2006 physiopathologie du diabète de type 2
Post on 19-Jun-2015
2.951 Views
Preview:
TRANSCRIPT
13/04/2313/04/23
Physiopathologie du Physiopathologie du Diabète de type IIDiabète de type II
Journées de l’APRHOCJournées de l’APRHOC
13/04/2313/04/23
JP Haulot 01/04
Glucagon
Insuline
Cellule
Glucose GLUT(transporteur du Glucose)
Déficit insulinique (DI) Insulinorésistance (IR)
Îlot de Langherans
GlucagonGlucagon
13/04/2313/04/23
Physiopathologie du Diabète de type IIPhysiopathologie du Diabète de type II
Quelle anomalie détermine l’apparition du Quelle anomalie détermine l’apparition du diabète de type II ? diabète de type II ?
JPHaulot
Insulinorésistance? Insulinopénie ?
13/04/2313/04/23
L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : maladie :
Insulino- résistance
AGL
Declin de la
fonction
-cellulaire
Augmentation de la
glycémie
Hyperglycémie progression
de la maladie
Perte du contrôle glycémique
D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR)
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Données physiopathologiques :
Insulinorésistance (IR)
- Facteurs génétiques.Facteurs génétiques.
- Facteurs acquis.Facteurs acquis.
13/04/2313/04/23
Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités
2 Sous-unités Tyrosine kinase IRS-1
IRS-2
IRS-3
IRS-4
MutationsMutations du récepteur
Polymorphisme des IRS
Facteurs génétiquesFacteurs génétiques
Insulinorésistance (IR)
(exceptionnelles)(exceptionnelles)
PI3-KPI3-K
MAPMAPkinasekinase
Insuline
GAB-1
Phosphorylation
Facteurs acquis
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR)
- Quels sont les facteurs acquis ?Quels sont les facteurs acquis ?
Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in uteroFacteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.Facteurs physiologiques : Âge, grossesse. Facteurs environnementaux :Facteurs environnementaux : - Alimentation,- Alimentation, - Sédentarité,- Sédentarité, - Obésité.- Obésité. Facteurs pathologiques : Facteurs pathologiques : - Stress, infections :- Stress, infections : (Corticoïdes, (Corticoïdes, Adrénaline) Adrénaline) - Hyperglycémie chronique,- Hyperglycémie chronique, - Hyperlipémie et les cytokines.- Hyperlipémie et les cytokines.
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR)
i
IRS1
PI3-KPI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR)
- Mode d’action des facteurs acquis Mode d’action des facteurs acquis ::
nombre de récepteurs de l’insuline / nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinismehyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur(down regulation) = rôle mineur anomalie fonctionnelle du récepteur anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase).(déficit d’activation de la tyrosine kinase). anomalies post-récepteur : anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire.musculaire.
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR)
Rôle des Acides Gras Libres (AGL)Rôle des Acides Gras Libres (AGL) :: - Randle (1963) : Randle (1963) : In vitro : In vitro : captation du Glucose en présence d’AGL en captation du Glucose en présence d’AGL en excès.excès. compétition ?compétition ? en fait, défaut de GLUT4 en surfaceen fait, défaut de GLUT4 en surface
- [[AGLAGL]] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven). sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).
- Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en triglycérides triglycérides (IRM) : X 6 dans DII(IRM) : X 6 dans DII
RéfRéf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD : Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR)
i
IRS1
PI3-KPI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)
Acides Gras Libres
Citrate
Acyl-CoA
Cytokines
Malonyl-CoA
TG
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR) -- La place des AGL La place des AGL (suite)(suite) ::
Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de l’Insuline, l’Insuline, IRS1IRS1 > > PI3 Kinase > PI3 Kinase > transport du Glucose. transport du Glucose.
L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose > Inhibition de l’oxydation du Glucose (( PFK > PFK > G6Ph > G6Ph > Hexokinase) Hexokinase)
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR) -- La place des AGL La place des AGL (suite)(suite) ::
L’oxydation des AGL par le foie fournit les L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteursco-facteurs nécessaires à nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).
des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose.glucose.
13/04/2313/04/23
FoieFoie
Acides Gras Libres
Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Néoglucogénèse
Inhibition de l’oxydation du glucose
Insulinorésistance (IR)
IRS1
Signal insulinique
GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire)
Dyslipidémie (HDL, VLDL) TA
ATP, Acétyl-CoA, Citrate
ADIPONECTINE
IL-6, TNF Résistine
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR)
L’ ADIPONECTINE, une autre pièce du puzzle ?
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR)
L’Adiponectine (AN)L’Adiponectine (AN): découverte en 1995: découverte en 1995- Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite par les Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite par les adipocytes.adipocytes.
Adiponectine et Insulinorésistance, FUMERON,Adiponectine et Insulinorésistance, FUMERON,
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004,p6-13Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004,p6-13 ..
Facteurs génétiquesPolymorphisme(chromosome 3)
Facteurs d’environnement :Régime hyperlipidique,
sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
InsulinoRésistance
Dyslipidémie HTADII
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Insulinorésistance (IR)
-- L’Adiponectine (suite) L’Adiponectine (suite)::
AdiponectineAdiponectine(trimères/multimères)(trimères/multimères)
FoieFoie
AdipoR1AdipoR1
AdipoR2AdipoR2 AMP kinaseAMP kinase
-- Production Glucose Production Glucose--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique--TriglycéridesTriglycérides
- Stimule la captation - Stimule la captation de Glucosede Glucose--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique--TriglycéridesTriglycérides
AMP kinaseAMP kinase
IRIRIRS1IRS1
MuscleMuscle
13/04/2313/04/23
Le tissu adipeux, un rôle central...
Adiposetissue
IL-6
Adiponectine
Leptine
TNFα
Adipsine(Complement D )
Plasminogenactivator inhibitor-
1(PAI-1)
Resistine Acides gras libres
Insuline
Angiotensinogène
Lipoproteine lipase
Acide lactique
Inflammation
diabete de type 2
Hypertension
Troubles lipidiques
ThromboseAthérosclérose
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005
13/04/2313/04/23
Déficit insulinique (DI)
Islet cell failure in type II diabetes – Prentki an d Nolan ; J Clin Invest 116, 1802-1812 (2006)
13/04/2313/04/23
- déficit relatif (?) / Insulinorésistance
- déficit absolu / réduction du pool β insulaire
Le 16/01/2003
Déficit insulinique (DI)
13/04/2313/04/23
JP Haulot 01/04
- - la carence en insuline précède la découverte du la carence en insuline précède la découverte du DIIDII
(étude UKPDS n°16)(étude UKPDS n°16) : :
Diagnostic du diabète
100%
40 - 50%
Déficit insulinique (DI)
RéfRéf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed :Butler et coll: b-cell deficit and incresed ββ-cell apoptosis in humans with type II -cell apoptosis in humans with type II diabetes.diabetes. Diadetes,2003,52,102-110Diadetes,2003,52,102-110
13/04/2313/04/23
La capacité de réponse des cellules La capacité de réponse des cellules diminue bien avant diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique :le stade d’intolérance glucidique :
Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
04 10 16 22 24
Per
cent
age
decr
ease
(be
st o
bese
NG
T s
tudy
gro
up)
2-h plasma glucose (mmol/L)
6 8 12 14 18 20
NGT IGT
-cellresponse
Insulinsensitivity
T2D
Déficit insulinique (DI)
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Données physiopathologiques :
Déficit insulinique (DI)
- Facteurs génétiques.Facteurs génétiques.
- Facteurs acquis.Facteurs acquis.
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Déficit insulinique (DI) - - Les facteurs génétiquesLes facteurs génétiques : :
Les Formes Monogéniques sont rares :Les Formes Monogéniques sont rares : Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4- HNF 4(MODY 1)(MODY 1) - HNF 1- HNF 1 (MODY 3) (MODY 3) - HNF 1- HNF 1 (MODY 5) (MODY 5)
Les cytopathies mitochondrialesLes cytopathies mitochondriales
Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes Les génes de susceptibilité (canaux potassiques, Les génes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…) PPARs…)
Diabète type I lent (LADA)Diabète type I lent (LADA)
2 à 5 2 à 5 %%
0,5 à 2 %0,5 à 2 %
5 à 10 %5 à 10 %
13/04/2313/04/23
Glucose
GLUT 2
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule
Ca++
ATP
K+ K+ K+ K+ dépolarisation
K+
Canal potassique ATP dépendant / SURCanal potassique ATP dépendant / SUR
Dégranulation de l’insulineDégranulation de l’insulinecellule
K+
Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII :canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII :
RéfRéf:Sulfonylurea receptor-1:genetic and metabolic evidence for a role in the susceptibility to type 2 diabetes:Sulfonylurea receptor-1:genetic and metabolic evidence for a role in the susceptibility to type 2 diabetes mellitus de REIS et VELHO;Diabetes Metab 2002, 28,14-19.mellitus de REIS et VELHO;Diabetes Metab 2002, 28,14-19.
UCP2
-
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Déficit insulinique (DI)
- - Les facteurs acquisLes facteurs acquis : :
Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:
- L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome plurimétabolique et de diabète de type II. - La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».
dysfonction mitochondriale des ÇÇ , production de ROS intra-mitochondriaux
diminution de la masse β insulaire ?
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Déficit insulinique (DI)
- - Les facteurs acquisLes facteurs acquis : :
Place de l’Amyloïdose :
- La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais décrit seulement en 1986-88.-Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !-C’est une protéine cellulaire coproduite avec l’insuline.-En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose.
13/04/2313/04/23 JPHaulot
-- Les facteurs acquis Les facteurs acquis (suite):(suite):
La place des AGL La place des AGL :: - A court terme, Les AGL A court terme, Les AGL potentialisentpotentialisent la sécrétion la sécrétion d’insuline/glucose:d’insuline/glucose:
Acyl-CoA Acyl-CoA exocytose. exocytose.
- A long terme, ils A long terme, ils inhibentinhibent la sécrétion d’insuline (anomalie la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):fonctionnelle):
désensibilisation des canaux potassiques,désensibilisation des canaux potassiques, réduction d’expression des GLUT2, de la réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase,Glucokinase, effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).
- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation - Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation
- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire - L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire apoptoseapoptose des des ÇÇ..
LIPOTOXICIT
LIPOTOXICIT
EE
Déficit insulinique (DI)
13/04/2313/04/23 JPHaulot
-- Les facteurs acquis Les facteurs acquis (suite):(suite):
La place de l’hyperglycémie chronique La place de l’hyperglycémie chronique :: - L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,- L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue :L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue : affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la ÇÇ Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insulineStress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline Production de radicaux libres (ROS)Production de radicaux libres (ROS) Accumulation d’AGE Accumulation d’AGE Production d’Interleukine Il-1Production d’Interleukine Il-1ββ prolifération à court terme prolifération à court terme apoptose apoptose à long terme des à long terme des ÇÇ..
GLUCOTOXICITGLUCOTOXICITEE
Déficit insulinique (DI)
13/04/2313/04/23 JPHaulot
Multiplication des Multiplication des ÇÇ reponse au reponse au glucoseglucose
Déficit insulinique (DI)
Alimentation riche en Lipides / Glucides
GLP1
Accumulation d’AGAccumulation d’AGet Triglycérideset Triglycérides
APOPTOSE
Background génétique
Production de ROS
13/04/2313/04/23
Les INCRETINES, dernier élément du puzzle ?
13/04/2313/04/23 JPHaulot
La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK)La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK):: facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet insulinotrope.effet insulinotrope.
Ç K (duodénum) Ç K (duodénum) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)
Ç L (jéjunum-iléon) Ç L (jéjunum-iléon) GLP-1 (glucagon like-peptide-1) GLP-1 (glucagon like-peptide-1)
Stimule insulinosécrétion / glucoseSupprime la sécrétion de Glucagon post-prandialRéduit la prise alimentaireRalenti la vidange gastrique
13/04/2313/04/23
L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellues L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellues sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : maladie :
Insulino- résistance
AGL
Declin de la
fonction
-cellulaire
Augmentation de la
glycémie
Hyperglycémie progression
de la maladie
Perte du contrôle glycémique
D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.
13/04/2313/04/23
De la physiopathologie découle les principaux De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. :modes d’action des A.D.O. :
Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.
Glucose
Tissu adipeux
Grêle
Estomac
Foie
Sulphonylurées et glinides
Biguanides
Muscle
PancreasInsuline
Inhibiteurs de l’-glucosidase
Glitazones
GLP1 et inhibiteurs DDPIV
13/04/2313/04/23
Merci de votre attention …Merci de votre attention …
top related