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3. Le traitement ambulatoire de l’embolie pulmonaire

Jean-Marc Chauny

Traitement Ambulatoire de

l’Embolie Pulmonaire

AMUQ 2013

Jean-Marc Chauny MD MSc CSPQ

Aucun conflit à déclarer

• Cette présentation peut contenir de l'information sur des indications et/ou des instructions qui diffèrent de l'utilisation approuvée des produits offerts au Canada.

• Pour des renseignements complets sur les produits, veuillez consulter les monographies respectives des produits, accessibles sur le site Web de Santé Canada http://webprod.hc-sc.gc.ca/dpd-bdpp/language-

langage.do?url=t.search.recherche&lang=fra

2

Cas simple

Patient de 32 ans, bonne santé

Entorse de cheville

Douleur pleurétique avec légère

dyspnée

Examen normal

Carto V/Q: haute probabilité d’EP

Traitement?

3

Pourquoi anticoaguler?

1. Le caillot actuel dans le poumon?

2. Le caillot dans la jambe avant qu’il

n’aille au poumon?

3. Le sang non coagulé avant qu’il ne

forme de nouveau caillots?

4

Pronostic et stratification

Modification de l’approche diagnostique

◦ Investigation au chevet

◦ Investigation externe

◦ Tolérance à l’imprécision

Et thérapeutique

◦ Traitement ambulatoire

◦ Réanimation

◦ Thrombolyse

Risque de récidive post traitement

8 Hippisley-Cox J et al. Development and Validation of Risk Prediction Algorithm (QThrombosis) to

Estimate Future Risk of Venous Thromboembolism BMJ 2011;343:d4656

Pronostic et stratification

Dimension du caillot

Reserve du patient

Selon la présence d’autres caillots

◦ TPP persistante?

Risque de développer d’autres TPP

◦ Non provoquée (idiopathique ou spontanée)

◦ Cancer

◦ Thombophilie

9 Volschan, A., et al. (2009). Arq Bras Cardiol 93(2): 135-140.

Simpson, E. L et al. (2009). Health Technol Assess 13(2): iii, ix-x, 1-91

Épisode aigu: Traitement

Risque de récidive?

Probabilité qu’un traitement diminue ce

risque

Probabilité que cette diminution aide le

patient

Sans provoquer d’inconvénients

Que le patient n’accepte pas

10 10

Volschan, A., D. Albuquerque, et al. (2009)

Simpson, E. L., M. D. Stevenson, et al. (2009)

Taille du caillot

11

Pronostic: Le modèle de PESI Pulmonary Embolism Severity Index

Variable Pointage

Âge En années

Sexe masculin + 10

Cancer + 30

Insuffisance cardiaque + 10

MPOC + 10

Pouls > 110 + 20

TA systolique < 100 + 30

RR >30 + 20

Température <36 + 20

Altération de l’état de conscience + 60

Saturation de moins de 90% + 20

12

Aujesky, D., A. Perrier, et al. (2007). J Intern Med 261(6): 597-604.

ROC curve: Mortalité à 30 jours

PESI et Score de Genève

Jiménez D et al. Chest 2007;132:24-30 13

Pronostic: Le modèle de PESI

simplifié Pulmonary Embolism Severity Index

Variable

Âge >80

Cancer

Insuffisance cardiaque

Pouls > 110

TA systolique < 100

Saturation de moins de 90%

14 Jimenez D et al. (2010) Arch Intern Med. August 9, 2010;170(15):1383-9.

Righini, M.et al. (2011). Journal of Thrombosis and Haemostasis 9(10): 2115-2117.

Modèle simplifié: 1 point par variable

• Faible risque: 0

• Risque non faible: 1 point et plus

Jimenez, D. et al. Arch Intern Med 2010;170:1383-1389.

ROC Curve de la Mortalité à 30 jours: PESI Original et Simplifié

15

Pronostic: Le modèle de PESI et sPESI Pulmonary Embolism Severity Index

16 Venetz, C., D. Jimenez, et al. (2011) Thromb Haemost 106(3): 423-428.

• Modèle PESI: Addition des points

≤ 65 classe I, très faible risque;

66–85 classe II, faible risque;

86–105 classe III, risque intermédiaire;

106–125 classe IV, risque élevé;

>125 classe V, risque très élevé.

• Modèle simplifié: 1 point par variable

Faible risque: 0

Risque non faible: 1 point et plus

Pronostic: En plus du Modèle PESI

17

Stein, P. D. (2011). Am J Cardiol 107(5): 774-777.

Spirk, D., (2011). Thromb Haemost 106(4).

Sam, A., D (2011). Eur Respir J 37(4): 762-766.

Nordenholz, K., J. (2011). J Emerg Med 40(1): 95-102.

Lankeit, M., V (2011) Chest.

Jiménez, D.(2011) Thorax 66(1): 75-81.

• Marqueurs cardiaques ↑

(troponines, CK-MB et BNP)

• Choc Index >1 (Pouls / TA Syst.)

• Mesure du VD à l’Angioscan ou à

l’échocardiographie

Scores pronostiques de bas risque

PESI et PESI simplifié (Aujesky 2007, Jiménez 2010)

HESTIA criteria (Zondag 2009)

Genève et Genève simplifié (Chunilal 2003, Kloj 2008))

LR-PED rule (Barra 2012)

GRACE (Paiva 2013)

SHOCK Index (Sam 2011)

Agterof (Agterof 2011)

Uresandi (Uresandi 2007)

18

Réservés pour les patients à faible

risque

Les outils prédictifs ne sont pas parfaits

PESI(s) = 0

Bonne réserve CV

Absence de caillot résiduel

19

Erkens, P. M. G. et al. (2011) Thrombosis Research

Aujesky, D., et al. (2011) Lancet 378(9785): 41-48.

Otero, R., F. Uresandi, et al. (2010). Thromb Res 126(1): e1-5.

Traitement ambulatoire

Faible risque de saignement

Pas d’autres indication d’être hospitalisé

Absence de besoin d’analgésie

parentérale ou d’oxygène

Support social

20

Erkens, P. M. G. et al. (2011) Thrombosis Research

Aujesky, D., et al. (2011) Lancet 378(9785): 41-48.

Otero, R., F. Uresandi, et al. (2010). Thromb Res 126(1): e1-5.


Avec une clientèle bien choisie

Impact majeur sur les couts

21

Barra, S. N., et al. (2013). "A Review on State-of-the-Art Data Regarding Safe Early

Discharge Following Admission for Pulmonary Embolism: What Do We Know?" Clin

Cardiol 36(9): 507-515.

.


Hestia criteria Instabilité hémodynamique (Pls > 100 ou TAS < 100)?

Thrombolyse ou Embolectomie?

Haut risque de saignement?

O2 pour saturation > 90% > 24 h?

EP per anticoagulation?

Besoin de traitement IV pour la douleur > 24 h?

Raison médicale ou sociale d’être à l’hôpital > 24 h?

Clearance créatinine < 30 ml/min?

Insuffisance hépatique?

Grossesse?

HIT documenté?

Zondag, W., et al. (2013). "Hestia criteria can safely select patients with pulmonary

embolism for outpatient treatment irrespective of right ventricular function." Journal of

thrombosis and haemostasis : JTH 11(4): 686-692. 22

Validation des critères d’Hestia

496patients

275 ambulatoires et 221 hospitalisés

22 (4.5%) mauvais outcome à l’hôpital,

aucun à la maison (p<0.001)

Sensibilité de 100%

23

Zondag, W., et al. (2013). "Hestia criteria can safely select patients with pulmonary

embolism for outpatient treatment irrespective of right ventricular function." Journal of

thrombosis and haemostasis : JTH 11(4): 686-692.

.

.


1) Review: Lankeit (septembre 2012)

4 études

◦ 2 RCT (476 patients)

◦ 2 cohortes (449 patients)

Outcome favorable à 90 jours

Optimisation des critères de sélection

Futur:

◦ Utilisation de l’échographie des membres

inférieurs et des nouveaux anticoagulants?

Lankeit M, Konstantinides S. Is it time for home treatment of pulmonary embolism?

Eur Respir J. 2012;40(3):742-9. 24

2) Méta analyse de Zondag (octobre 2012)

13 études (1657 patients) de congé < 24 hrs

3 études (256 patients) avec congé < 72 hrs

5 études (383 patients) avec traitement

intra-hospitalier

25

Zondag, W., et al. (2013). "Outpatient versus inpatient treatment in patients with

pulmonary embolism: a meta-analysis." Eur Respir J 42(1): 134-144.

Méta analyse de Zondag

26

Zondag, W., et al. (2013). "Outpatient versus inpatient treatment in patients with

pulmonary embolism: a meta-analysis." Eur Respir J 42(1): 134-144.

3)Revue systématique : Vinson (nov 2012)

8 études 777 patients

Incidence de mortalité à 90 jours: 0

(Lim Supérieure 95% : 0.62%)

Vinson DR, Zehtabchi S, Yealy DM. Can selected patients with newly diagnosed

pulmonary embolism be safely treated without hospitalization? A systematic review. Ann

Emerg Med. 2012;60(5):651-62 e4. 27

4) Méta-analyse de Piran (sept 2013)

1258 patients

Risque combiné (récidive EP, décès ou

saignement) 1.58%

28

Piran, Le Gal, Wells et al. (2013). "Outpatient treatment of symptomatic pulmonary

embolism: A systematic review and meta-analysis." Thromb Res.

Outcome 3 mois Ambulatoire Hospitalisé

Récurrence EP 1.47% 1.26%

Saignement

majeur

0.81% 0.76%

Mortalité global 1.58% 3.67%

5) Revue narrative: BARA (mai 2013)

Identification des patients à faible risque

Coût efficacité

Commencer par exclure les risques

élevés

Révision des scores

Barra, S. N., et al. (2013). "A review on state-of-the-art data regarding safe early

discharge following admission for pulmonary embolism: what do we know?" Clin

Cardiol 36(9): 507-515. 29

Barra, S. N., et al. (2013) Clin Cardiol 36(9): 507-515.

Embolie pulmonaire

Admission

à l’hôpital


Score de

stratification du

risque Hémodynamie instable

Pls > 110

TAS < 100

Sat < 90%

Symptomatique

Surcharge VD

Augmentation

troponines

BNP

Comorbidités

Absence de

support social Accès difficile

aux soins

PESI

sPESI

HESTIA

criteria

GRACE

LR-PED

ÉV

IDE

NC

E

30

Instable? Compromis cœur droit?

• Thrombolyse ?

Faible risque de récidive?

• Traitement ambulatoire ?

Hospitalisation?

• Risque • C. Difficile • $$$ • Erreur

médicament • …

31

Les nouveaux anticoagulants:

Sites d’action

Steffel J , Braunwald E Eur Heart J 2011;32:1968-1976 32

X Apixaban (Eliquis)

Rivaroxaban (Xarelto)

Dabigatran (Pradax)

Le Y de la coagulation

Fibrinogène → Fibrine

33

Les nouveaux anticoagulants Les essais de phase III

34

Significatiivement moins de

saignement que le comparateur

Étude en cours ou non

étudiéeen Ph III

Significativement plus

que le comparateur

Population

Étudiée

Essais

Rivaroxaban

Essais

Dabigatran

Essais

Apixaban

Prévention de la TEV, chirurgie orthopédique

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

RECORD 4

RE-NOVATE

RE-NOVATE II

RE-MODEL

RE-MOBILIZE

ADVANCE I

ADVANCE II

ADVANCE III

Prévention de la TEV, affection médicale

MAGELLAN Not studied ADOPT

Prévention de l'AVC, fibrillation auriculaire

ROCKET AF RE-LY (D110 mg)

RE-LY (D150 mg)

ARISTOTLE

AVERROES

Prévention secondaire, SCA

ATLAS II Not studied APPRAISE II

Traitement de la TEV EINSTEIN DVT

EINSTEIN PE

EINSTEIN EXT

RE-COVER

RE-COVER II

RE-MEDY

RE-SONATE

AMPLIFY

AMPLIFY-EXT

Comparable au

comparateur

Les nouveaux anticoagulants oraux : résultats hémorragies majeures essais cliniques de phase III

Approbation des nouveaux

anticoagulants oraux au Canada

2008 2011 2010 2009

Rivaroxaban Prophylaxie de la TEV après une ATH ou une ATG

2013 2012

Base de données sur les médicaments et produits de santé de Santé Canada : http://webprod5.hc-sc.gc.ca/noc-ac/language-langage.do?lang=fra&url=t.search.recherche

Dabigatran Prophylaxie de la TEV après une ATH ou une ATG

Apixaban Prophylaxie de la TEV après une ATH ou une ATG

Dabigatran Prévention de l'AVC en présence de FA

Apixaban Prévention de l'AVC en présence de FA

Rivaroxaban Prévention de l'AVC en présence de FA

Rivaroxaban Traitement et prévention secondaire de la TVP (2012) et de l'EP (2013)

RE-COVER Trial Dabigatran (© Pradax)

Essai de non infériorité randomisé à double insu

Dabigatran 150 bid vs warfarin (INR 2-3)

228 centres dans 29 pays

N=2539 (1273 in Dabigatran, 1266 in warfarin)

End points primaire : Incidence à 6 mois d’une Ep

symptomatique objectivée ou d’un décès relié à une Ep

End Points secondaires (sécurité):

◦ Épisodes de saignement

◦ Syndromes coronariens aigus

◦ Effets secondaires et tests de fonction hépatique

Schulman S, et al. N Eng J Med. 2009;361:2342-2352.

38

Schulman S, et al. N Eng J Med. 2009


39

Dabigatran: 2.4%

Warfarin: 2.1%

HR 1.10 (0.65-1.84), p<0.001 for non-inferiority criteria



40

Risque cumulé de tous saignement ou d’un saignement majeur

Warfarin: 1.9%

Dabigatran: 1.6%

HR 0.82(0.45-1.48)

Warfarin: 21.9%

Dabigatran: 16.9%

HR 0.71(0.59-0.85)



41

30% des patients recrutés avec EP initiale

Âge moyen 55 ans, 95% caucasiens

Plus de 90% avec ClCr < 50

Seulement 5% avec un cancer

La première dose de Dabigatran donnée après

un délai médian de 9 jours d’anticoagulation

parentérale:

◦ Question sur une utilisation en monothérapie dans un

contexte aigue

Plus de dyspepsie (2.9% vs 0.6%)

Plus d’arrêt de traitement (9.0% vs 6.8%)



42

RECOVER II

San Diego, CA - Data from the RECOVER II study confirms the safety and efficacy of dabigatran

The new study included significantly more Asian patients than the 2500-patient RECOVER trial, note

investigators, and the rates of recurrent VTE and bleeding were similar in these patients and non-

Asian patients.

RECOVER II, presented december 15th at the American Society of Hematology 2011 Annual

Meeting, led by Dr Sam Schulman (McMaster University, Hamilton, ON

"It's because the event rate is quite low nowadays, we felt 2500 was kind of small," said Schulman,

referring to the first RECOVER trial. "And we also felt that a second study would be important in

order to be able to get information about subgroups. Even with one study, although we can get

enough information regarding the primary end point, we often can't say much about subgroup

analyses."

43

http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http://www.theheart.org/collection/dabigatran-a-chronology.do

http://www.theheart.org/article/1031821.do

http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http://www.theheart.org/coverage/ashem-2011.do

http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http://www.theheart.org/viewDocument.do?document=http://www.theheart.org/coverage/ashem-2011.do

Rivaroxaban (Xarelto®)

Inhibiteur direct du facteur Xa

Approuvé au Canada et en Europe et pour

la thromboprophylaxie post PTG et PTH,

suite aux essais RECORD 1-4

Approbation fin 2012 par la FDA pour le

traitement MTE

Approbation Santé Canada fin 2012 pour la

TPP sans EP symptomatique

45

Rivaroxaban(Xarelto®)

Résumé des essais RECORD 1 - 4

PTH PTG

RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 RECORD 4

Dosage

Rivaroxaban

10mg po Die 10mg po Die 10mg po Die 10mg po Die

Traitement

témoin

Enoxaparine

40mg SC Die

Enoxaparine

40mg SC Die

Enoxaparine

40mg SC Die

Enoxaparine

30mg SC BID

Durée Riva:35 jours

Enox: 35 jours

Riva:35 jours

Enox: 14 jours

14 jours 14 jours

N 4541 2509 2531 3148

Eriksson BI, et al. N Engl J Med. 2008;358:2765-75

Kakkar AK, et al. Lancet 2008;372:31-39

Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2008;358:2776-86

Turpie AGG, et al. Lancet 2009;373:1673-80 46

3,7

9,3

18,9

10,1

1,1 2

9,6

6,9

02468

101214161820


Inci

de

nce

(%

)

Total des évènements thromboemboliques

Enoxaparin Rivaroxaban

p<0.001 p<0.001 p<0.001 p=0.016



47

2,5 2,8 2,7 2,3 3,2 3,3 3,2 3

0

2

4

6

8

10


Inci

de

nce

(%

)

Saignements

Enoxaparin Rivaroxaban

P non significatif dans chacun des 4 essais



48

N=1731

N=1718

The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med

EINSTEIN-DVT et EINSTEIN PE Trial Rivaroxaban (©Xarelto)

49

EINSTEIN-DVT Trial Rivaroxaban (©Xarelto)

Dessin: Essai randomisé de non infériorité, sans

aveugle

Patients avec TPP symptomatique

Rivaroxaban 15mg po BID x3 semaines puis

20mg po Die v.s. Enoxaparine suivi

d’antivitamine K

End Point primaire: évènement

thromboembolique

End Point secondaire de sécurité: saignement

majeur ou cliniquement significatif

50 The EINSTEIN Investigators. (2010) N Engl J Med

Dessin: Essai randomisé double aveugle de

supériorité

Population: Patients avec EP ou TPP confirmées

suite à une anticoagulation de 6-12 mois

Rivaroxaban 20mg per os Die contre placebo

End point primaire: Récidive thromboembolique

End point secondaire de sécurité: Saignement

majeur

EINSTEIN-Extension Trial Rivaroxaban (©Xarelto)


N=602

N=594



3.0%

2.1%

7.1%

1.3%

(HR 0.68, CI 0.44-1.04

p<0.001)

(HR 0.18, CI 0.09-0.39,

p<0.001)

EINSTEIN-DVT Trial Rivaroxaban (©Xarelto) End Point primaire EINSTEIN-DVT (A) and

EINSTEIN-Ext (B)


Saignements majeurs ( Outcome de sécurité Principal) dans Einstein-DVT.



Âge moyen 56-57 ans

> 90% avec ClCr > 50

Encore seulement 5 à 7 % des patients avec

cancer

Attendre plus d’analyses avant d’appliquer

aux patients avec un cancer

Pour une maladie thromboembolique aigue, le

Rivaroxaban n’est pas inférieur au Warfarin en

terme d’efficacité pour des patients avec un

risque de saignement comparable



Au total, un traitement prolongé diminue le

taux de récurrence de 82% (de 7.3% à 1.3%

alors que le risque de saignement majeur

est de 0.7%

Prévention de 34 épisodes au prix de 4

saignement majeurs

Augmentation des saignements non

majeurs 1.2 % à 5.4%

EINSTEIN-Extension Trial Rivaroxaban (©Xarelto)


Essai clinique multicentrique randomisé ouvert

de non infériorité de phase III

Compare Rivaroxaban vs Enoxaparine +

Warfarin

End Point primaire: Récidive d’évènement

thromboembolique

à 3, 6 et 12 mois

End Point secondaire: Saignement

significatifs, décès, et autres évènements

cardiovasculaires

Recrutement estimé: N = 4000 (Mars 2007-Mai

2011)

http://ClinicalTrials.gov. Identifier:NCT00439777

EINSTEIN-PE Trial Rivaroxaban (©Xarelto)

57

http://clinicaltrials.gov/

Inhibiteur direct du facteur Xa

Pas encore approuvé au Canada ou aux USA

Approuvé en Europe depuis peu pour la

prévention de TPP post chirurgie du genou ou de

la hanche (ILIQUIS suite aux essais ADVANCE 2

et 3)

ADVANCE Trials démontre une non infériorité de

l’Apixaban par rapport à l’Enoxaparine dans la

prophylaxie de la TPP

Décembre 2012 AMPILFY-Extended Trial – dans

le traitement secondaire de la TPP (post

traitement standard)

Apixaban

59

PTG PTH

ADVANCE 1 ADVANCE2 ADVANCE 3

Apixaban 2.5mg po bid 2.5mg po bid 2.5mg po bid

Contrôle Enoxaparine

30mg SC bid

Enoxaparine

40mg SC Die

Enoxaparine

40mg SC Die

Durée 10-14 days 10-14 days 35 days

N 3195 3057 5407

Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2009;361:594-604.

Lassen MR, et al. Lancet 2010;375:807-15.

Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2010;363:2487-98.

Apixaban ADVANCE Trial

60

8,8

24,4

3,9

9

15,1

1,4

02468

101214161820222426

ADVANCE 1 ADVANCE 2 ADVANCE 3

Incid

en

ce

(%

)

Évènements thromboemboliques post op

Enoxaparin Apixaban

p=0.06 p<0.0001 p<0.0001


61

4,3 4,8 5

2,9 3,5

4,8

0

2

4

6

8

10

ADVANCE 1 ADVANCE 2 ADVANCE 3

Inci

de

nce

(%

) Saignement significatifs

Enoxaparin Apixaban

p=0.03 p=0.09 p=0.72


62

Double-blind, active controlled, non-inferiority study

TPP ou PE

confirmée Randomisation

Enoxaparin + warfarin

Apixaban 10mg bid

x7jours, puis 5 bid

N~2408

N~2408

Fin du

traitement et

30 jours de

suivi

6 mois

Apixaban AMPLIFY-Trial

63

G. Agnelli, H R Buller A Cohen, M.D.et al. for the AMPLIFY Investigators

N Engl J Med 2013; 369:799-808 August 29, 2013

65

Inquietudes face aux nouveaux

anticoagulants

Absence d’antidote en cas de saignement

Non fiabilité des tests de labo courant

Absence de mesure de la compliance

Perte du suivi

Coût

Impact dans le SCA (Dabigatran)

66

Coût des nouveaux anticoagulants

Médicament Coût quotidien

(Canada)

Coût quotidien

(drugstore.com)

Warfarin (5mg die) $0.4 (N’inclus pas le

monitoring des INR)

$0.5 (N’inclus pas le

monitoring des INR)

Enoxaparine $12.38 pour 30mg BID

$8.20 pour 40mg Die

$25 par seringue de

40mg

Fondaparinux $15.08 $140 pour 7.5mg,

$60 pour 2.5mg

Dabigatran $7.85 $14.60

Rivaroxaban N/A N/A

Apixaban N/A N/A

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

www.drugstore.com 67


Si faible risque

Littérature abondante

Nouveaux anticoagulants

Avec l’appuie de l’équipe de suivi

QUESTION???

73

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