Groupe : n°

Noms et prénoms :

· VESQUE Cloé

· LAVILLE Marion

Date : 06/11/2013

Heure : 7h30 - 9h30

Matière : UE 4 - Pharmacologie

Nom du professeur : Pr Molimard

Cours n° 7 : Pharmacocinétique adaptée à la prescription des médicaments - Facteurs de variation

Pharmacocinétique adaptée à la prescription des médicaments - Facteurs de variation

A. Rappels et définitions

I- ADME

II- Pharmacocinétique

III- Courbes PK

IV- Buts généraux de la PK

B. Phases du devenir du médicament

I- Absorption

1) Définition

2) Mécanismes

3) Biodisponibilité

II- Distribution

1) Transport sanguin

2) Quelques médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques

3) Facteurs modifiant la fixation

4) Distribution tissulaire

5) Volume de distribution Vd

6) Implication clinique

III- Métabolisme

1) Biotransformation

2) Facteurs de variation

3) Induction enzymatique

4) Inhibition enzymatique

5) Implication clinique

IV- Elimination

1) Définition

2) Voies d’élimination principales

3) Autres voies d’élimination

4) L’élimination peut concerner

5) Elimination rénale

6) Elimination biliaire (intestinale)

7) Clairance (ml/min)

8) Demi-vie d’élimination

C. Types d’administration et PK

I- Exemple de l’administration IV unique

1) Modèle mono-compartimental

2) Modèle bi-compartimental

3) Modèle tri-compartimental

4) Distribution et redistribution tissulaire

II- PK en administration continue (perfusion)

1) Perfusion continue et modification de la vitesse

2) Vitesse de perfusion

III- PK en administration discontinue (répétée)

1) Influence de la dose

2) Influence de la demi-vie

3) Influence du rythme de l’administration

D. Synthèse

I- Phases et facteurs de variation

1) Facteurs de variation

II- Rôle clinique de la PK

E. Conclusion

Pharmacocinétique adaptée à la prescription des médicaments - Facteurs de variation

Question test

Parmi les agonistes adrénergiques suivants, lesquels induisent une dilatation :

A. Agonistes alpha 1 

B. Agonistes alpha 2 

C. Agonistes bêta 1 

D. Agonistes bêta 2 

· Réponse : D. : Agonistes bêta 2.

En effet, il faut savoir que l’agoniste alpha 1 contracte, l’agoniste alpha 2 fait un rétrocontrôle, l’agoniste bêta 1 c’est au niveau du cœur et l’agoniste bêta 2 dilate.

A. Rappels et définitions

I- ADME

4 phases du devenir du médicament dans l’organisme :

· Absorption (A)

· Distribution (D)

· Métabolisme (M)

· Elimination (E)

Attention : pour la voie intraveineuse : il n’y a pas d’étape d’absorption mais une résorption.

La dose administrée va être absorbée, elle va passer dans la circulation générale où elle sera ensuite distribuée, métabolisée et enfin éliminée.

Elle va atteindre son site d’action où il va y avoir un effet pharmacologique : qui sera soit un effet clinique soit un effet toxique.

II- Pharmacocinétique

· Est une étude descriptive et quantitative (on mesure) du devenir des médicaments dans l’organisme ;

· Paramètres PK spécifiques pour quantifier les différentes étapes du devenir du médicament :

· Biodisponibilité (F) : à prendre en compte pour les patients qui sont en perfusion ou en IV, lorsque l’on veut leur donner des comprimés ;

· Volume de distribution (Vd) ;

· Clairance (Cl) métabolique, rénale ou totale (quand le produit aura disparu de l’organisme ou lorsqu’il aura son effet maximum) ;

· Demi-vie d’élimination (t 1/2).

III- Courbes PK

1ère courbe : Quand on dose un médicament IV, on part d’une concentration qui s’élimine tout de suite selon une courbe.

Echelle semi-log : on a une droite.

2ème courbe :

Par contre, quand on prend un médicament par voie orale, l’élimination ne commence pas tout de suite, il y a d’abord une étape d’absorption qui va durer un certain temps, puis il y aura ensuite l’élimination. On va donc s’intéresser à la 1ère partie de la courbe qui est l’absorption : passage du médicament par voie orale dans le sang.

Il faut un certain temps pour obtenir une concentration maximale en fonction du temps.

La décroissance est exponentielle si on est en cinétique d’ordre 1 monocompartimentale, à n’importe qu’elle moment de l’élimination.

(La formule n’est pas à connaître, il faut juste comprendre le concept).

Question : A quoi va vous servir la PK dans votre pratique courante ?

A. A adapter et suivre le traitement du patient

B. A comprendre le Vidal ou le RCP

C. A faire le calcul précis quotidien des concentrations plasmatiques

D. A rien

· Réponses : A et B.

IV- Buts généraux de la PK

· Déterminer les modalités d’administration du médicament :

· Déterminer les conditions d’utilisation du médicament ;

· Déterminer les précautions à prendre (ex : au moment d’un repas, en dehors d’un repas) ;

· Déterminer les incidences des associations (ex : si métabolisation par un cytochrome 3 ou 4 : inducteur ou inhibiteur, faire attention à ne pas l’associer à tel ou tel médicament) ;

· Adapter la posologie chez un patient donné (ex : élimination rénale prédominante, toxicité de tel produit à partir d’une certaine concentration, chez un sujet âgé ou qui a une insuffisance rénale il faut diminuer la dose par deux ou par tel facteur).

B. Phases du devenir du médicament

I- Absorption

1) Définition

L’absorption est le processus de passage du principe actif, de son site de contact avec l’organisme jusque dans la circulation systémique.

2) Mécanismes (rappels PACES)

Différents types de mécanismes :

· Diffusion passive ;

· Diffusion facilitée ;

· Transport actif ;

· Filtration (passage à travers des pores, molécules hydrophiles, fonctionne avec la pression).

On remarque que suivant les différents types de mécanismes, il y a un sens de gradient ou non, besoin d’énergie ou non, une spécificité ou non, une saturation ou non, et enfin une compétition ou non.

Si c’est saturable, j’aurai beau augmenter la dose administrée ça ne va rien faire. Alors dans ce cas, comment faire pour augmenter la concentration dans le sang ? Il faut arriver à passer la barrière de l’estomac. On injecte donc la dose par IV. Ou bien il faut fractionner la dose administrée, c’est-à-dire au lieu de donner 2g par jour en une seule fois on donne environ 0,7g trois fois par jour. Ou bien on peut encore donner le médicament, à prendre avec des substances lipophiles, pendant un repas par exemple, car les substances lipophiles augmentent le passage, la quantité de médicament qui passe.

3) Biodisponibilité

a) Définition et caractéristiques

La biodisponibilité correspond à la quantité de principe actif qui atteint la circulation générale (qui passe dans le sang) appelée F, ET la vitesse à laquelle elle l’atteint.

· On lui associe Cmax et Tmax :

· Ces paramètres donnent la position de la courbe d’absorption ;

· Si on est en IV : on une F = 100%.

· Fonction de la voie d’administration et de la forme galénique (LP …)

On va comparer les autres voies à la voie IV, qui est la voie de référence :

· En IV : la courbe décroit immédiatement, car il n’y a pas de phase d’absorption, on démarre directement avec l’élimination ;

· En IM : absorption relativement rapide, car le muscle est très vascularisé ;

· En sous cutanée : c’est un peu plus long ;

· Par voie orale : c’est encore plus long.

· La biodisponibilité correspond à la quantité de médicament qui atteint la circulation générale est fonction :

· De la dose administrée ou de la quantité absorbée par l’épithélium digestif ;

· D’éventuels processus d’élimination pré-systémique :

· Dégradation dans la lumière intestinale (par des enzymes) ;

· Métabolisme au niveau des entérocytes (cf métabolisme) ;

· Captage hépatique important au premier passage (si forte affinité pour l’hépatocyte et les enzymes hépatiques) ;

· Effet de premier passage hépatique diminution de la quantité qui arrive dans la circulation générale. Il faut savoir que tout passe par le foie.

b) Effet de premier passage hépatique

· Voies concernées par l’effet de premier passage hépatique

· La voie orale ;

· La voie rectale (en partie) :

· Le rectum a deux vascularisations : en bas vers l’extrémité de l’anus, on la circulation cutanée qui va vers la veine cave ; en haut du rectum, on a la circulation digestive qui repart par le tronc porte.

· Voies non concernées par l’effet de premier passage hépatique

· Voie intraveineuse (IV) ;

· Voie intramusculaire (IM) ;

· Voie sous-cutanée (SC) ;

· Voie sub-linguale ;

· Voie transdermique ;

· Voie respiratoire (on arrive direct dans les veines pulmonaires).

Si on a un médicament qui a un gros effet de premier passage hépatique, la solution est de le donner en sub-lingual ou en voie injectable.

· Caractéristiques

· Captage hépatique au 1er passage = transformation du médicament en métabolite :

· Pharmacologiquement inactif ;

· Ou pharmacologiquement actif donc efficace.

· Pro-drogues (précurseurs de médicament) ont une biodisponibilité nulle ou très faible puisqu’elles ne sont pas retrouvées dans la circulation générale : ils sont rapidement transformés en molécules responsables de l’activité. En effet, les pro-drogues ne sont pas actives en elles-mêmes. Leur biodisponibilité est de 0, car elles sont transformées à 100% en une molécule responsable de l’activité. Et c’est cette molécule, qui est un métabolite actif, qu’on retrouve dans la circulation générale.

Attention ! Faible biodisponibilité n’est pas forcément synonyme de peu actif. Dans l’exemple ci-dessus, la biodisponibilité est de 0, et pourtant le médicament marche.

Il faut penser aux substances qui sont peu actives : les pro-drogues.

Ces médicaments ne sont pas actifs en tant que tel si on les donne en IV.

Quand ils arrivent au niveau du foie ils sont transformés en métabolites actifs.

Pourquoi ne donne-t-on pas directement le métabolite actif ?

Réponse : car le métabolite actif n’est souvent pas stable, il ne serait pas absorbé ou résorbé et n’arriverait pas dans le sang.

Donc on protège le métabolite actif avec un méthyl : la pro-drogue (inactive).

On donne la pro-dogue, le méthyl ou l’hydrogène s’en va et il se transforme en un médicament actif, car il a été protégé par la pro-drogue.

Des fois la biodisponibilité est mauvaise au niveau du tube digestif, et donc on préfère donner la pro-drogue qui va être absorbée à 80% au lieu de 40%.

A retenir : une pro-drogue peut avoir une biodisponibilité de 0 puisqu’elle est transformée par le foie en médicament actif, donc le médicament pro-drogue on ne le retrouve pas dans le sang.

La biodisponibilité n’est pas synonyme d’inactivité car on peut avoir une biodisponibilité de 0 mais être actif.

Question : Est-ce qu’on peut utiliser les pro-drogues en local ?

Non car il faut qu’il y ait un métabolisme, donc le médicament ne va pas être actif car il est métabolisé par le foie !

Mais il y a des pro-drogues qui ont pu être données par voie orale : esters sur la molécule qui, en tant que tel n’étaient pas actifs, mais qui nécessitaient des estérases, ce qui permettait de prolonger la vie du médicament. Le métabolisme étant lent, le médicament passait dans le sang, mais le foie et les estérases présentes le transformaient petit à petit en principe actif.

Exemple de pro-drogue : pénicilline bloquée dans une forme médicamenteuse qui n’est pas résorbée, elle se transforme dans le foie et est libérée dans le sang en pénicilline pure.

c) 2 types de biodisponibilité

La biodisponibilité absolue : comparaison d’une forme extravasculaire à la voie IV.

· Implication clinique :

· Détermination de la dose (surtout si on passe de la voie IV à la voie orale) ;

· Voie d’administration (selon la rapidité d’action).

La biodisponibilité relative : comparaison de la biodisponibilité d’un même principe actif sous deux formes différentes ou du même principe actif commercialisé par un autre laboratoire.

· Génériques : bioéquivalence. En effet, quand on fait un générique il doit être bioéquivalent, c’est-à-dire même aire sous la courbe + ou - 20% par rapport au produit initial qui est le produit princeps. Ne pas utiliser de génériques pour les traitements de greffes et les traitements d’épilepsie.

Si on veut une rapidité d’action, il faut choisir des voies qui soient plus rapides.

Exemple : on donne la trinitrine en sublinguale pour que ça passe vite dans les veines.

Application rapide 

Un médicament est actif à la dose de 10 mg IV, sa biodisponibilité est de 40% (F = 0,4).

Quelle dose conseillez-vous de donner par voie orale ?

A. 10 mg

B. 25 mg

C. 40 mg

D. 5 mg

· Réponse B. 25 mg.

· Correction :

Si on donne 10 mg par voie IV et qu’on veut passer à la voie orale, est ce qu’il faut en donner plus ou moins ?

Il faut en donner plus, donc ça ne peut pas être 5 mg et ça ne peut pas être la même quantité.

F = 40% : sur 100 mg par voie orale, 40 mg sont retrouvés dans la circulation générale.

10 mg est la dose à atteindre.

Combien doit-on donner de mg par voie orale, pour retrouver 10 mg dans la circulation sanguine ?

On fait la règle de trois.

(Dose orale x F = Dose IV x 1Donc : Dose orale = Dose IV / F)

X = 10 mg / 0,4 = 25 mg.

Pour arriver à la même quantité dans le sang, il faut donc augmenter la dose.

Trait rouge = aire sous la courbe correspondant au pourcentage (90, 50 et 20%)

II- Distribution

La distribution se fait par :

· Transport sanguin (phase plasmatique) ;

· Et par diffusion tissulaire (phase tissulaire) :

· Franchissement de la paroi capillaire ;

· Diffusion dans l’organe cible.

1) Transport sanguin

· Dans le sang, les médicaments peuvent :

· Se dissoudre dans l’eau plasmatique (hydrosoluble) ;

· Se lier à la membrane cellulaire (lipophiles) ou pénétrer dans les cellules sanguines (si non hydrosolubles, ils partent dans les tissus) ;

· Être partiellement métabolisés par les enzymes circulantes ou intracellulaires ;

· Se lier aux protéines plasmatiques (albumine) :

· Equilibre avec leur forme libre dans l’eau plasmatique (réversible)

Médicament libre + protéine libre complexe médicament-protéine ;

· Forme inactive : forme de réserve, non diffusible (pas diffusion, pas de métabolisme).

· Seule la forme libre est active, diffusible, métabolisable, éliminable.

2) Quelques médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques

Les acides faibles sont très fortement liés (à plus de 95%) aux protéines plasmatiques (albumine), mais les acides faibles ont un nombre de sites de fixation limité, saturable. Comme ils sont très fortement liés, leur fraction libre est au max à 5%.

Cas clinique : Si un patient est sous anticoagulant oral, il est à 98%, la fraction libre (active) n’est alors que de 2%, ce qui est bien, seulement si on rajoute à ce patient de l’aspirine, l’aspirine va prendre la place de l’anticoagulant, et on aura 3% de fraction active, donc une augmentation de 50% de la fraction libre (on passe de 2 à 3, il y a donc bien une augmentation de 50%).

Les médicaments en gras sont à retenir.

· Anticoagulants oraux (AVK, ex : warfarine).

· Aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens.

· Sulfamides (hypoglycémiants, antibactériens, diurétiques thiazidiques).

· Digitaliques ;

· Méthotrexate, hormones thyroïdiennes.

3) Facteurs modifiant la fixation

On a des interactions importantes car les médicaments fortement liés ont un nombre de sites de fixation qui est limité : il peut y avoir une interaction qui va déplacer les protéines.

Mais en pratique clinique, elles sont extrêmement faibles.

Il y a des interactions quand on donne de l’aspirine avec un anticoagulant, on risque de saigner, car l’aspirine a un effet anti-agrégeant plaquettaire (+ risque expliqué ci-dessus).

· Interaction médicamenteuse :

· Déplacement du médicament moins fixé et donc augmentation de la fraction libre active : surdosage ;

· Ex : AINS + AVK = risque hémorragique.

· Age : hypoalbuminémie ;

· IR (insuffisance rénale), IHC (insuffisance hépatique): hypoalbuminémie + modification structure albumine + compétition avec métabolites :

· Effet excessif du produit qui va mal se fixer car il n’y a pas assez d’albumine ;

· Insuffisance rénale ou hépatique : albuminurie + modifications physico–chimiques qui vont faire que la fixation se fait moins bien.

En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (> 90 %) et si le médicament a une marge thérapeutique étroite (concentration toxique proche de la concentration efficace).

Exemple de médicament à marge étroite : anticoagulant = si on en met trop le patient saigne, il fait une hémorragie, si on n’en met pas assez il fait une embolie, une phlébite.

4) Diffusion tissulaire

La diffusion tissulaire dépend :

· Des caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie) ;

· De la fixation protéique (sanguine et tissulaire) ;

· Du débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible pour l’os et la peau …).

Quand on donne un médicament, il va aller là où c’est très vascularisé (il va suivre le flux sanguin) : cerveau, cœur, poumons, reins.

Quand l’anesthésiste commence à injecter le produit, tout de suite ça diffuse dans le cerveau car on a des molécules lipophiles + une grande vascularisation dans le cerveau, on s’endort tout de suite.

Une fois que la distribution cérébrale s’est produite (très rapide), on va avoir un équilibre avec l’ensemble du corps où ça va diffuser plus lentement, et alors on se réveille.

On a un pic de concentration dans le cerveau qui est très vite abaissé et si on ne maintient pas la perfusion (au moment où le produit se redistribue), le patient peut se réveiller très vite.

5) Volume de distribution Vd

Le volume de distribution est un volume théorique dans lequel le médicament devrait se répartir pour être à la même concentration que celle du plasma.

· Si forte fixation tissulaire : concentration plasmatique faible et grand volume de distribution et réciproquement ;

· Ex : 10 mg réparti dans un volume qui apparait très grand (VAD) ;

· Volume minimum = volume plasmatique 3 L (médicament hydrosoluble, non distribué dans les tissus).

Exemple :

On met 10 mg dans un volume x (on ne connait pas le volume réel).

On a un bocal où on a du charbon et un autre bocal où on n’en a pas.

On trouve une concentration de 10 mg/L dans le bocal sans charbon. Donc on en déduit que le volume apparent est de 1 L.

Si on met 10 mg dans un volume avec du charbon actif, celui-ci va capter les molécules, donc l’eau sera moins rouge, moins concentrée, et on trouvera une concentration de 1mg/L. Cela voudrait dire qu’on a un bécher de 10L. On a donc le VAD égal à 10L, mais ce n’est pas un volume réel, c’est un volume virtuel, car en réalité il y a 1L dans le bécher.

De plus, il sera plus difficile d’enlever les molécules dans le bécher de droite que dans le bécher de gauche. L’élimination du produit sera plus difficile et plus longue dans le bécher de droite.

6) Implication clinique 

Cette notion a une importance car si on a 1 000 L de VAD, il va être difficile d’éliminer le médicament (il va falloir épurer beaucoup de litres).

Cela peut également jouer sur l’efficacité s’il faut atteindre une concentration suffisante.

Exemple : la Cordarone est un médicament anti-arythmique qui a un VAD de l’ordre de 1 000 L et une demi-vie de 28 jours.

Problème : pour atteindre le plateau d’efficacité, il faut 5 demi-vies donc il faut 5 mois pour qu’il soit efficace.

Donc le moyen pour que ça marche, c’est qu’on donne d’emblée beaucoup de comprimés au patient (8 comprimés pendant 8 jours), pour remplir le VAD, jusqu’à atteindre la concentration que l’on veut obtenir dans le plasma = c’est la dose de charge qui se calcule en fonction du VAD. Ensuite, on continue avec une dose d’entretien qui compense l’élimination. On en apporte autant qu’on en élimine.

Reprenons l’exemple ci-dessus : on a une concentration de 1 mg par L donc un VAD de 10 L.

Si on veut obtenir la concentration de 10 mg/L, du fait d’avoir mis le charbon actif, au lieu de donner 10 mg on va donner 100 mg.

Donc pour obtenir la même concentration plasmatique il faut en mettre 10 fois plus.

Dans l’organisme on a des graisses qui diffusent (comme le charbon).

· Antidépresseurs imipraminiques/tricycliques : Vd > 1 000 L :

· En cas d’intoxication : dialyse rénale peu efficace car concentrations très faibles dans l’organisme.

· Amiodarone (cordarone) : Vd élevé, T½ élevée :

· Dose importante au début du traitement pour atteindre les concentrations efficaces (il faut faire une dose de charge pour remplir le VAD).

Remarque :

Quelques soient les médicaments antidépresseurs, le temps d’action est d’au moins 3 semaines, ils prennent beaucoup de temps pour agir.

Les antidépresseurs tricycliques sont à éviter car il existe un risque cardiovasculaire important.

Donc si vous voulez vous suicidez, évitez les antidépresseurs, ça ne marche pas ! (Les antidépresseurs aujourd’hui sont beaucoup moins toxiques qu’avant).

III- Métabolisme

· Après leur absorption et leur distribution dans l’organisme, les médicaments peuvent être :

· Eliminés totalement ou partiellement sous forme inchangée

· S’accumuler dans l’organisme sous forme inchangée

· Ou subir des transformations enzymatiques

· Métabolisme peut se produire dans de nombreux sites mais surtout au niveau du foie :

· Molécules plus hydrosolubles plus facilement éliminables par voie urinaire

1) Biotransformation

C’est la transformation par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs composés actifs, inactifs, réactifs, toxiques.

Les biotransformations peuvent être réalisées par plusieurs organes tels que :

· Foie ++++ (flux sanguin 1,5 L/mn : 1,2 l veine porte et 0,3 l’artère hépatique)

· Poumon

· Rein

· Intestin

Tous les organes sont susceptibles d’avoir des protéines qui métabolisent les médicaments.

Tout ce qu’on prend par voie orale passe au moins une fois par le foie avant d’être dans le sang. Le débit du foie, véritable usine chimique, est de 1 ,5L/min. En 3 ou 4 minutes, on a donc filtré tout le sang.

Phase I :

· Oxydation, hydrolyse, hydroxylation…

· Passe par les cytochromes P450 (3A4, 2D6)

· Métabolites inactifs et éliminés rapidement

· Métabolites actifs (pro-drogue)

· Métabolites toxiques

Phase II : Phase de conjugaison

· Réaction avec résidus endogènes activés polaires (acétylation, glucuronoconjugaison…)

· Le produit conjugué (acétyl, glucuronyl…) est plus hydrosoluble que la molécule mère

· Métabolites inactifs et éliminés

2) Facteurs de variation

· Polymorphisme génétique

· Différence de métabolisme entre les individus

· Cytochromes actifs ou pas

· Polymorphisme d’acétylation : * Isoniazide est très toxique si on l’acétyle pas : la vitesse d’acétylation varie selon la génétique (les africains s’acétylent différemment que les européens). Attention à l’atteinte hépatique : on dose le médicament selon le patient. * Rifampicine est un antituberculeux

· Acétyleurs lents : 45 % européens, 90 % asiatiques

· Polymorphisme d’oxydation : 3A4, 2D6

· Facteurs pathologiques pouvant jouer sur le métabolisme

· Insuffisance cardiaque (diminution du débit) : le sang stagne dans le foie et la circulation ne se fait pas bien.

· Cirrhose

· Atteinte hépatique

· Age

· Interactions

· Induction

· Inhibition

Exemple diapo 31 : Polymorphisme 2D6 (le prof est passé dessus donc pas important).

3) Induction enzymatique

· Augmentation, par une substance, de la vitesse de biotransformation d’un médicament par un processus d’oxydation lié au système des cytochromes P450

· Exemples d’inducteurs :

· Barbituriques : phénobarbital (anti épileptiques) quasiment tous les antiépileptiques (sauf le valoate de sodium) sont des inducteurs enzymatiques.

· Rifampicine RIFADINE® (antituberculeux) (combiné à l’isoniazide pose problème pour augmenter le métabolisme)

· Antiépileptiques (globalement tous sauf les plus récents) : phénytoïne DIHYDAN®, carbamazépine TEGRETOL®

· Toxiques xénobiotiques : alcool chronique, benzopyrènes (tabac), pesticides

· Plusieurs jours nécessaires (car synthèse d’enzymes) voire une semaine.

· Induction possible de son propre métabolisme : tolérance de type pharmacocinétique possible (c’est une synthèse d’enzymes donc ça prend plusieurs jours).

N.B : Quasiment tous les antiépileptiques (sauf le valproate de sodium) sont des inducteurs enzymatiques.

Exemple

On a un patient qui est sous anticoagulants.Si on ajoute l’inducteur (carbamazépine ou rifampicine), on va augmenter le métabolisme donc on va éventuellement inhiber l’efficacité du médicament. Le patient est en sous-dosage d’anticoagulants. On va alors compenser en donnant plus d’anticoagulants.

Le traitement de la tuberculose est de 6 mois. Si au bout de 6 mois, on change d’antiépileptique et qu’on passe au valproate de sodium qui n’est pas un inducteur : on a plus cet hyper métabolisme du médicament et comme il y a trop d’anticoagulants, on saigne. Le patient est en surdosage d’anticoagulant.

A chaque fois qu’on introduit un inducteur pour ces anticoagulants, il faut contrôler la coagulation, adapter la dose, et surtout ne pas oublier que quand on enlève l’inducteur, on doit aussi contrôler la dose pour ne pas avoir d’accidents.

Risques de thrombose, phlébite = risque hémorragique.

Il va y avoir avec les inductions deux problèmes : à la mise de l’inducteur et à l’enlèvement de l’inducteur.

4) Inhibition enzymatique

· Diminution, par une substance, de la vitesse de biotransformation d’un médicament par un processus d’oxydation lié au système des cytochromes 450

· Exemples d’inhibiteurs :

· Macrolides (antibiotiques) : érythromycine, carythromycine

· Imidazolés (antifongiques) : métronidazole FLAGYL®, miconazole DAKTARI®

· Anti-sécrétions, anti H2 (ne sont plus utilisés) : cimétidine TAGAMET®

· Antiprotéases (ARV) : ritonavir

· Jus de pamplemousse industriel (l’inhibiteur se trouve dans la peau blanche : dans les industries, les pamplemousses sont écrasés donc ne pas manger en conserve si on prend des médicaments)

· Rapide (quelques heures)

Exemple : Ritonavir Le ritonavir est utilisé comme outil pharmacologique dans le traitement du SIDA car certains médicaments avaient du mal à être en concentration suffisante. Le ritonavir était donné à petite dose et permettait d’augmenter le taux plasmatique des autres antiviraux (empêche les médicaments de se dégrader): phénomène de booste.C’est un rare cas où on utilise l’inhibition enzymatique pour augmenter le taux des médicaments.

Autres exemples

· Macrolides (tous sauf spiramycine) + alcaloïdes de l’ergot de seigle (dihydroergotamine, méthylergométrine, méthysergide) = risque d’ergotisme, de nécrose des extrémités

· Antifongiques azolés (itraconazole, miconazole, fluconazole, ketoconazole) + cisapride = risque de troubles du rythme (torsade de pointe)

5) Implications cliniques

Implications cliniques – QCM test

A – Augmentation d’activité ou toxicité

B – Diminution d’activité ou toxicité

C – On ne peut pas savoir

Induction

Inhibition

Médicament Métabolite inactif 

B

A

Médicament Métabolite actif

C

C

Précurseur Métabolite actif 

A

B

Médicament Métabolite toxique

A

B

Cas 1 : Médicament totalement métabolisé en inactif.

* Si on augmente cela par induction, on va donc retrouver plus de métabolite inactif et moins de médicament donc globalement, le médicament n’aura pas d’effet puisqu’il va être totalement métabolisé en inactif = diminution de l’activité.

* Si on fait une inhibition enzymatique : on bloque le métabolisme, donc on garde le médicament actif et on n’a pas de métabolite inactif = augmentation de l’activité (voire de la toxicité).

Cas 2 : Médicament donne un autre métabolite actif.

On ne peut pas savoir lequel est le plus actif entre les deux (activité équivalente, moindre ou augmentée / au médicament) dans le cas de l’induction, de même pour l’inhibition. Pour répondre, il faudrait préciser si le métabolite créé est + ou – actif par rapport au médicament de départ.

Cas 3 : Pro-drogue (précurseur) qui se transforme en métabolite actif.

On augmente le métabolisme par induction ; si on inhibe, on diminue le métabolisme.

Cas 4 : Le médicament se transforme en métabolite toxique sous le fait de cette métabolisation.

On a une augmentation de cette toxicité en cas d’induction, une diminution de la toxicité en cas d’inhibition.

IV- Elimination

1) Définition

C’est l’excrétion du principe actif et/ou de son (ses) métabolite(s) à l’extérieur de l’organisme.

2) Voies d’éliminations principales

· Excrétion biliaire, réabsorption à partir de la lumière intestinale : cycle entéro-hépatique

Rappel P1 : Cycle entéro-hépatique : le médicament passe au niveau du tronc porte, va dans le foie, la bile, repasse dans le tube digestif, est réabsorbé ; cycle qui apparait dans les courbes cinétiques avec une petite bosse après une absorption qui est en fait la réabsorption

· Rénale : principale voie d’élimination

3) Autres voies d’élimination

· Respiratoire (pour les gaz essentiellement comme les gaz d’anesthésie)

· Mammaire → allaitement (quand on prend des médicaments et qu’on allaite, une partie des médicaments part dans le lait, donc attention !!!)

· Placentaire → grossesse

· Salive, sperme, phanères, etc…

Attention

Les médicaments passent par le placenta et le lait, donc lors de la grossesse et de l’allaitement les recommandations sont :

· Prendre le moins de médicament possible

· Utiliser les plus anciens

Remarque : cette règle est également applicable pour tout le monde !

Ces médicaments sont moins dangereux, sont moins chers, on connait leur efficacité, les effets indésirables sont connus !

Il faut se rappeler que les essais cliniques sont faits sur 5000 – 10 000 personnes, ce qui est très peu ! Si le médicament tue 1 personne sur 5000, on aura peut de chance de le voir !

Mieux on connait un médicament, plus il est sûr.

Il n’y a jamais d’urgence à prendre un nouveau médicament

Les industriels font pression pour que ces nouveaux médicaments soient donnés le plus possible, le plus vite possible, c’est marketing !

Question élève : Mais si personne n’utilise le médicament comment peut on avoir du recul ?

Certaines personnes seront obligées de prendre ce médicament pour leur maladie (SIDA ?), ils servent en quelques sortes de cobaye.

Expérience personnelle du prof

Bon je ne vais pas vous raconter toute sa vie, juste l’essentiel ! 

Un nouveau médicament était sorti pour soigner les pneumocoques. Le laboratoire a proposé au prof de prendre ce nouveau médicament, il a refusé car il se débrouillait très bien avec son amoxicilline et le reste de ces antibiotiques. Au final un an après sa sortie, ce nouveau médicament a été retiré du marché car il faisait des photos sensibilisations avec des brûlures au 3ème degré ! On ne pouvait pas voir cet effet secondaire car on se basait au départ sur un médicament pour les poumons (pneumonies), or les pneumonies apparaissent le plus souvent en hiver quand il n’y a pas de soleil… Mais si un patient a une pneumonie en juillet, il se fait brûler en allant faire du vélo…

4) L’élimination peut concerner

· Le médicament sous forme inchangée : actif

· Un métabolite inactif

· Un métabolite actif

· Un métabolite toxique

· Un métabolite/médicament conjugué (avec un glucuronyl, un acétyle)

5) Elimination rénale

· Filtration glomérulaire (avec la pression à travers le glomérule)

· Molécules hydrosolubles, PM < 65 000 Da

· Diminution : IR (insuffisance rénale), IC (insuffisance cardiaque), état choc

· Sécrétion tubulaire

· Transport actif

· Energie, saturable, interaction

· Réabsorption tubulaire

· Mécanisme passif

· Forme non ionisée

· Fonction du pH

Une fois passé dans les tubules, le médicament peut être réabsorbé.

Si on veut éliminer le médicament, il faut alcaliniser ou acidifier les urines, afin de transformer le produit en forme ionisée dans les urines, forme qui sera moins réabsorbée et donc qui sera plus facilement éliminée.

6) Elimination biliaire (intestinale)

· Molécules non éliminables par le rein (grosses molécules, molécules non hydrosolubles, etc.)

· Elimination intestinale avec possibilité de cycle entéro-hépatique

· On sécrète une substance conjuguée qui arrive dans le tube digestif, elle va être réabsorbée puis le cycle reprend.

7) (Toujours en ml/min)Clairance (ml/min)

C’est le volume de plasma épuré d’une substance par unité de temps :

Clairance totale = clairance hépatique + clairance rénale + autres clairances

Schématiquement, la clairance est un volume (en ml/min) épuré par unité de temps, ce n’est pas une quantité de médicament !

On a un grand baril plein de poissons et une épuisette avec une certaine taille. La clairance est représentée par l’épuisette.

L’épuisette épure un certain volume par unité de temps. Au début, il y a beaucoup de poissons, on en élimine au fur et à mesure. Moins il y a de poissons, plus la concentration du médicament diminue, et moins j’élimine de poissons. Quand il ne restera qu’un poisson dans le baril, on mettra du temps à le sortir.

Plus les concentrations sont élevées plus j’en élimine et plus les concentrations sont faibles moins j’en élimine.

Si on regarde le nombre de poissons enlevés : au début on en avait 6, puis 5, puis 4 etc…

Si le médicament est en concentration très faible dans le sang car on a un grand VAD, il va falloir beaucoup de temps pour l’éliminer.

C’est pourquoi, lorsque le VAD augmente avec une clairance donnée, le temps d’élimination augmente.

La taille de l’épuisette correspond à la clairance (petite ou grande clairance). * Si on a une petite épuisette: on met beaucoup de temps à éliminer tous les poissons

* Si grosse épuisette : moins de temps

Elle va donc déterminer l’aspect de la courbe.

Question élève : La clairance varie en fonction des individus ?

Oui, en fonction de son état pathologique ou non, insuffisance rénale (mauvaise clairance), insuffisance cardiaque (le cœur pompe mal, le médicament s’élimine moins vite).

8) Demi-vie d’élimination

· T1/2 : temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié

· Le produit peut être considéré comme virtuellement éliminé après 5 demi-vies

· La T1/2 conditionne aussi le temps pour atteindre la concentration d’équilibre (le plateau) : 5 demi-vies

Après une demi-vie j’enlève 50% du produit.

Chaque jour il reste la moitié de ce qu’il restait le jour précèdent.

Question test

Un patient reçoit des anticoagulants (T½=24h).

Combien de temps avant une opération devez-vous arrêter son traitement ?

a. Le jour de son opération

b. La veille

c. 5 jours avant

d. 15 jours avant

· Réponse : c. 5 jours avant 

Pour éliminer un produit il faut 5 demi-vies : 5 x jours = 5 jours. Si on arrête la veille, il aurait la moitié de la concentration soit une demi-vie en moins : il reste donc 50% de la concentration initiale. Après une demi-vie, il reste 50% du produit. Après deux demi-vies, il reste 25% du produit. Après trois demi-vies, il reste 12,5% etc. jusqu’à arriver à 0.On va arrêter l’anticoagulant oral au moins une semaine avant et on va donner de l’héparine (anticoagulant peptidique avec une demi-vie beaucoup plus courte) que l’on va arrêter 6 à 8 h avant l’opération.

C. Types d’administration et PK

· Administration IV unique

· Modèles mono-, bi-, tri-compartimentaux

· Administration par perfusion

· Administration répétée

I- Exemple de l’administration IV unique

1) Modèle mono-compartimental

Quand on donne un médicament sous forme IV, c’est comme si on l’injectait dans un gros bécher (bécher = une personne).

S’il n’y avait pas de métabolisme, pas plusieurs compartiments, on aurait un équilibre assez vite avec une concentration qui monterait rapidement et pas d’élimination donc pas de clairance.

Mais avec une clairance (symbolisée ici par le robinet), un métabolisme, le médicament va avoir sa concentration qui diminue et donc on aura une élimination. On obtient donc une courbe de décroissance normale.

2) Modèle bi-compartimental

S’il y a deux compartiments, par exemple le sang et la graisse qui communiquent par un petit tuyau, le temps que ça diffuse, que ça aille dans la graisse, va être un peu long.

On aura donc une diffusion qui se fera petit à petit entre les deux compartiments = diminution de la courbe puis équilibre comme il n’y pas d’élimination (plateau).

Sur le schéma, la courbe est normalement plus incurvée.

1ère partie de la courbe : élimination + distribution.

2ème partie de la courbe : élimination + la demi-vie terminale.

Question élève : Pourquoi observe-t-on une élimination dans la première partie de la courbe ?

Parce qu’il y a élimination du produit en permanence grâce au petit robinet (clairance).

3) Modèle tri-compartimental

On a maintenant trois compartiments : le sang, le cerveau et la graisse où la distribution est plus difficile (petit tuyau).

La 1ère distribution se fait dans le sang puis petit à petit, on aura une redistribution pour avoir un équilibre entre les trois compartiments.

Parallèlement, on a l’élimination.

La courbe est la somme des 3 droites.

La demi-vie terminale traduit l’élimination du produit.Demie vie terminale = à la fin de la courbe

Comment marchent les anesthésiques ?Le médicament injecté fait «dormir » le patient en quelques secondes. Et en 15 minutes, on se réveille, alors que la demi-vie du produit injecté est de 24h… Donc on ne l’a pas éliminé en se réveillant.Pourquoi ? Le produit va directement dans les organes lipophiles et très vascularisés comme le cerveau (1/5 du débit sanguin/minute), le cœur, le foie (1/4 du débit sanguin/minute), les poumons. Puis le médicament quitte ces organes très concentrés et se redistribue dans l’ensemble du corps, ce qui fait baisser la concentration dans le cerveau, et on se réveille.

4) Distribution et redistribution tissulaire

On part des tissus les plus vascularisés qui recoivent tout de suite le médicament, pour aller vers les tissus moins vascularisés qui eux vont mettre du temps à avoir un équilibre, et l’équilibre va se faire entre les deux.

Exemple : Les anesthésiques

· ils sont très liposolubes car ils doivent aller dans le cerveau

· ils se concentrent rapidement dans le cerveau, vers le SNC et le patient s’endort rapidemment

· Puis redistribution vers le tissu adipeux et musculaire (patient réveillé alors qu’il reste de l’anesthésique dans le sang).

II- PK en administration continue (perfusion)

Les médicaments peuvent être administrés par la bouche, par voie intraveineuse et puis on peut les donner avec une perfusion continue.

· Les concentrations augmentent progressivement jusqu’à un plateau

· Le débit d’entrée (Vp : vitesse de perfusion) est > à la vitesse d’élimination

· Plateau : v perfusion (Vp)= v élimination (Qss x ke = V x Css x Ke = Cl x Css)

S’il n’y avait pas d’élimination, la concentration monterait comme sur la 1ère courbe (schéma à gauche) en fonction du temps.

Du fait qu’on ait une élimination, plus je monte ma concentration, plus mon élimination de molécules augmente pour devenir constante. On arrive à un équilibre.

Le plateau est atteint quand la vitesse de perfusion = vitesse d’élimination

CSS : concentration à l’équilibre = vitesse de perfusion / clairance

1) Perfusion continue et modification de la vitesse

On met deux fois moins vite la perfusion : vitesse de perfusion divisée par deux. Pour arriver à ce nouvel équilibre, ce nouveau plateau, il faut 5 demi-vies.

QCM 

Comment arriver plus vite au plateau d’équilibre des concentrations plasmatiques ?

a. J’augmente la vitesse de perfusion

b. Je donne une dose de charge

c. Je donne un inhibiteur enzymatique

d. Je favorise l’élimination pour réduire la demi-vie

· Réponses : a et b

La dose de charge : on remplit le bécher et on perfuse.

Vitesse de perfusion et dose de charge permettent une accélération.

On ne donne pas d’inhibiteur enzymatique car il ne sera pas contrôlable, il va prendre du temps.

2) Vitesse de perfusion

Si on veut arriver à ce plateau, si on le fait en vitesse normale (lente), on va y arriver après 5 demi-vies.

Mais si on se met à une vitesse plus rapide (c’est toujours le même médicament), on arrive plus vite mais avec le même temps au niveau du plateau (5 demi-vies) et on obtient un équilibre à des concentrations plus grandes.

La vitesse de perfusion change la Css mais pas le temps pour l’atteindre.

· Dose de charge D = Vd x Css : administration d’un bolus IV qui arrive d’emblée à Css, relayée par une perfusion qui compense les pertes

· Evite l’attente et la progression des concentrations jusqu’à Css

· Atteinte des concentrations efficaces rapidement.

La dose de charge c’est la concentration que l’on veut obtenir x le volume dans lequel on dilue.

Il suffit de mettre cette dose de charge, pour que l’on arrive au plateau plus vite.

La dose de charge : on va regarder quel est le volume dans lequel on dilue et la concentration du médicament à donner.

Ce qui est important c’est que le bolus IV arrive d’emblée à la concentration d’équilibre et le relais est pris au fur et à mesure qu’il s’élimine ce bolus par la perfusion mise en place.

III- PK en administration discontinue (répétée)

Si on administre de manière répétée : on a une oscillation entre une concentration minimale et une concentration maximale. Il faut 5 demi-vies pour atteindre la concentration moyenne.

On aura donc des oscillations et il faut espérer qu’on soit au dessus de l’efficacité, et en dessous de la toxicité.

La demi vie d’élimination est importante pour la fréquence d’administration, mais c’est lié au fait que ça dépend de si on tolère un pic de concentration élevé et une résiduel qui est basse mais encore efficace. C’est pour cela que des médicaments qui ont des demi-vies de 4h ou 5h, comme les antihistaminiques (6h), on peut les donner qu’en 1 fois par jour.

On augmente la concentration pour pouvoir le donner qu’une fois par jour.

· Si posologie bien adaptée C moy dans la zone thérapeutique

· Choix d’une dose avec la bonne fréquence pour éviter de dépasser le seuil toxique.

1) Influence de la dose

On monte la concentration, mais on ne va pas changer le temps pour atteindre le plateau.

On aura tendance à avoir une amplitude plus grande d’oscillation entre le min et le max, ce qui peut être embêtant au vu de la toxicité par rapport à l’efficacité. On pourra fractionner la dose pour faire diminuer l’amplitude.

2) Influence de la demi-vie

On donne les médicaments matin, midi et soir, entre matin et midi : 5h et entre le midi et le soir : 8h et entre le soir et le matin : 12h.

On a plutôt des courbes en dents de scie.

Exemple : insuffisance rénale et traitement matin midi soir, si la demi-vie augmente :

la concentration va aussi augmenter et le temps pour atteindre le plateau va être plus long.

3) Influence du rythme de l’administration

Si on donne 3 mg une fois/ jour ou 1 mg matin, midi et soir :

· Pour atteindre le plateau c’est la même chose

· La concentration moyenne à l’équilibre sera la même

· Par contre, l’oscillation est plus grande entre le minimum et le maximum (ici médicament bien toléré car on a une marge relativement large)

QCM 

Pour un médicament de cinétique linéaire, quel(s) élément(s) parmi les suivants peuvent influer sur :

1) Le temps pour éliminer le produit après équilibre si arrêt du traitement ?

a. Demi-vie plasmatique du produit

b. Dose de charge

c. Dose d'entretien

d. Intervalle entre deux administrations

2) La concentration moyenne à l'équilibre ?

a. Demi-vie plasmatique du produit

b. Dose de charge

c. Dose d'entretien

d. Intervalle entre deux administrations

3) La fluctuation Cmax-Cmin à l'équilibre ?

a. Demi-vie plasmatique du produit

b. Dose de charge

c. Dose d'entretien

d. Intervalle entre deux administrations

Correction :

1. Réponse : a

a : Vrai car il faut 5 demi-vies pour éliminer le produit

b : FAUX car pas de dose de charge après être à l’équilibre

c : FAUX : dose d’entretien : fait d’avoir une concentration plus élevée, moins élevée n’influence pas sur le temps pour éliminer le produit car il faut quand même 5 demi-vies éliminer le produit.

On éliminera le produit plus vite si on diminue la demi-vie, et pour la diminuer on fera une dialyse = épuration

d : FAUX n’intervient pas

2. Réponse : a et c

a : VRAI, si on a une demi-vie qui augmente (insuffisance rénale), on élimine moins le produit donc la concentration monte : surdosage.

b : FAUX, on est à l’équilibre donc la dose de charge n’intervient pas

c : VRAI

d : FAUX

Donc si la demi-vie augmente et qu’on veut maintenir le plateau, il faut baisser la dose d’entretien. Donc deux facteurs qui interviennent : la demi-vie et la dose d’entretien.

3. Réponse : a, c et d

a : VRAI, si on a un produit qui a une demi-vie de 24h, on le donne une fois par jours. Au bout de 24h aura une diminution du produit de moitié. Si on a un autre produit qui a une demi-vie de 2h, au bout de 24h on aura éliminé 100% puisqu’on aura éliminé le produit en 5x2h donc l’oscillation est beaucoup plus grande, on passe de 100% à 50%.

b : FAUX

c : VRAI

d : VRAI

D. Synthèse

I- Phases et facteurs de variation

Il faut faire une estimation de ce que les patients prennent, combien, est-ce-qu’ils suivent réellement la prescription ? Car nous ne sommes pas des machines (oubli…) et ça peut être la cause d’un traitement qui ne marche pas.

Plusieurs facteurs peuvent faire varier la pharmacocinétique :

· L’absorption

· Le métabolisme

· La distribution

· La diffusion dans l’organe cible

· Et on arrive à l’élimination

De plus tout cela varie en fonction de l’âge, du sexe, du poids…

Tout va dépendre :

· Des caractéristiques de la personne

· Des médicaments

1) Facteurs de variation

· Pharmacocinétiques

· État physiologique (race, sexe, taille, polymorphisme génétique…)

· Etat pathologique (IR, IH, IC, Iresp…)

· Traitements associés (interactions, induction, inhibition…)

· Facteurs environnementaux, alimentation (fumeur…)

· Pharmacodynamiques

· Sensibilité des récepteurs

· Polymorphisme génétique

· Interactions médicamenteuses

On peut être amené à faire des dosages de médicaments pour des individus qui sont sensibles.

II- Rôle clinique de la PK

· Déterminer posologie et rythme d’administration

· Eviter les interactions potentielles avec les médicaments éventuellement associés

· Adapter la posologie selon certaines pathologies, l’âge …

· Choisir le médicament en fonction :

· Des traitements associés

· De la rapidité d’action souhaitée (vitesse de perfusion, doses de charge)

· Du rythme d’administration souhaité (observance)

· Du patient (âge, pathologies…)

E. Conclusion

Retenir :

· Les phases et leur rôle, importance clinique

· Les paramètres PK associés et leur interprétation

· Les facteurs de variations

***

Les petites VDM pour aujourd’hui…

Aujourd'hui, étudiante en médecine, je commence mon stage aux urgences. En arrivant sur les lieux d'un grave accident, je regarde mon tuteur et je lui fais : "Merde, c'est grave ! Il faut appeler le SAMU tout de suite !" Il me répond : "Le SAMU, c'est nous, je te rappelle." VDM

*

Aujourd'hui, je suis interne en médecine. J'ai toujours travaillé en gériatrie et, depuis quelques jours, je me retrouve dans la section obstétrique et m'occupe des nouveau-nés. Au moment fatidique, mon titulaire me demande de prononcer une naissance. Par habitude : "Heure du décès : 15 h 4." VDM

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