-lactamines à large spectre et antibiothérapie des infections à entérobactéries et à...

-lactamines à large spectre et

antibiothérapie des infections à

Entérobactéries et à

Pseudomonas aeruginosa

• Céphalosporines de 3e/4e génération C3G/C4G

– Groupe 1 : Céfotaxime / Ceftriaxone

– Groupe 2 : Céfépime

– Groupe 3 : Ceftazidime

Groupe 1 Céfotaxime / Ceftriaxone

• Actif sur :– les entérobactéries communautaires (E. coli, Shigella,

Salmonella, Proteus mirabilis) (sauf production d’un mécanisme de résistance acquis (BLSE+++)), Haemophilus influenzae et Nesseiria meningitidis/gonorrheae

– les cocci Gram + (streptocoques (y compris le pneumocoque) et staphylocoques)

– Les anaérobie (en dehors des Bacteroides et de Clostridium difficile)

• Inactif sur :– Les non fermentant (P. aeruginosa, Acinetobacter)– Listeria, les entérocoques– SAMR, les B- producteurs de BLSE

Groupe 1 Céfotaxime / Ceftriaxone

• Inconstamment actif :– Entérobactéries nosocomiales

(Enterobacter, Citrobacter, Serratia,…) du fait de la production de céphalosporinase

Céfépime préférable ?

=> Utilisable dans les infections graves d’origine communautaire

Groupe 3 Ceftazidime

• Spectre plus large sur les Gram -, incluant les non fermentant (P. aeruginosa, Acinetobacter)

• Pas de gain sur les entérobactéries nosocomiales

• Perte d’activité : Groupe 1 sur les Gram + et les Haemophilus/Nesseiria

• Le reste : idem Groupe 1

Utilisable dans le traitement d’infections nosocomiales graves avec suspicion de

P. aeruginosa (sauf si CAZ déjà utilisée)

Groupe 2 Céfépime

• Intermédiaire entre les groupe 1 et 3

• Plus actif sur les non fermentant mais moins constamment que la ceftazidime

• Activité équivalente au groupe 1 sur les Gram +

• Activité plus constante sur les entérobactéries nosocomiales

• Le reste : idem Groupe 1

=> Traitement des infections graves nosocomiales mais à faible risque de P. aeruginosa

• Autres β-lactamines à large spectre

– Carbapénèmes :•Ertapénème•Imipenem/Meropenem/Doripenem

– Piperacilline-tazobactam

– Ticarcilline-acide clavulanique

Ertapénème• Actif sur :

– Toutes les entérobactéries y compris productrices de BLSE, mais attention certaines entérobactéries nosocomiales peuvent devenir résistantes (Enterobacter)

– sur les Gram +

– Sur les anaérobies

• Inactif sur :– Non fermentant– Entérocoque– SAMR– Résistance acquise

=> Infections digestives communautaires, infections à B- BLSE

Imipenem/Meropenem/Doripenem

• Actifs :– Idem Ertapénème + P. aeruginosa et

Acinetobacter + Entérocoque

• Inactifs :– SAMR– Résistance acquise (carbapénèmase,

perte de porines) P. aeruginosa +++

=> Utilisable dans le traitement d’infections nosocomiales graves avec suspicion de P. aeruginosa (sauf si IPM déjà utilisée)

Pipéracilline-Tazobactam

• Actifs :– Cf Céfépime + activité sur la plupart des

anaérobie

• Inactifs :– SAMR

– Activité inconstante sur les B- BLSE

Ticarcilline-clavulanate

• Cf piper/tazo mais moins constamment actif sur P. aeruginosa

• Actif sur S. maltophilia

Antibiotiques actifs / EB« potentiellement »

• Pénicillines (exception : PéniG, PéniM)

• Céphalosporines, monobactam• Carbapénèmes• Aminosides• Quinolones• Fosfomycine• Cotrimoxazole• Chloramphénicol• Tigécycline

Résistance par mutation de la cible

Résistance mal évaluée (Proteus, Morganella)

Indications des bétalactamines à large

spectre• Infections communautaires :

– Infections urinaires– Infections digestives– Méningites– Infections à Pneumocoque SDP– Autres : LYME, MST

• Infections nosocomiales :– Infection à P. aeruginosa– Aplasies fébriles

Infections urinaires (haut appareil)

• Alternative aux quinolones• Monothérapie en l’absence de signe de gravité• Inconvénient : voie parentérale

----------• Bien se référer à l’historique des traitements

antérieurs : résistances éventuelles----------

• Durées de traitement– Pyelonéphrite simple : 10-14j, 3 semaines chez l’homme– Pyelonéphrite récurrente : 3 à 6 semaines de traitement– Prostatite aigüe : 2 à 6 semaines– Prostatite chronique : 3 mois

Infections digestives (1)

• Bactériologie : E.coli, Bactéroïdes, Candida• Plusieurs protocoles thérapeutiques proposés

selon la gravité de la pathologie et/ou le caractère nosocomial :

• amox-clav, ticar-clav, métronidazole, clindamycine + aminoside

• C3G 1er groupe, quinolones + métronidazole

• C3G 2éme et 3éme groupe+ métronidazole

• Piper-tazo• Carbapenems : imipenem et meropenem

Infections digestives (2)

• Durée de traitement :– Péritonites : 1 à 10 jours– Infections d’origine biliaire : 2 à 14 jours

• Péritonite primitive :– PNN > 250/mm3– Quinolones ou C3G 1er groupe– 5 à 8 jours (normalisation cytologie)

• Typhoïde :– Quinolones 5 à 7 jours– Ceftriaxone 75 mg/kg/j, 5 jours (enfant)

Autres infections• Infections gonococciques :

– Résistances : 20% Peni et cyclines, 50% fluoroquinolones– Traitement minute : ceftriaxone IM 250 mg

• Salpingites :– IST, anaérobies, entérobactéries– 2 protocoles (14 à 21 jours):

• cefoxitine ou cefotetan + doxycycline• Ceftriaxone + doxicycline + métronidazole

• Lyme :– Formes secondaires : neurologiques+++, cardiaques

voire rhumatologiques

Activité des β-lactamines

5 groupes principaux d’Entérobactéries:

o Proteus mirabilis, Salmonella sp.

o E. coli, Shigella sp.

o Klebsiella sp., Citrobacter koseri

o Enterobacter sp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia sp.

o Proteus vulgaris, Proteus penneri

Groupe 0 : Proteus-Salmonella

• Absence de β-lactamase

• Sensibles à toutes les β-lactamines

Groupe 1 : E. coli, Shigella

• Production d’une céphalosporinase (bas niveau)

• Sensibles à toutes les β-lactamines, parfois intermédiaire aux C1G

Groupe 2 : Klebsiella sp.

• Production d’une pénicillinase (bas niveau)

• Résistance à toutes les pénicillines (A, C, U) (récupération par les inhibiteurs),

• Sensibilité aux autres -lactamines

Groupe 3 : Enterobacter sp.

• Production d’une céphalosporinase (inductible)

• Résistance aux Péni A (avec et sans clavu), aux C1G et à certaines C2G

• Sensibilité aux autres -lactamines

Groupe 4 : P. vulgaris

• Production d’une céphalosporinase

• Résistance aux Péni A (récupération par le clavu), aux C1G et au céfuroxime

• Sensibilité aux autres -lactamines

Activité des β-lactamines

Mécanismes de résistance acquis :

o Pénicillinase acquise

o Pénicillinase résistante aux inhibiteurs

o Céphalosporinase hyperproduite (acquise ou non)

-lactamase à spectre étendue (BLSE)

o Carbapénèmase

Pénicillinase acquise

• Résistance aux pénicillines seules (récupération par les inhibiteurs)

• Parfois production à haut niveau :– Perte de sensibilité aux C1G

– Perte de sensibilité aux associations

E. coli producteur de pénicillinase

E. coli producteur de pénicillinase haut niveau

Pénicillinase résistantes aux inhibiteurs

• Résistance aux pénicillines seules ou associés aux inhibiteurs (Clavu)

• Sensibilité aux C1G

• Association Pipéracilline-tazobactam bactériostatique in vitro en gl

Céphalosporinase hyperproduite

• Résistance :– aux pénicillines seules ou associés aux

inhibiteurs (Clavu),

– aux céphalosporines (y compris C3G)

• Sensibilité conservée aux carbapénèmes et au céfépime (Attention: imperméabilité)

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Salmonella enterica

-lactamase à spectre étenduBLSE

• Résistance :– aux pénicillines seules (récupération par

les inhibiteurs in vitro, en général),

– aux céphalosporines (y compris C3G et céfépime)

• Sensibilité conservée à la céfoxitine (Attention: imperméabilité) et aux carbapénèmes

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Test de détection des BLSE :

Synergie C3G-C4G-ATM / Clavu

Proteus mirabilis

Serratia marcescens

Publications sur les BLSE ?

Une BLSE, des BLSE…

+ de 100

+ de 40

+ de 80

Pourquoi rechercher les BLSE ?

• Pourquoi chercher à identifier précisément ce mécanisme ?

• Pourquoi la lecture interprétative de l’antibiogramme dans le cas de la production de BLSE est-elle indispensable ?

Pourquoi rechercher les BLSE ?1) Mortalité associée

Schwaber et Carmeli, JAC, 2007.

Pourquoi rechercher les BLSE ?2) Difficulté de détection :

Echec clinique malgré des CMI basses

Paterson et al., JCM, 2001.

Paterson et al., JCM, 2001.

Pourquoi rechercher les BLSE ? 3) Effet inoculum

Thauvin-Eliopoulos et al., AAC, 1997.

Epidémiologie des BLSERésistance et virulence

Passage de K. pneumoniae à E. coli

Dissémination chez des espèces virulentes :

-Salmonella spp.

-Shigella spp.

-Vibrio cholerae

Epidémiologie des BLSECauses de l’émergence des CTX-M

Evolution de l’antibiothérapie :

•Utilisation de la ceftriaxone en ville

Origine animale :

•Utilisation du ceftiofur (volaille)

•Cause génétique (ISEcpI et t°)

Cause génétique (association de résistance, virulence…)

Carbapénèmase

• Résistance :– aux pénicillines seules (sensibilité souvent

limitée aux inhibiteurs),

– aux céphalosporines (y compris céfoxitine, C3G et céfépime)

– aux carbapénèmes

Klebsiella pneumoniae

Activité des aminosides

Naturellement actifs

o Amikacine (Isépamycine) +++

o Gentamicine

o Tobramycine

Activité des quinolones

Naturellement actifs

o Acide nalidixique

o Péfloxacine

o Ofloxacine

o Ciprofloxacine

Les FQ anti pneumo :

-Lévo proche de Cipro

-Moxiflo < Cipro

Résistance aux quinolones

Mécanisme de résistance

o Mutations de cible (gyrA / parC)

o Efflux / Imperméabilité

o Protection de la cible (qnR, résistance » plasmidique émergente)

o Ciprofloxacine

E. coli résistant par efflux (bas niveau)

E. coli résistant par mutation de gyrA

E. coli résistant par mutations de gyrA et parC

E. coli résistant haut niveau par mutation de gyrA et parC

E. coli résistant par acquisition du gène qnR

Attention à la résistance !!!

• Risque de sélection de mutants résistants +++

Entérobactéries et ATB

• Encore très sensibles aux ATB

• Attention : – Émergence de mécanismes touchant de nbx

ATB (Imipénème compris) et plasmidique

– Parfois à bas niveau d’expression (difficulté de détection)

– Émergence dans la communauté (BLSE CTX-M)

Emergence des

entérobactéries BLSE

Emergence et diffusion d’E coli BLSE

Case-control-control study to determine risk factors for clinicalsamples positive for CTX-M-producing Escherichia coli in inpatients in 10hospitals of the Paris area, November 2008 – June 2009.

M.H. Nicolas-Chanoine

Conclusions

• Epidémie mondiale• Bactérie la plus fréquemment en

cause dans les infections communautaires et nosocomiales

• Réservoir important avec haut risque de dissémination

• Prévalence corrélée à la prévalence des carbapénémases pour K. pneumoniae

Petit cas clinique n°1

• Mme D., 88 ans, est adressée aux urgences par son médecin traitant pour fièvre évoluant depuis 24 heures associée à une douleur lombaire droite. Elle rapporte des brûlures mictionnelles depuis 4 jours. Elle a été traitée il y a un mois pour une cystite.

• A l’examen : fièvre à 40°C, frissons intenses, pouls = 140c/mn, TA = 120 /100, contact lombaire droit

• Conduite à tenir ?

Petit cas clinique n°2

• Vous recevez Mme C, 66 ans, qui est transférée de réanimation où elle a séjourné 3 jours pour une décompensation diabétique acido-cétosique.

• Votre collègue de réanimation vous appelle pour vous prévenir que l’ECBU sur sonde réalisée il y a 48 heures se révèle positive à E coli BLSE

• CAT ?