de Patients N’Accède pas au Traitement
Falck-Ytter Y et al. Ann Intern Med. 2002;136:288−292
Patients avec HCCPatients avec HCC
Non traitésNon traités
TraitésTraités
• Non présentation aux consultations
• Traitement non proposé
• Co-morbidités (VIH etc.)
• Abus d’alcool ou autres substances
• Inquiétude vis à vis des EIs
• Maladie minime
• Troubles psychiatriques
VIH = virus de immunodéficience humaine
Raisons pour ne pas Traiter?
Kanwal F et al. Hepatology. 2007;46:1741−1749
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
0,73 (0,66, 0,89) Insuffisance hépatocellulaire
0,23 (0,17, 0,30)
0,73 (0,59, 0,89) ALAT normales
0,78 (0,71, 0,86) Gt 1
0,77 (0,67, 0,88) Célibataire
0,81 (0,66, 0,98) AA avec Gt 1
0,70 (0,60, 0,89) Hémoglobine bas
Risque relatif (IC 95%)
0,78 (0,71, 0,86) Gt 1
0,70 (0,60, 0,89) Taux d’hémoglobine bas
0,23 (0,17, 0,30) Expérience du médecin insuffisante
0,55 (0,45, 0,67) Patient âge >60 ans0,55 (0,45, 0,67)0,55 (0,45, 0,67) Patient âge >60 ans0,55 (0,45, 0,67) Âge >60 ans
AA = Afro-Américain; IC = intervalle de confiance; Gt = génotype
Facteurs limitant l’observance
• Paramètres pré-thérapeutiques− Consommation excessive d’alcool
− Syndrome dépressif
− absence de logement
− Isolement social, familial
• Préparation insuffisante au traitement− Intérêt de la déclinaison du traitement en étapes successives grâce
à la valeur prédictive de la réponse virologique précoce
• Paramètres sous traitement− Effets indésirables
− Prise en compte insuffisante par le médecin des effets indésirables (fatigue, troubles du sommeil, syndrome dépressif)
Wartelle-Bladou et al. Gastroenterol Clin Biol. 2008 Mar;32(3 Pt 2):S96-S108S Pol, P Marcellin. Prise en charge de l’hépatite C en 2008. Gastroenterol Clin Biol. 2008 Mar;32(3 Pt 2):S71-S73
Comment Augmenter le Nombre de Patients Éligibles à un Traitement?
• Améliorer la formation des médecins
− MG: dépistage et orientation vers un spécialiste
− spécialiste: prise en charge des populations difficiles (co-infection VIH/virus de l’hépatite C [VHC], troubles psychiatriques)
• Mieux sensibiliser les patients
• Améliorer la prise en charge thérapeutique des génotypes 1 et l’observance
29
Améliorer les Taux de Réponse dans L’Hépatite Chronique C
• Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et améliorer l’observance
• Mieux traiter:
− nouvelles molécules spécifiques du VHC
− les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au traitement grâce à des modes d’administration plus simple et mieux tolérés
Étude prospective, randomisée de l’IFN PEG α-2b 1,5 vs. 3,0 µg/kg/semaine(associé à de la ribavirine [RBV] en fonction du poids) chez les patients ayant une
hépatite C chronique non répondeurs à une bithérapie standard par IFN/RBV
Gross J et al. Hepatology. 2005;42(4 suppl 1):219A−220A (Abstract 60)
Augmentation des Doses D’IFN PEG: RENEW
0
10
20
30
Pat
ien
ts (
%)
IFN PEG α-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV (n=352)†
IFN PEG α-2b 3,0 µg/kg/sem + RBV (n=352)‡
12
17*
RVS
40
*P=0,03 †91% des patients Gt 1‡92% des patients Gt 1RVS = réponse virologique soutenue
Augmentation des Doses et des Durées: REPEAT
Jensen DM et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):291A−292A (Abstract LB4)
Doses élevées d’induction vs. dose standard pour une durée de traitement plus longue vs. durée standard chez les patients non répondeurs à l’IFN PEG α-2b†
IFN PEG α-2a 360 μg/sem (12 sem)+ 180 μg/sem
IFN PEG α-2a 180 μg/sem
0
10
20
30
40
72 sem (n=317)
48 sem(n=156)
72 sem(n=156)
48 sem(n=313)
Pat
ien
ts a
vec
RV
S (
%)
16
7
149
RVS dans les bras combinés 72- vs. 48-sem: 16% vs. 8% (P<0,001)†Tous les patients recevaient RBV 1000−1200 mg/d en combinaison avec l’IFN PEGα-2a; 91% des patients Gt 1
La ribavirine doit être maintenue pendant toute la durée du traitement
Bronowicki JP et al. Gastroenterology. 2006;131:1040–1048
Patients avec ARN VHC négatif à S24 étaient randomisés à S26 pour recevoir jusqu’à S48
• IFN PEG α-2a + ribavirine ou
• IFN PEG α-2a
0
20
40
60
80
100
IFN PEG α-2a +ribavirine
IFN PEG α-2a
Tau
x d
e ré
spo
nse
vi
rolo
giq
ue
sou
ten
ue
(%)
68,2%
52,8%
P=0.004
Maintenir les Doses de Ribavirine
Les chances d’obtenir une RVS diminuent parallèlement à la dose cumulée de RBV
Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:124−129
Total(n=427)
>80−97(n=81)
>60−80(n=68)
RV
S (
%)
0
20
40
60
80
Dose cumulée de RBV (%)†
62* 6257
33
0−60(n=33)
>97(n=245)
67
*P<0,001 dose cumulée de RBV vs. RVS†Quelque soit la dose d’IFN
*
*P<0,05 vs. G1 et G2RVP = réponse virologique précoce
36 4027 24
1 2 3
8
% Rechute
45
% RVP
Shiffman ML et al. Hepatology. 2007;46:371−379
Augmenter les Doses de Ribavirine
RFT 48% 46% 55%RVP 27% 24% 45%
Dim Max Hb 4,1 3,6 3,8Dose moyennes RBV 1027 1088 1227Réduction de dose (%) 36% 13% 27%
(1) (2) (3)
Améliorer les Taux de Réponse dans L’Hépatite Chronique C
• Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et améliorer l’observance
• Mieux traiter:
− nouvelles molécules spécifiques du VHC
− les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au traitement grâce à des modes d’administration plus simple et mieux tolérés
PR48(n=82)
T12/PR24(n=81)
T12/PR12(n=82)
T12/P12(n=78)
TVR + IFN PEG α-2a
Placebo + IFN PEG α-2a + RBV
IFN PEG α-2a + RBVTVR + IFN PEG α-2a + RBV
TVR + IFN PEG α-2a + RBV
RVS12RVS24
RVS24
RVS24
Réponse virologique après arrêt du traitement Rechute (%)
0
20
40
60
80
PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)
48
%
6862
36
39/82 55/81 51/82 28/78
NS*
P=0,01* P=0,08*
RVS 24
0
10
20
30
50
PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)
20
%
14
29
48
9/45 8/56 18/63 22/46
40RVS 12
72604824120
Analyseintermédiaire
Dusheiko GM et al. J Hepatol. 2008;48:S26 (Abstract 58)
PROVE 2
La Bithérapie Restera Nécessaire Malgré les Progrès Thérapeutiques
IFNs en Cours de Développment
• Albinterferon (Human Genome Sciences, Novartis): phase III
− demi vie longue; administration toutes les 2 semaines
• BLX883/Loctéron (Biolex, Octoplus): phase II
− nouveau mode de libération; administration toutes les 2 semaines
• Omega IFN (Biomedicines): phase II
− pompe implantable; administration trimestrielle
• Belerofon (Nautilus Biotech): phase I
− voie orale/sous cutanée; administration hebdomadaire
Pharmacocinétique de la Double Injection D’Alb IFN: Patients Naïfs, Génotype 1 (Étude phase II)
1
10
100
Durée (jours)
Alb
IFN
C
on
cen
trat
ion
sér
iqu
e (n
g/m
L)
0 7 14 21 28 35 42 49
200 µg450 µg670 µg900 µg1200 µg
Bain VG et al. J Hepatol. 2006;44:671−678Alb IFN = albinterferon α-2b
Zeuzem S et al. Hepatology. 2008. Sous presse
RVR4 (<Seuil de
quantification)
Fin de traitement(<Seuil de détection)
S 12
Rép
on
se (
%)
0
25
50
75
100
26 25
34
18
66 69
75
53
IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine (n=114)Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines (n=118)Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines (n=110)Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines (n=116)
RVS
5855
51
58
73
80
70
79
Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II) Réponse Virologique
(<Seuil de quantification)
Seuil de détection (<10 UI/mL); seuil de quantitation (<43 UI/mL) RVR4, réponse virologique rapide à S4.
Alb IFN: Patients Non-Répondeurs (Phase II) Réponse Virologique Soutenue
• Taux de RVS globale: 17,4% (20/115)• Gt 1, non-répondeurs (NR) à la RBV + IFN PEG α, taux de RVS: 10,7% (8/75)
Les bras 1500- et 1800-µg toutes les 2 semaines comportaient la plus grande proportion de patients en échec de trois protocoles de traitements, ayant une fibrose F3−4 et une charge virale plus élevée comparativement aux autres groupes
Tau
x d
e R
VS
( %
)
25
15
30
1513 13
97 6
9
0
10
20
30
40
Toutes Gt 1 IFN PEG + RBV NR
Alb IFN 900 µg toutes les 2 semainesAlb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines
Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines Alb IFN 1500 µg toutes les 2 semainesAlb IFN 1800 µg toutes les 2 semaines
(n=24) (n=23) (n=24) (n=22) (n=22) (n=13) (n=13) (n=16) (n=15) (n=18)
Nelson DR et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):256A (Abstract 51)
Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II) Jours D’Incapacité
Pianko S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):822A (Abstract 1315)
IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines
Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines
Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines
Semaine 8−120
5
10
15
20
25
30
Semaine 20−24
n=66 n=62n=76n=69
13,6
17,7
5,3‡
20,3
Pat
ien
ts t
rava
illan
t≥7
jou
rs d
’ab
sen
ce a
u t
rava
il (%
)
n=72 n=72n=62n=72
4,2†
18,1
11,1
14,5
n=64 n=62n=61n=66
4,5*
21,9
11,313,1
Semaine 0−4
(n)
*P=0,002†P=0,006‡P=0,005 vs. IFN PEG α-2a
EIG ≥2% quelque soit le groupe de traitement
IFN PEG α-2a 180 µg une fois
par semaine(n=114)
Alb IFN 900 µg toutes les
2 semaines (n=118)
Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines
(n=110)
Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines
(n=116)
Fatigue 4 (3,5%) 7 (5,9%) 7 (6,4%) 3 (2,6%)
Céphalées 4 (3,5%) 7 (5,9%) 5 (4,5%) 6 (5,2%)
Arthralgie 2 (1,8%) 1 (0,8%) 3 (2,7%) 5 (4,3%)
Asthénie 2 (1,8%) 3 (2,5%) 4 (3,6%) 1 (0,9%)
Myalgie 1 (0,9%) 3 (2,5%) 4 (3,6%) 3 (2,6%)
Rhume 1 (0,9%) 1 (0,8%) 5 (4,5%) 2 (1,7%)
Dépression 2 (1,8%) 1 (0,8%) 3 (2,7%) 1 (0,9%)
Alopécie — 2 (1,7%) 4 (3,6%) —
Insomnie 2 (1,8%) — 1 (0,9%) 3 (2,6%)
Nausées — 1 (0,8%) 3 (2,7%) 2 (1,7%)
Prurit 1 (0,9%) 1 (0,8%) — 3 (2,6%)
Fièvre 3 (2,6%) — 2 (1,8%) 1 (0,9%)
Toux — 3 (2,5%) 2 (1,8%) —
Diarrhée — 3 (2,5%) 1 (0,9%) 1 (0,9%)
Idées suicidaires — — 3 (2,7%) —
Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II): Résumé des Effets Indésirables Graves
Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180)
IFN PEG α-2a 180 μg une fois par
semaine(n=114)
Alb IFN900 μg toutes
les 2 semaines
(n=118)
Alb IFN1200 μg toutes les 2 semaines
(n=110)
Alb IFN 1200 μg toutes les
4 semaines (n=116)
Valeur absolue de PNN ≤750/mm3* ≤500/mm3 23 (20,2%)
2 (1,8%) 28 (23,7%)
4 (3,4%)25 (22,7%)
5 (4,5%)12 (10,3%)
1 (0,9%)
Hémoglobine<10 g/dL† 22 (19,3%) 25 (21,2%) 31 (28,2%) 14 (12,1%)
Plaquettes≤50 000/mm3 4 (3,5%) 2 (1,7%) 3 (2,7%) 1 (0,9%)
Apparition d’auto anticorps‡ 24/114 (21,1%) 1/117 (0,9%) 4/108 (3,7%) 4 /115 (3,5%)
Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II): Paramètres Sanguins et Immunologiques
Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180) Data on file, Human Genome Sciences
P comparaison du traitement vs. IFN PEG α-2a: *P=0,03; †P=0,02; ‡‡P<0,001
Caractéristiques Générales du Loctéron
• Une forme d’interféron à libération contrôlée• Un interféron α-2b non glycosylé produit par une
plante (Lemna), et encapsulé dans des microsphères poly(ether-ester) biodégradables
• Les interféron α-2b dérivés du système Lemna et d’E coli ont des propriétés pharmacodynamiques comparables
• Après injection sous cutanée, la molécule est libérée à un taux continu sur un intervalle de doses de 2 semaines
Loctéron – Étude de Phase IIaCinétique virale
ARN VHC moyen (UI/mL)
Groupe de dose
160 mg(n=8)
320 mg(n=8)
480 mg(n=8)
640 mg(n=8)
Inclusion 5 780 525 16 463 250 12 962 750 5 123 750
4 semaines 802 463 130 152 241 511 34,234
8 semaines 896 443 85 810 75 044 410
12 semaines 961 226 79 275 13 656 97
Herrmann E et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S318 (Abstract 848)
0 14 28 42 56 70 84
0
−2
−4
−6
Réd
uct
ion
du
tau
x d
'AR
N d
u V
HC
par
ra
pp
ort
à l'
incl
usi
on
(l
og
10 c
op
ies/
mL
))
Durée (jours)
160 µg320 µg480 µg640 µg
−1,8
−4,5−4,2
−4,7−5
−4
−3
−2
−1
0
Dim
inu
tio
n m
oye
nn
e d
e l’
AR
N
VH
C/i
nc
lusi
on
(lo
g1
0 U
I/m
L)
CRR IFN α-2b 160 μg
/RBV(n=8)
CRR IFN α-2b 320 μg
/RBV(n=8)
CRR IFN α-2b 480 μg
/RBV (n=8)
CRR IFN α-2b640 μg
/RBV(n=8)
Dzyublyk I et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):863A−864A (Abstract LB10)
Loctéron – Étude de Recherche de Dose Diminution de L’ARN VHC à 12 Semaines
CRR = controlled-release recombinant
Caractéristiques Générales de L’Interféron α-2b à Libération Prolongée (IFN α-XL)
• Une formulation à libération contrôlée constituée par un interféron α-2b en suspension dans un polymère de polyglutamate/vitamine E
• Le polymère s’autoassemble dans l’eau pour produire des nanoparticules
• Le profil de libération dépend du rapport polymère/ protéine et de la concentration
IFN α-2b-XL: Diminution de la Charge Virale chez les Génotypes 1 sur 2 Intervalles de Dose
Trepo C et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S28 (Abstract 62)
Étude de phase Ib randomisée, controlée
0,2
0,0
−0,2
−0,4
−0,6
−0,8
−1,0
−1,2Durée (jours)
Réd
uct
ion
de
la c
ha
rge
vira
le
(lo
g1
0 c
op
ies/
mL
)
P=0,042
IFN α-XL18 MIU (n=10)
IFN α-XL27 MIU (n=9)
PEG-Intron (n=9)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
IFN Omega – Étude de Phase II
6054
17
8478
36
0
25
50
75
100
RVP ARN VHC12ème semaine
RVP
Pat
ien
ts (
%)
6
36
RVS
P=0,01
P=0,001
IFN Omega + RBV (n=67)IFN Omega (n=35)
Novozhenov V et al. J Hepatol. 2007;46:8A (Abstract 11)
• Étude de phase II en ouvert chez des patients génotypes 1, naïfs d’IFN• Patients randomisés pour recevoir IFN Omega 25 µg/j par injection avec ou sans RBV
1000/1200 mg
Seuil de détection <600 UI/mL
Membranesemiperméable
Substance active
Moteur osmotique
Piston
Réservoir
Taille actuelle: 4 x 45 mm
• Minipompe implantable osmotique
• Libération continue jusqu’à 12 mois
• Administration trimestrielle (quatre implantations/an)
• Insertion/ablation en 10 à 15-min selon protocole
Intarcia Therapeutics
IFN Omega + Dispositif DUROS®
Conclusions
• Les médecins et les patients doivent être mieux informés afin d’optimiser le nombre de patients traités et l’observance
• Alors que les nouveaux antiviraux devraient améliorer les taux de RVS, l’observance, les résistances, et les profils de tolérance plus complexes vont engendrer de nouveaux défis thérapeutiques
• Les nouveaux IFNs, bénéficiant d’un meilleur profil de tolérance et d’un mode d’administration simplifié, pourraient améliorer les taux de guérison et/ou la qualité de vie
Actualités dans les Hépatites Chroniques B et C
Questions/Réponses
Actualités dans les hépatites chroniques B et C
Conclusion
Prof Patrick Marcellin
Sébivo 600 mg disponible en pharmacie de ville fin Octobre 2008
• Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’hépatite B chronique.
• Adultes− La dose recommandée de Sebivo est de 600 mg (1 comprimé)
1 fois par jour, à prendre par voie orale, pendant ou en dehors des repas.
• Produit disponible en pharmacie de ville fin Octobre 2008
A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire
1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−25883. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A
(Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
AgHBe+ AgHBe−
LAM2ADV1 ETV3 LdT2 TDF4 LAM2ADV5 ETV6 LdT2 TDF7
–3,52 log
–5 log
–6,9 log
–5
–4
–3
–2
–1
0
Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.
Réd
uct
ion
de
la c
ha
rge
vira
le
par
rap
po
rt à
l’i
ncl
usi
on
(lo
g1
0)
–6
–7 –6,4 log
–3,9 log
–4,5 log
–5 log–5,2 log–5 log
–6,4 log
A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire
AgHBe+ AgHBe−
LAM2ADV1 ETV3 LdT2 TDF4 LAM2ADV5 ETV6 LdT2 TDF7
21%
51%
40%
71%67%
90%
60%
88%
73%
93%
0
20
40
60
80
100
Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)
Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.
1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−25883. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A
(Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)
PC
R n
égat
if (
%)
4
2529 30
2
1220
60
9
24
4145
5 6
5056
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
< LQ LQ - 3 3 à 4 > 4 <LQ LQ –3 3 à 4 >4
Pat
ien
ts a
vec
rési
stan
ce à
S10
4 (%
)
Une meilleure inhibition virale précoce est associée à un taux de résistance plus bas à 2 ans Population en ITT
Taux d’ADN VHB à 24 semaines
n=
TelbivudineLamivudine
Patients AgHBe Positifs Patients AgHBe Négatifs
203 57 83 115146 63 79 175 178 18 16 10157 20 24 23
Résumé de l’efficacité à 2 ans chez les patients AgHBe+ avec ALAT ≥2 x LSN et ADN VHB <9 log à l’inclusionPCR négative à S24
71%Des patients traités par LdT
sont PCR négatifs à 24 semaines(n=57/80)
89%PCR Négative
S104(n=51/57)
52% Séroconversion HBe
S104(n=25/48)
AgHBe+ALAT ≥2 x LSN
ADN VHB <9 log10 à l’inclusion(n=80)
81%Normalisation des ALAT
S104(n=46/57)
1,8%Résistance
S104(n=1/57)
Samuel AFEF 2008 Poster CA-103COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL
Résumé de l’efficacité à 2 ans chez les patients AgHBe- avec
ADN VHB <7 log à l’inclusion PCR négative à S24
95% Des patients traités par LdT
sont PCR négatifs à 24 semaines(n=86/91)
91%PCR Négative
S104(n=78/86)
AgHBe-ADN VHB <7 log10 à l’inclusion
(n=91)
83%Normalisation des ALAT
S104(n=71/86)
2%Résistance
S104(n=2/86)
Samuel AFEF 2008 Poster CA-103COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL
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