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Décembre 2008

Prise en charge pratique des patients sous abatacept

● De nombreuses affections auto-immunes sont liées à l’activation de lymphocytes Tautoréactifs par la voie B7 CD28. Ainsi l’inhibition de cette voie par le CTLA4-Ig (abatacept)peut-elle être bénéfique, comme cela a été observé dans des modèles animaux denéphrite lupique (1), mais aussi chez l’homme dans le psoriasis (2), et cela avant ledéveloppement de cette molécule dans la PR.

● Dans un premier essai randomisé présenté à l’ACR en 2008, l’abatacept n’a pasdémontré de bénéfice versus placebo dans le lupus systémique (non rénal). Néanmoins,cette molécule peut avoir un effet bénéfique sur certains objectifs secondaires. Il est doncpossible qu’avec une méthodologie plus adaptée concernant les critères d’évaluation etles traitements associés (corticoïdes), la démonstration d’un effet bénéfique puisse êtreapportée dans de futures études (3).

● Un essai clinique de phase 1 en escalade de dose a récemment évalué l’abatacept chez16 patients atteints de sclérose en plaques. La tolérance d’une à quatre perfusions s’estavérée satisfaisante avec des effets immunologiques encourageants (4). Cependant,aucun essai contrôlé n’a à ce jour fait la preuve de l’efficacité de cette molécule dans uneautre maladie auto-immune que la PR.

● L’utilisation de toute nouvelle molécule immunomodulatrice justifie de rechercherd’éventuelles manifestations auto-immunes induites. Au cours du développement del’abatacept, il n’y a eu que quelques observations de psoriasis cutané. En revanche, il n’ajamais été observé d’apparition d’autres maladies auto-immunes, ni d’induction d’anticorpsantinucléaires ou d’anti-ADN natifs.

● Dans une analyse récente des phases en double aveugle des études randomiséesabatacept et de leurs extensions, les manifestations auto-immunes ont été étudiéeschez les patients traités par abatacept. Dans les phases en double aveugle, parmi1955 patients/année sous abatacept versus 989 patients/année sous placebo, desaffections auto-immunes ont été décrites chez 28 (1,4%) versus 8 (0,8%) des patients.L’affection la plus fréquente est le psoriasis observé chez 0,5% des patients sousabatacept versus 0,0% sous placebo. Si l’on considère l’ensemble des donnéescumulées correspondant à 4150 PR sous abatacept (soit 10365 patients/année) endécembre 2007, le risque cumulé de maladies auto-immunes est de 1,59%patients/année (5).

Les données de la littérature

Que faire en cas d’antécédent ou d’apparitiond’affections auto-immunes ?

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● Tableau 1 - Analyse de l’apparition d’évènements auto-immuns dans les essais abatacept

* Phases en double aveugle + extensions à long terme en ouvert

Dans cette analyse, il n’a donc pas été mis en évidence de sur-risque d’affection auto-immune sous abatacept. L’incidence de ces manifestations n’augmente pas avec letemps d’exposition à la molécule.

Le diagnostic de maladies auto-immunes peut être évoqué devant de nombreuses manifes-tations (signes généraux, atteinte viscérale, …). Dans l’état actuel des connaissances, il n’y aaucun diagnostic à évoquer en priorité, même si le psoriasis cutané semble un peu plusfréquent. Il faut se rappeler que la PR peut s’associer à différentes manifestations auto-immunes systémiques (Sjögren, lupus, sclérodermie, …) ou d’organes (thyroïdite) sans quel’abatacept soit forcément l’inducteur.

En cas d’antécédent de maladie auto-immuneDans l’état actuel des connaissances, aucun antécédent de maladie auto-immune ne contre-indique l’utilisation de l’abatacept. Les arguments expérimentaux et les données cliniquespréliminaires suggèrent, au contraire, un effet potentiellement bénéfique de l’abatacept danscertaines maladies auto-immunes. Cependant, pour l’instant, ce bénéfice n’a pas étédémontré (cf paragraphe « Les données de la littérature »).

En cas d’apparition d’une maladie auto-immuneLe pré-requis est de bien s’assurer que les manifestations alléguées par le patient sont denature auto-immune et non pas, par exemple, infectieuse. L’apparition de maladie auto-immune justifie différentes mesures :

Que faire en pratique ?

Quels sont les signes d’appel en faveur d’une maladie auto-immune sous abatacept ?

Nombre d’évènements auto-immunsn (incidence/100 p/a)

Phases en double aveugle1688 pt-année

Données cumulées*10365 pt-année

Total 28 (1,43) 161 (1,59)

Psoriasis 9 (0,53) 57 (0,56)

Syndrome de Sjögren 4 (0,24) 20 (0,19)

Lupus systémique 1 (0,06) 5 (0,05)

Lupus like-syndrome 1 (0,06) 1 (0,01)

Sclérose en plaques 0 1 (0,01)

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• une déclaration à la pharmacovigilance• une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement par abatacept

– si les manifestations auto-immunes sont sévères (vascularite, lupus systémique,démyélinisation, …), il est préférable d’arrêter l’abatacept et de débuter un traitementimmunosuppresseur ayant fait la preuve de son efficacité dans ces affections.

– s’il s’agit de manifestations auto-immunes peu sévères (psoriasis, dysthyroïdie),l’abatacept peut être poursuivi si ce traitement est efficace sur la PR. De plus, dans cecas, la maladie auto-immune peut bénéficier d’un traitement symptomatiquecomplémentaire.

1) Cunnane G, Chan OT, Cassafer G et al. Prevention of renal damage in murine lupus nephritis by CTLA-4Igand cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2004;50:1539-48.

2) Abrams JR, Lebwohl MG, Guzzo CA et al. CTLA4Ig-mediated blockade of T-cell costimulation in patientswith psoriasis vulgaris. J Clin Invest 1999;103:1243-52.

3) Viglietta V, Bourcier K, Buckle GJ et al. CTLA4Ig treatment in patients with multiple sclerosis: an open-label,phase 1 clinical trial. Neurology 2008;71:917-24.

4) Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R et al. The efficacy and safety of abatacept in SLE : results ofa 12-month exploratory study. Late-Breaking ACR 2008, Abst L15.

5) Smitten A, Qi K, Simon T et al. Autoimmune adverse events in the abatacept RA clinical developmentprogram : a safety analysis with >10,000 person-years of exposure. Arthritis Rheum 2008;58(Suppl 9):S786.

Références

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