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Décembre 2007

Prise en charge pratique des patients sous rituximab 1

Les études contrôlées et randomisées évaluant l’efficacité du rituximab dans lapolyarthrite rhumatoïde (PR) et les maladies hématologiques n’ont pas montré une incidenceplus élevée de pathologies neurologiques du SNC. Des infections du SNC après traitementpar rituximab ont été rapportées mais le plus souvent dans un contexte de pathologieshématologiques traitées par chimiothérapie. Malgré leur faible fréquence, il faut savoirles évoquer et penser à arrêter le rituximab en cas d’apparition de symptômes neurologiques.En revanche, pour certaines maladies auto-immunes associées à des manifestationsneurologiques du SNC, et notamment certaines formes de neuro-lupus, une améliorationdes symptômes a été observée (1). Le rituximab a également été testé dans certainespathologies neurologiques du SNC comme la sclérose en plaques (SEP) (2).

● Rituximab et affections du SNC dans le cadre d’une maladie systémique• Lupus systémique

Dans le lupus systémique avec atteinte du SNC, le recours au rituximab dans dessituations qui engageaient le pronostic vital a permis de contrôler la maladie (3). Lorsde manifestations neuropsychiatriques dues à un lupus réfractaire aux traitementsconventionnels, une évolution favorable des signes a également été observée aprèstraitement par rituximab (1, 4). Les manifestations neurologiques étaient diverses :psychose, épilepsie, confusion, détérioration intellectuelle, syndrome confusionnel,céphalées ou encore myélite transverse.

• Syndrome des anti-phospholipidesDans une série de 250 cas de syndrome catastrophique des anti-phospholipides, lerituximab a été particulièrement efficace chez les patients avec une thrombopénie quiexposait à un risque hémorragique élevé (5). Chez l’enfant, dans des maladiessystémiques auto-immunes avec atteinte du SNC et réfractaires aux traitementsclassiques, une évolution favorable des troubles neurologiques a été observée aprèsrituximab (6). Dans cette série, un enfant qui avait une chorée et des crises d’épilepsiesecondaires à un syndrome primaire des anti-phospholipides a été considérablementamélioré par le rituximab.

● Rituximab et pathologies démyélinisantes du SNC• Sclérose en plaques

Le rituximab est actuellement évalué comme traitement potentiel chez les patientsatteints de SEP, non contrôlés par les thérapeutiques habituelles (7). Les études sontencore peu nombreuses, mais les résultats sont plutôt encourageants. Une étude dephase I ouverte, a évalué l’efficacité et la tolérance du rituximab chez 26 patients

État des connaissances actuelles concernant le rituximab dans différentes affections neurologiques du SNC

Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition d’affections neurologiques du systèmenerveux central (SNC) ?

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atteints de SEP. Ces patients ont reçu deux cycles de rituximab (1g par perfusion)espacés de 6 mois. L’efficacité était évaluée sur la survenue d’une rechute et l’évolutiondes lésions IRM. A 48 semaines, aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. Lespoussées de SEP ont été moins fréquentes et surtout une régression du nombre delésions à l’IRM a été observée (8). Ces résultats ont été confirmés dans une étude dephase II contrôlée, randomisée versus placebo, avec à 6 mois une nette régression desplaques à l’IRM et moins de rechute dans le groupe traité par un cycle de deuxperfusions de rituximab (1g) (9).

• Neuropathies démyélinisantes inflammatoires ou auto-immunesQuelques études ont été menées afin d'évaluer l'efficacité du rituximab dans lesyndrome de Guillain-Barré, les neuropathies motrices multifocales, les neuropathiesdémyélinisantes chroniques, et les neuropathies associées aux immunoglobulines IgMavec présence d’anticorps anti-myelin associated glycoprotein (anti-MAG) (2, 10, 11).Certains résultats sont encourageants (12) et d'autres moins (13, 14). Dans lesneuropathies anti-MAG, l’amélioration neurologique est parallèle à une diminution demoitié des taux d’IgM et du titre des anticorps anti-MAG (15). Cependant, il s'agitd'études non randomisées et ouvertes dont les résultats sur l'efficacité doivent êtreinterprétés avec précaution mais aucun effet indésirable notable n’a été toutefoisobservé.

● Rituximab et infections du SNC• Leuco-Encéphalopathie Multi-Focale Progressive (LEMP)

La LEMP, maladie infectieuse due au JC papovavirus, est une maladie démyélinisantequi peut se manifester au début par des troubles du langage et/ou de la compréhension,des troubles moteurs, sensitifs, visuels ou encore psychiques avec syndromeconfusionnel, détérioration intellectuelle, et troubles de la personnalité. Son diagnosticrepose sur l’IRM cérébrale qui montre des plages de démyélinisation de la substanceblanche et surtout sur la présence de virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)(spécificité 100%). La LEMP est fréquente au cours du SIDA et des maladies lympho-prolifératives. Dans le lymphome, l’incidence de la LEMP est de 30 à 60/100 000.Des cas de LEMP ont été décrits peu de temps après traitement par autogreffe etrituximab dans le cas de lymphomes non-hodgkiniens (16). Néanmoins, dans uneanalyse rétrospective de syndromes lymphoprolifératifs, l'utilisation du rituximab sembleretarder la survenue de la LEMP (17). Dans les maladies systémiques, des cas fatalsde LEMP ont été décrits dans les 3 mois suivant un traitement par rituximab (18). Deuxpatients avaient un lupus systémique et le troisième une vascularite grave avec ANCAayant nécessité de multiples amputations. Dans les trois cas, les patients avaient reçupendant plusieurs années des immunosuppresseurs. L'incidence de la LEMP dans lelupus systémique et les vascularites n'est pas connue. Cependant 36 cas de LEMPont déjà été rapportés chez des patients atteints de maladies auto-immunes(23 lupus, 4 vascularites, 7 myopathies inflammatoires, 1 sclérodermie, 1 PR) traitéspar des immunosuppresseurs (18). Même si une relation directe avec le rituximabn’est pas démontrée, ces cas incitent à une prudence et toute symptomatologieneurologique sous rituximab doit faire rechercher une LEMP.

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• Autres infections du SNCD’autres infections ponctuelles du SNC ont été rapportées après traitement par rituximabcomme des rétinites à CMV (16), des méningo-encéphalites virales (virus de la dengue,entérovirus) (19, 20), bactérienne (Lyme) (21) ou encore amibienne (Acanthamoeba)(22). Ces infections isolées sont survenues le plus souvent chez des patients traitéspar une association chimiothérapie et rituximab.

● Affections neurologiques dans le cadre d’une maladie auto-immuneLe rituximab n’a pas encore d’AMM dans les maladies auto-immunes du SNC ou dusystème nerveux périphérique. Cependant son utilisation peut être envisagée dans lesmaladies auto-immunes avec atteinte du SNC qui sont réfractaires aux traitementsconventionnels.

● Affections démyélinisantes non infectieusesLes résultats très encourageants d’une étude contrôlée montrent qu’il n'existe pas decontre-indication à l'emploi du rituximab en cas d'antécédent familial ou personnel deSEP. Il n'y a pas lieu de réaliser d'examen complémentaire et notamment d'IRM.Cependant, avant d’envisager ce traitement, il convient de demander l'accord duneurologue et un suivi neurologique est indispensable.

● Infections du SNC• Quels sont les signes d’appel sous traitement ?

Sous traitement par rituximab, différents symptômes neurologiques devront orientervers une affection démyélinisante et le diagnostic de LEMP devra être évoqué en priorité :- paresthésies- troubles visuels (hémianopsie)- troubles des fonctions supérieures, confusion, détérioration intellectuelle, modifica-tions de la personnalité

- troubles moteurs (hémiplégie, paralysie faciale…)- troubles vésico-sphinctériens- troubles de l’équilibre, troubles de la marche- apraxie

Les autres infections de type méningite ou méningo-encéphalite seront suspectéesdevant : - une fièvre - un syndrome méningé : raideur méningée, photophobie, céphalées - des signes d’encéphalite : troubles de conscience ou troubles psychiatriques etsignes de localisation neurologique

Recommandations

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L’apparition de tels symptômes ne devra pas faire négliger les autres possibilitésétiologiques en rapport avec la maladie elle-même ou les traitements associés :- PR : myélopathie sur luxation atloïdo-axoïdienne - Maladie auto-immune : troubles des fonctions supérieures (neuropsychiatriques)dans le cadre d'une vascularite ou encore signes neurologiques localisées dans lecadre d'un AVC secondaire à un syndrome des APL

- Autres traitements associés au rituximab : le plus souvent paresthésies dans le cadred’une neuropathie périphérique (ex : léflunomide); plus rarement des troubles duSNC : céphalées, avec des convulsions, psychoses (ex : hydroxychloroquine)

• Conduite à tenir en cas de découverte de signes neurologiques sous rituximabEn cas d'apparition de symptômes neurologiques, il faudra évoquer en premier lieu uneLEMP et réaliser une IRM cérébrale et une ponction lombaire à la recherche du virusJC par technique PCR. Il faudra éliminer les autres infections par des examensvirologiques (CMV, entérovirus…), bactériologiques, parasitologiques sur le LCR parmise en culture, complétés par des techniques de PCR. Des sérologies (CMV, Lyme…),et antigénémie seront réalisées en fonction des signes d’appel cliniques. Il faudraégalement écarter toute autre complication cérébrale en rapport avec une affectionneurologique dans le cadre de la maladie auto-immune ou des traitements associés.

• Quand reprendre le traitement par rituximab ?- En cas de LEMP, le rituximab devra être arrêté définitivement. - En cas d’infections du SNC autre qu’une LEMP, le rituximab devra être arrêté. Lareprise du rituximab ne pourra être envisagée qu’après la guérison de l’infection etaprès avoir demandé l'avis de l’infectiologue. Le rapport bénéfice/risque d’unretraitement par rituximab devra être réévalué.

- En cas d’affection du SNC en rapport avec la maladie traitée, le rituximab pourra êtrerepris en particulier s’il avait permis de contrôler cette maladie.

- En cas de poussée d’une pathologie démyélinisante autre que la LEMP, la réintroductiond’un traitement par rituximab devra être rediscutée avec le neurologue.

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Références

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