actualité sur lhépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs dominique larrey service...
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Actualité sur l’hépatotoxicité des anti-flammatoires et immunomodulateurs
Dominique LarreyDominique Larrey
Service d’Hépatogastroenterologie et transplantationService d’Hépatogastroenterologie et transplantation
Hôpital Saint Eloi – CHU MontpellierHôpital Saint Eloi – CHU Montpellier
INSERM 632 FranceINSERM 632 France
Dom-larreychu-montpellier.frDom-larreychu-montpellier.fr
Médicaments utilisés en rhumatologieMédicaments utilisés en rhumatologie
ImmunosuppresseursImmunosuppresseursCorticostéroïdes et dérivésCorticostéroïdes et dérivésThiopurines (Azathioprine)Thiopurines (Azathioprine)MéthotrexateMéthotrexateAntagonistes du TNFAntagonistes du TNFααLéflunomideLéflunomideAnti-calcineurinesAnti-calcineurinesMycofénolate mofétilMycofénolate mofétil
AntalgiquesParacétamolCodéineDextropropoxyphèneTramadolBuprénorphine
AINSAspirineArylalcanoïquesOxicamsFénématesSulindacNimésulideAnti-COX 2
AutresSels d’orHydroxychloroquineDiacéréinePiasclédineChondroïtinePhytothérapie
Le succès, c’est d’aller d’échec en échec sans perdre son
enthousiasme!
Winston Churchill
Actualité sur l’hépatotoxicitéActualité sur l’hépatotoxicitédes médicamentsdes médicaments
utilisés en rhumatologieutilisés en rhumatologie
EpidémiologieEpidémiologie
MécanismesMécanismes
DiagnosticDiagnostic
Expression cliniqueExpression clinique
Consommation des médicaments Consommation des médicaments en rhumatologieen rhumatologie
AntalgiquesAntalgiques: consommation très fréquente: consommation très fréquente- Paracétamol surtout- Paracétamol surtout
AINS AINS : : 3% des adultes en France3% des adultes en France
ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs : relativement peu : relativement peu
PhytothérapiePhytothérapie: consommation très fréquente: consommation très fréquente
Larrey Gastroenterol Clin Biol 2010
Hépatotoxicité des médicamentsdans une population générale
-Etude prospective dans la Nièvre 1997-2000 (81 000 habs)
- incidence : 14 / 100 000
- soit environ 8000 cas / an en France
- Comme HVB et HCV en Europe
Sgro Hepatology 2002
Identification de l’hépatotoxicité médicamenteuse X 16 celle notifications spontanées
Hépatites graves médicamenteusesHépatites graves médicamenteusesEtude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients
Hépatopathies chroniques : 3103 (94,5%)
Hépatites graves : 181 (5,5%)
- causes non médicamenteuses : 39,8%
- Hépatites autoimmunes : 9,9%
- Hépatites B : 9,4%
- Autres virus : 5,0%
- Champignons : 4,4%
- causes vasculaires : 4,4%
- Autres causes : 4,4%
- Expositions médicaments : 57,5%
- Cause inconnue : 2,8%
Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients
Hépatopathies chroniques : 3103 (94,5%)
Hépatites graves : 181 (5,5%)
- causes non médicamenteuses : 39,8%
- Hépatites autoimmunes : 9,9%
- Hépatites B : 9,4%
- Autres virus : 5,0%
- Champignons : 4,4%
- causes vasculaires : 4,4%
- Autres causes : 4,4%
- Expositions médicaments : 57,5%
- Cause inconnue : 2,8%
Hépatites graves médicamenteusesHépatites graves médicamenteusesEtude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients
-Expositions médicaments : 104/181 (57,5%)
- Intoxication volontaire : 32 (18,2%)
- paracétamol : 31 cas
- autres médicaments : 1 cas
- Médicaments sans intoxication volontaire avec imputabilité classée possible/probable : 50 / 72 cas
- paracétamol : 24 cas (48%)
- AINS 12 cas (24%)
Rôle paracétamol/ total Hépatites graves: 31,2 %
Etude rétrospective d’indication de transplantation pour hépatite grave en France de 2005 à 2007 : 3284 patients
-Expositions médicaments : 104/181 (57,5%)
- Intoxication volontaire : 32 (18,2%)
- paracétamol : 31 cas
- autres médicaments : 1 cas
- Médicaments sans intoxication volontaire avec imputabilité classée possible/probable : 50 / 72 cas
- paracétamol : 24 cas (48%)
- AINS 12 cas (24%)
Rôle paracétamol/ total Hépatites graves: 31,2 %
Cellules impliquées dans l’hépatotoxicité Cellules impliquées dans l’hépatotoxicité des médicamentsdes médicamentsCellules impliquées dans l’hépatotoxicité Cellules impliquées dans l’hépatotoxicité des médicamentsdes médicaments
HépatocyteHépatocyte CholangiocyteCholangiocyte Cellule EndothélialeCellule Endothéliale Cellule ItoCellule Ito• hépatite aiguë• cholestase• hépatite chronique• cirrhose• stéatose• phospholipidose• stéatohépatite• hépatite granulomateuse
• cholangite aiguë et chronique• cholangite sclérosante
• maladie veino-occlusive • dilatation sinusoidale• péliose• syndrome Budd Chiari
• fibrose périsinusoidal
FoieFoie
Médicaments utilisés en rhumatologie Médicaments utilisés en rhumatologie
AntalgiquesAntalgiques
AINSAINS
ImmunosuppresseursImmunosuppresseurs
Plants médicinalesPlants médicinales
Médicaments utilisés en rhumatologieMédicaments utilisés en rhumatologieAntalgiquesAntalgiques
Paracétamol intoxication > 10 gr +++Paracétamol mésusage ++ - facteurs prédisposants - alcoolisme chronique, dénutrition - prise supra-normale > 4 gr - non fractionnement des doses (6-8 hr)Dextropropoxyphène +Codéine nonTramadol non
Hépatotoxicité des AINSHépatotoxicité des AINSAspirine
ArylcarboxyliquesAcénoclofénac Acide tiaproféniqueAlminoprofèneDiclofénacEtodolacFlurbiprofèneIbuprofèneKétoprofèneNabumétoneNaproxène
OxicamsMéloxicamPiroxicamTénoxicam
FénématesAcide méfénamiqueAcide niflumique
CoxibsLumiracoxibcelecoxib
AutresSulindacNimésulide
Hépatotoxicité des AINSHépatotoxicité des AINS
Sulindac +++Lumiracoxib +++Diclofénac +++Nimésulide +++
Piroxicam ++Aspirine ++
Ibuprofène +Kétoprofène + Aspirine + Acide méfénamique +Acide niflumique +
Impact génétique sur Impact génétique sur l’hépatotoxicité médicamenteusel’hépatotoxicité médicamenteuseExemple de l’AINS lumiracoxibExemple de l’AINS lumiracoxib
Hépatites idiosyncrasiques ( avec ALT > 3N chez Hépatites idiosyncrasiques ( avec ALT > 3N chez 2,5% des patients2,5% des patients retrait du marchéretrait du marché
Etudes génétiquesEtudes génétiques
Hépatotoxicité prédictible par présence Hépatotoxicité prédictible par présence HLA DRB1*1501-HLA-DQB1*0602-HLA-DRB5*0101-HLA DRB1*1501-HLA-DQB1*0602-HLA-DRB5*0101-HLADQA1*0102 : valeur prédictive négative: 99%HLADQA1*0102 : valeur prédictive négative: 99%
Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711
Impact génétique sur Impact génétique sur l’hépatotoxicité médicamenteusel’hépatotoxicité médicamenteuseExemple de l’AINS lumiracoxibExemple de l’AINS lumiracoxib
HLADQA1*0102 : sensibilitéHLADQA1*0102 : sensibilité
ALT > 3N 73,6%ALT > 3N 73,6%
ALT > 5N 84,1%ALT > 5N 84,1%
ALT > 8N 91,2%ALT > 8N 91,2%
ALT> 20N 100%ALT> 20N 100%
Singer et al. Nature Genetics 2010;42:711
Hépatotoxicité de l’azathioprine (Imurel®)Hépatotoxicité de l’azathioprine (Imurel®)Atteintes aiguesAtteintes aigues
Hépatite cholestatique ++++Hépatite cholestatique ++++
Hépatite mixte ++Hépatite mixte ++
Hépatite cytolytique +Hépatite cytolytique +
Hépatite fulminante très rareHépatite fulminante très rare
Délai variable parfois tardif: > 6 moisDélai variable parfois tardif: > 6 mois Manifestations allergiques possiblesManifestations allergiques possibles
Hépatotoxicité des thiopurinesHépatotoxicité des thiopurinesAzathioprine (Imurel®)Azathioprine (Imurel®)
DilatationDilatationsinusoïdale sinusoïdale
Hyperplasie nodulaire régénérative
Péliose
Hépatotoxicité de l’azathioprineHépatotoxicité de l’azathioprineHyperplasie nodulaire régénérativeHyperplasie nodulaire régénérative
Quand y penser ? Quand y penser ?
- - Anomalies modérées des enzymes hépatiquesAnomalies modérées des enzymes hépatiques Souvent Souvent cholestase anicteriquecholestase anicterique (GGT, Ph. Alc;)(GGT, Ph. Alc;)
- Signes d’hypertension portale:- Signes d’hypertension portale:
- Biologiques : - Biologiques : thrombopéniethrombopénie (relative) (relative) - Echographiques- Echographiques - Cliniques- Cliniques
Infliximab (Remicade®) : très rare
Adalimumab (Humira®) : pas documenté
Hépatotoxicité des antagonistes du TNF α
ALT 1 - 3N asymptomatique : 37- 42%
Evaluation FDA 2003:
- 31 cas d’hépatite aiguë
- Délai 2 semaines - 1 an
- Rares hépatites fulminantes
- facteurs confondants
- Signes auto-immunité ( anti-noyau)
Absence d’hépatotoxicité croisée
Hépatotoxicité des antagonistes du TNF αInfliximab
Les médecins ignorent souvent la Les médecins ignorent souvent la consommation de plantes médicinales consommation de plantes médicinales
par leurs patients par leurs patients
31% des patients atteints de maladies chroniques du foie utilisent des herbes medicinales
Larrey et al 2007
Hépatotoxicité des plantes médicinalesà viser anti-inflammatoires et antalgiques-Herbalife®
- Fortodol®
- Isoflavones de soja « Inneov® Anti-âge fermeté »
- Plante chinoise « Tusanqi »
- Champignon Lingzhi
- Jus de Noni
Hépatotoxicité d’Herbalife®
-Produit vendu par Internet
-Indications: amaigrissement, « bien-être intérieur »
- Plus de 40 cas d’hépatite aigues répertoriées en Europe et Moyen-Orient
- Composition très complexe qui varie selon les pays
- Mécanisme inconnu
Hépatotoxicité de « Tusanqi »
- Préparation traditionelle chinoise antalgique- Plus de 50 cas de maladie véno-occlusive- Toxicité liée à confusion entre Gynora segetum et Sedum aizoon- Gynora segetum contient des alcaloïdes de la pyrrolizidine toxiques
Adduits métabolites toxiques-protéines détectables dans le sang diagnostic de certitude
Lin G J Hepatol 2011 sous presse
Fortodol®Information patient
– Fortodol extrait de Curcuma longa (Turmeric)
– Antalgique doux (articulation, muscle, céphalées)
- Utilisés chez les sportifs
Hôpital Saint-Eloi - MontpellierHôpital Saint-Eloi - Montpellier
ANALYSE DU FORTODOL®
• Approx. 40-64 mg nimesulide/capsule
• Contamination délibérée par du nimesulide (AINS)
Messages-Paracétamol le plus dangereux des médicaments utilisé en rhumatologie (règles de prescription)
-AINS: tous faiblement hépatotoxiciques dans les 6 premiers mois de traitement
- Attention à l’usage prolongée de l’azatioprine (HNR)
- Anti-TNF: finalement rare événement: Bilan pré TTT
- Attention à la consommation occulte de plantes médicinales parfois toxiques
Interaction avec d’autres traitements ?Interaction avec d’autres traitements ?