Mise au point sur lesMéningo-Encéphalites

XIII ème Journée de Réanimation de PicardieAmiens le 24 mars 2010

Fabrice Bruneel Service de Réanimation – CH. Versailles

Université de Versailles Saint Quentin en Yvelines

Alexandra MaillesInstitut National de Veille Sanitaire, Saint Maurice

fbruneel@ch-versailles.fr

1.Sémantique & Définitions

2. Etiologies infectieuses

3. Etiologies non infectieuses

Au stade purement clinique« Troubles neuro + fièvre » …• Méningo-encéphalites (ME)• Méningites purulentes

– Pneumocoque [D. Van de Beek, NEJM 2004]

– Sujet âgé [Puxty, J Am Geriatr Soc 1983] [Joye, Rean Urg 2000]

– Immunodéprimé [JE. Safdieh, Neurology 2008]

• Autres infections non ME : paraméningées, abcèscérébraux, empyèmes, endocardites, paludisme…

• Atteintes neuro-méningées non infectieuses• Et si le patient est immunodéprimé…• Autres diagnostics : de l’AVC au LED en passant par la

TBite cérébrale et l’encéphalopathie du choc septique…

Méningo-encéphaliteDéfinition...

La ME se définit comme un processus infectieux/inflammatoirecérébro-méningé responsable de troubles neurologiques (tblesconscience, signes focaux, hallucinations, convulsions...)

Elle s’accompagne habituellement d’une fièvre et d’uneréaction cellulaire dans le LCR (4 à 5 éléménts au moins…)

Le LCR est clair car il contient en majorité des lymphocyteset/ou des monocytes. S’il existe des polynucléaires, ils sont leplus souvent non altérés

Limites de la sémantique « ancienne »

• Méningite

• Méningo-encéphalite encephalitis• Encéphalite

• Myélite associée possible

• Plusieurs atteintes possibles selon étiologie

Chronologie• Méningites purulentes aiguës

• Méningo-encéphalites aiguës

• Méningite chronique (LCR anormal > 1 mois)

• A part : encéphalites « subaiguës » etmaladies à prions

Les étiologies infectieuses[C. Glaser, CID 2009; 49:1848-50]

• Sont très nombreuses• Certaines sont encore méconnues…• Sont variables selon la géographie +++• Sont variables dans le temps

– En baisse : rougeole , rubéole, oreillons (vaccination)– « Emergentes » : West Nile, enterovirus, Lyssa, Nipah, TBE…

• Isolement ne veut pas tjs dire pathogène– Mycoplasme, influenza, HHV6, parvovirus, rotavirus…

• Classement des cas selon exploration étio et données cliniques :

[A. Mailles, CID 2009]

– Cas certain : identification d’un agent infectieux dans le LCR pardiagnostic microbiologique

– Cas probable :• identification d’un agent infectieux par diagnostic direct dans un

échantillon différent autre que LCR;

• OU séroconversion

• OU titre IgM élevé dans le LCR

– Cas possible : titre IgM élevé dans le sérum OU symptômes etsignes biologiques très évocateurs d’une infection donnée, associés àdes caractéristiques épidémiologiques habituellement rencontrées chezles patients atteints par ces infections, et à un résultat négatif à un testconnu de faible sensibilité

ME aiguës primitivesd ’origine virale

• Atteinte directe SNC par le virus• « Polio encéphalites »• Voie sanguine (arbovirus, entérovirus...)

• Voie nerveuse (HSV, VZV, rage…)

ME aiguës infectieusesmais non virales

• Listeria monocytogenes• Mycobacterium tuberculosis• Et les autres : plus rares...

ME aiguës post infectieuses[R. Sonnevile, ICM 2008 & J Infect 2009]

• Atteinte immunitaire / post infectieuse• « Leuco encéphalite »• Physiopathologie mal connue

• ADEM : Acute Disseminated EncephaloMyelitis

• Acute hemorrhagic leucoencephalitis• Bickerstaff’s encephalitis

• Virus, mycoplasme, post vaccinal...

Pour mémoire

• Encéphalites subaiguës

– Evolution lente (pas de souffrance cérébrale aiguë)– Panencéphalite sclérosante de Van Bogaert [RK. Gark, J Neurol 2008]

– Encéphalite morbilleuse retardée à inclusions– Panencéphalite progressive de la rubéole– LEMP, encéphalite VIH

Pour mémoire• Affections à prions [RT. Johnson, Lancet Neurol 2005]

– Caractère commun : spongiose du tissu cérébral

– Maladie de CJ et nouveau variant de CJ– Kuru– Insomnie fatale familiale et maladie de GSS

– Chronic wasting disease in deer and elk (sous surveillance)

1. Sémantique & Définitions

2.Etiologies infectieuses

3. Etiologies non infectieuses

• Etude multicentrique prospective en France métropolitaine

• Définition de cas :

– Patient de + de 28 jours, hospitalisé en métropole France en 2007

– Durée d’hospitalisation ≥ 5 jours pour les patients survivants

– Au moins une anomalie du LCR (≥ 4 GB/ml ou ≥0,4 g/l protéines)

– Fièvre ≥ 38°C

– Troubles prolongés de la conscience ou convulsions ou DTS ou signesneurologiques focalisés

Matériels et Méthodes

• Critères d’exclusion :– VIH +– Méningite sans encéphalite– Abcès cérébral, maladies à prions– Pathologies non infectieuses du SNC– Hospitalisation < 5 jours et survie

• Recueil de données :– Données démographiques

– Données cliniques à l’admission, après 4 et 7 joursd’hospitalisation et à la sortie

– Résultats des examens complémentaires

• CNIL, CPP, Biothèque

• Diagnostic étiologique– Exploration en 3 niveaux– Modification possible de la

séquence en cas d’exposition àun risque particulier

– Réalisation des testsdiagnostiques selon GBEA ettechniques adaptées, validées

• Collection biologique :– Prélèvements supplémentaires de

LCR, sérums précoces et tardifs,sang total, urines, écouvillonspharyngés

– Centralisation dans une biothèque

– Selon réglementation en vigueur surles biothèques

Stage Virus BacteriaNiveau1 • HSV1, HSV2,

• VZV• VIH (exclusion)

• Mycoplasmapneumoniae• Mycobacteriumtuberculosis• Listeriamonocytogenes

Niveau 2 •Enterovirus•CMV•EBV•Adenovirus•HHV6•TBE

• Chlamydia sp• Borrelia burgdorferi• Coxiella burnetii• Bartonella henselae

Niveau 3 • Influenza• Parainfluenza• ROR• West Nile• Toscana• LCMV• Virus JC• Parechovirus

• Rickettsies• Tropheryma whippelii• Ehrlichia chaffeensis

• Cryptocoque(champignon)

En casd’exposition àrisque

• Nipah, Hendra, rageEtc…

Etc…

• Classement des cas selon exploration étio et données cliniques :

– Cas certain : identification d’un agent infectieux dans le LCR pardiagnostic microbiologique

– Cas probable :• identification d’un agent infectieux par diagnostic direct dans un

échantillon différent autre que LCR;

• OU séroconversion

• OU titre IgM élevé dans le LCR

– Cas possible : titre IgM élevé dans le sérum OU symptômes etsignes biologiques très évocateurs d’une infection donnée, associés àdes caractéristiques épidémiologiques habituellement rencontrées chezles patients atteints par ces infections, et à un résultat négatif à un testconnu de faible sensibilité

• 295 cas inclus par 106 services dans 44dpts– 17 exclus car diagnostic définitif non infectieux– 10 exclus en raison d’un diagnostic définitif

infectieux mais non méningo-encéphalitique– 15 retraits de consentement donné en urgence

ou par la famille après guérison (9 avaient undiagnostic étiologique établi)

253 patients inclus pourl’analyse

Inclusions

Caractéristiques démographiques

• 61% étaient des hommes (sex ratio H/F =1,6)

• Age médian 55 ans [1 mois – 89 ans]

26 patients (10%) étaient des enfants

• 13 (5%) résidaient hors de France

Exploration étiologique• Diag étiologique pour 131 pts

• Virus n=90• Bactéries n=40• Champignons n=1

• Aucune co-infection mise en évidence

• Résultat sérologique positif jugé non spécifiqueou non significatif pour 19 patients, considéréscomme « sans étiologie »

52%

HSV22%

VZV8%

M. tuberculosis8%

Listeria 5%

Autres virus6%

Autres bacteries3%

Cryptococcus neoformans

0%

sans étiologie48%

Diagnostic Nb decas (%)

Nb casconfirmés

Nb casprobables

Nb caspossibles

HSV 55 (42) 55 0 0

VZV 20 (15.2) 16 0 4

M. tuberculosis 20 (15.2) 13 3 4

L. monocytogenes 13 (10) 11 1 1

Cytomegalovirus 3 (2.3) 2 0 1Epstein Barr virus 3 (2.3) 1 2 0Tick-borne encephalitis 3 (2.3) 0 1 2Enterovirus 2 (1.5) 0 2 0Toscana virus 2 (1.5) 1 1 0Lyme disease 2 (1.5) 1 1 0Mycoplasma pneumoniae 2 (1.5) 0 2 0Rickettsia conorii 1 (0.8) 0 1 0Francisella tularensis 1 (0.8) 0 1 0Legionella pneumophila 1 (0.8) 0 1 0Influenza A 1 (0.8) 0 1 0West Nile virus 1 (0.8) 0 1 0Cryptococcus neoformans 1 (0.8) 1 0 0

HSV

n= 55

Chimie du LCR initial

HSV Autres patients p

Protéinorachie moy.Etendue

0,8 g/l0,3-3,4

1,3 g/l0,2 – 6,7

0,005

Cellularité moy. / % lymphoEtendue

136 / 90% lympho0-710

141 / 28% lympho0-1700

NS

Hypoglycorachie 8% 70% 0,004

Glycorachie moy.Etendue

4,2 mmol/l2,7-7,0

3,6 mmol/l0-8,8

0,01

Réanimation et décès chez les HSV

• Décès peu fréquents 5% (n=3)

• Pas de différence sur les critères deréanimation

• Pas de différence significative dans ledélai avant la prise en charge (1,5 jours vs 2 jours)

D’après F. Raschilas et al. CID 2002;35:254.

Le traitement anti-HSV

• 55 cas HSV certains– 100% ont reçu de l’aciclovir– Durée des traitements de 4 à 42 jours, moyenne 20j

• 75% traités ≈ 3 semaines• 16% traités ≈ 2 semaines

décédés

n=9 (16%)

n=41 (75%)

n=2 (4%)

1 cas, Récidive

0

5

10

15

20

25

30

35

40

4 11 14 15 17 20 21 22 23 26 28 42

jours

Nbe

de

patie

nts

Le traitement anti-HSV

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 42

durée de traitement

Nbe

de

cas

HSVnon HSV

En attendant la PCR ?

Pas confiance dans la PCR négative ?

• 169 pts HSV-négatifs ont reçu en moyenne 10j d’aciclovir [1-27]• 34 (17%) patients HSV-négatifs ont reçu 3 semaines IV

Encéphalite herpétique : TDMs avec injection réalisés à 4jours d’intervalle montrant une hypodensité se majorant avec letemps en zone temporale G

VZV

n= 20

Chimie du LCR initial

VZV Autres patients p

Protéinorachie moy.Etendue

1,5 g/l0,2-5,0

1,2 g/l0,2 – 6,7

NS

Cellularité moy., % lymphoEtendue

273 / 85% lympho0-1240

128 / 76% lympho0-1700

0,004

Hypoglycorachie 40 % 24 % NS

Glycorachie moy.Etendue

3,8 mmol/l1,8-8,3

3,8 mmol/l0,0-8,8

NS

Mycobacterium tuberculosis

n=20

Chimie du LCR initial

M. tuberculosis Autres patients p

Protéinorachie moy.Etendue

2,5 g/l1-5,4

1,2 g/l0,2 – 6,7

0,0008

Cellularité moy. / % lymphoEtendue

181 / 76% lympho4-640

138 / 76% lympho0-1700

NS

Hypoglycorachie 89% 19% <10-3

Glycorachie moy.Etendue

2,3 mmol/l0,0-8,8

3,9 mmol/l0,1-8,3

<10-4

Chlorurorachie moy.Etendue

109 mmol/l91-126

120 mmol/l97-145

10-4

Tuberculous meningitis : post-contrast MRI demonstratingextensive enhancement of the optic chiasm (arrow) andleptomeninges (arrowheads).

Listeria monocytogenes

n=13

Chimie du LCR initial

Listériose Autres patients p

Protéinorachie moy.Etendue

2,9 g/l0,8-6,7

1,2 g/l0,2 – 5,4

0,0008

Cellularité moy. / % lymphoEtendue

482 / 25% lympho49-1700

122 / 80% lympho0-1240

<10-4

Hypoglycorachie 75% 22% 10-3

Glycorachie moy.Etendue

2,6 mmol/l0,1-5,9

3,8 mmol/l0-8,8

0,006

Chlorurorachie moy.Etendue

109 mmol/l97-122

119 mmol/l91-145

0,0006

$ la borne sup n’influence pas la significativité

Caractéristiques cliniques• 77 pts (30%) avaient au moins une comorbidité

– 14 (6%) cancer– 15 (6%) insuffisance cardiaque congestive– 12 (5%) corticostéroides

• Durée médiane d’hospitalisation 21 jours [2- 284]

• 118 (47%) patients hospitalisés en réanimation– 73 (29%) ventilation mécanique– 27 (11%) coma

• 26 décès (10%)

• Signes cliniques– Altération conscience ou cognitive pour 243 patients (96%)– Signes neurologiques focaux pour 113 patients (45%)– Convulsions chez 74 patients (29%)

• Sortie d’hospitalisation (n= 223 survivants)– 137 (61%) à domicile– 63 (28%) en établissement de convalescence– 8 (3.5%) en long séjour– 9 (4%) transférés vers leur pays de résidence– 6 (3%) vers domicile d’un parent ou maison de retraite

• Examen à la sortie– 140 (62%) signes neurologiques– 22 (10%) signes “psychiatriques”

Facteurs de risques de décès, analyse multivariée, casd’encéphalites, France 2007 (n=248)

Variable % chezsurvivants

% chezdécédés

OR [IC 95] p

Cancer 4% 23% 17 [2.3 – 122.6] 0.005

Traitement immunosuppresseurs 2% 8% 24 [1.3 – 426.0] 0.03% temps d’hospitalisation sousventilation mécanique

7% 30% 2.0 [1.4 – 3.0] <0.001

Coma 5 jours après admission 3% 38% 16.0 [2.8 – 92.3] 0.002

Sepsis 5 jours après admission 0.5% 15% 94.0 [4.9 – 1792.2] 0.003

Étiologie de l’encéphalite• HSV ( : 5%)• VZV ( : 15%)• M. tuberculosis ( : 30%)• L. monocytogenes ( : 46%)• autres infections ( : 9%)• pas d’étiologie ( : 5%)

23%7%5%3%9%52%

12%12%23%23%8%23%

REF23.2 [1.9 – 285.5]37.0 [3.3 – 411.7]18.8 [1.6 – 214.7]

REF0.010.0030.020.20.2

Comparaison aux autres études

• C. Glaser, CID 2006 : étude prospective en Californie2001-05, plateau technique spécifique

• J. Granerod, N. Crowcroft & Health Protection Agency,ICAAC 2009 : étude prospective, 24 CH en Angleterreet Pays de Galles, 2007-2008

Limites de la comparaison• Définitions de cas

– France 07 : Fièvre et 1 anomalie du LCR et tr conscienceprolongés ou déficit central ou crises convulsives ou DTS, et 5jours d’hospitalisation et VIH-

– Glaser 98-2005 : fièvre facultative, anomalie IRM ou EEG,hospitalisations courtes incluses, immunocompétents seulement

– Granerod 2007/8 : étude très proche, mais pas limitée auxorigines infectieuses

• Comparabilité des populations• Comparabilité des systèmes hospitaliers• Faible nombre de cas pédiatriques inclus en France

Californie 98-05 [CA. Glaser, CID 2006]Total = 1570 cas : 248 infectieux confirmés ou probables (16%) / 208 infectieux possibles (13%) / 122 non infectieux (8%) / 992 inconnus (63%)

France 2007

HSV22%

VZV8%

BK8%

inconnu 48%

Listeria5%

autres bacteries3%

parasite0%

autres virus6%

Bartonella1%

Adenovirus1%

BK1%

virus respiratoires2%

VHC1%

PESS0,5%

EBV1%

Streptocoques/ Staphylocoques

1%

sans étiologie69%

Chlamydia1%

VIH aigu0,5%

infections parasitaires

1%

autres2%

CJD1%

West Nile1%

VZV2%

HSV4%

EnteroV5%

M. pneumoniae7%

122 cas non infectieux : auto-immuns & vascularites (43%) / néoplasiques (27%) / métaboliques (7%) / divers autres (25%)

Californie 98-05[Glaser, CID 2006]

• Proportion + importante de Listeria en Francevs Californie

• Proportion moins importante des entérovirus etde Mycoplasma…

• Mise en évidence en Californie d’infections nonretenues dans notre étude : CJD, PESS, VIH

UK 2007/2008 : étiologies infectieuses

France 2007

HSV22%

VZV8%

BK8%

inconnu 48%

Listeria5%

autres bacteries3%

parasite0%

autres virus6%

HSV23%

VZV6%

BK6%

Listeria0% Autres bactéries

6%

Autres virus6%

Inconnu50%

Co-infections2%

parasitaire1%

UK 2007/2008

Presque idemsauf Listeria…

Niveau Virus Bactéries / Autres agents

Niveau1 • HSV1, HSV2,• VZV• Enterovirus• VIH (sérologie et Ag p24)

• Mycobacterium tuberculosis• Listeria monocytogenes

Niveau 2 • Refaire HSV si bilan 1 négatif• CMV, EBV• Adenovirus• HHV6• TBE

• Mycoplasma pneumoniae• Chlamydia sp• Borrelia burgdorferi• Coxiella burnetii• Bartonella henselae

Niveau 3 • Influenza• Parainfluenza• Rougeole Oreillons Rubéole• West Nile• Toscana• LCMV• Virus JC• Parechovirus

• Rickettsies• Tropheryma whippelii• Ehrlichia chaffeensis

• Cryptocoque• Cysticercose• Histoplasmose

En cas d’exposition à risque[IDSA guidelines. AR. Tunkel, CID 2008][F. Bruneel, EMC 2002, Méningoebcéphalites]

• Nipah, Hendra, rage…• Etc…

• Leptospirose, brucellose, Naegleria…• Treponema pallidum• Trichinose• Etc…

UK 2007/2008 : toutes étiologies

HSV19%

VZV5%

BK5%

Listeria1%Autres bactéries

5%

Autres virus5%

Inconnu41%

1/4 seraient desAnti NMDA -R et

Anti VGKC

Co-infections1%

parasitaire1%

Non infectieux17%

ADEMAnti NMDA -R

Anti VGKC

1. Sémantique & Définitions

2. Etiologies infectieuses

3.Etiologies non infectieuses

Principales affections pouvant mimer une ME infectieuse[adapté de : F. Bruneel, EMC Anesthésie Réanimation 2002, Méningoencéphalites]

Encéphalopathie médicamenteuse (± méningite)Sclérose en plaque

Echinococcose, trichinose

Maladie de BehçetNeurosarcoidoseSyndrome de Reye

Encéphalopathies d’origine infectieuse (Shigelladysenteriae, certaines souches de Yersiniaenterocolitica et d’E. coli, mélioidose [Pseudomonaspseudomallei])

Microangiopathie thrombotiqueMicroangiopathie thrombotique (Shigella dysenteriae,certaines souches d’E. coli)

Vascularites primitives ou secondaires du SNCFièvre typhoide

Thrombophlébites cérébralesThrombophlébites cérébrales

Hémorragie méningée avec fièvreInfections para-méningées (abcès, empyèmes)

Endocardites marastiquesEndocardites

ME carcinomateusesSyndromes paranéoplasiques

Méningites bactériennes avec troubles de conscienceMéningites bactériennes décapitées

Tumeurs cérébrales primitives ou secondairesPaludisme pernicieux

Non infectieusesInfectieuses

Syndromes auto-immuns (paranéoplasiques ou non) du SNC[J. Dalmau, Lancet Neurol 2008;7:327-40]

• Cancers ovaire ou sein• CPPC

• Yo•Hu, CV2

Dégénérescencecérébelleuse subaiguë

• Neuroblastome / Lymphome• Cancer du sein, CPPC

• Hu• Ri

Opsoclonus myoclonus

• CPPC• Hu, CV2, AmphiphysineEncéphalomyélite

• CPPC• Testicule• Tératome ovaire (65% max)• Thymome, CPPC (15-20%)• Cancers pulmonaire, sein, thymome• CPPC / Pas de cancer

• Hu, CV2/CRMP5, Amphiphysine• Ma2• NMDA-r [T. de Broucker, MMI 2009]

• VGKC [KM. Tan, Neurology 2008]

• AMPA-r, GAD [M. Lai, Ann Neurol2009]

• GABA-r [E. Lancaster, Lancet 2009]

Encéphalite limbique

Principaux cancersPrincipaux AntigènesSyndromes

En noir : antigènes intracellulaires En rouge : antigènes membranaires

L’exemple de l’encéphalite limbique paranéoplasique à Ac anti récepteur NMDA du glutamate

[J. Dalmau, Lancet Neurol 2008;7:1091-8]

PubMed : « NMDA-r » sur les 5 dernières années : 7277 ![T. de Broucker, MMI 2009]

• Atteinte inflammatoire auto-immune de tout ou partie du système limbique• Partie interne des lobes temporaux, hippocampe et amygdale, gyrus

cingulaires, fornix, septum, structures frontobasales et l’hypothalamus

• Les antigènes en cause (ici NMDA-r au glutamate) sont impliqués dans la « plasticitésynaptique » importante dans les phénomènes mnésiques et cognitifs

• Initialement décrit comme syndrome paranéoplasique sur tératome ovarien• Puis décrit chez l’homme et l’enfant en dehors d’un cancer

• Présentation clinique stéréotypée & riche• Passages fréquents en réanimation [G. Davies, CCM 2009]

• LCR volontiers anormal• IRM anormale dans 50% des cas

• Pronostic spontané sévère• Traitement possible et urgent : chasser le cancer

Clinique à connaître… pour l’évoquer[T. de Broucker, MMI 2009]

• Prédominance féminine• Souvent précédé par un « syndrome viral »• Fièvre possible à fréquente

• Tableaux « neuro-psychiatriques » aigus ou subaigus : tbles mnésiques et/oucomportementaux et/ou « psychotiques » et/ou crises convulsives

• Présentations pseudo psychiatriques avec agitation, anxiété majeure,hallucinations, grognements, écholalie, etc…

• Mouvements anormaux variés : dyskinésies oro-faciales, mimiques répétitives,mvts des extrémités, postures dystoniques, etc…

• Désordres neuro-végétatifs possibles : troubles ventilatoires, hyperthermie,dysautonomie (tachy ou bradycardies)

• Passages en réanimation sur troubles de la vigilance, crises convulsives,agitation clastique, dysautonomie…

• Hospitalisations souvent longues…

IRM (T2 et FLAIR) anormale dans 1 cas sur 2

LCR clair souvent anormal[J. Dalmau, Lancet Neurol 2008;7:1091-8]

• Dans 95% des cas• Pléiocytose lymphocytaire : 91%

– Médiane : 32 cellules (5 - 480)

• Hyperprotéinorachie : 32%– 0.5 à 2.1 g/L– Profil oligoclonal des gammaglobulines = 26%

• Sucre normal• Présence des anticorps spécifiques dans le LCR et

dans le sang par immuno-histochimie sur cellules• Titrage des anticorps par ELISA

– Taux plus élevés si tumeur

Principes du Traitement• C’est une urgence !• Même si quelques cas d’évolution spontanément favorable

• Chasser +++ le cancer : échographies / TDM / PET-Scan

• Si tumeur + : résection & divers traitements ci-dessous

• Si tumeur - : stéroides / IGIV / échanges plasmatiques / rituximab/ cyclophosphamide / azathioprine

• Suivi régulier : clinique, taux des Ac, imagerie• Amnésie lacunaire de l’épisode encéphalitique

• Séquelles légères (28%) / Séquelles lourdes (18%) / Décès (7%)

CONCLUSION• La ME est une pathologie d’actualité

– Au profil complexe et évolutif– Au diagnostic étiologique difficile– Engageant les pronostics vital et neurologique

• Elle recouvre des étiologies infectieuses– En France les 4 « majors » : HSV, VZV, BK, Listeria– Et les autres : recherche raisonnée / importante

• Et des étiologies non infectieuses– Emergence des encéphalites limbiques– Et les autres causes : ME carcinomateuses, maladies systémiques...

• Avenir : physiopathologie / diagnostic / traitements / séquelles à long terme