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Evidence Based Medicine Recommandations officielles Avis des experts

Décembre 2007

Prise en charge pratique des patients sous rituximab 1

Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique dont la cible est le récepteurCD20 des lymphocytes B. Après les corticoïdes et les immunosuppresseurs, lerituximab ouvre l'ère de l'immunothérapie du lupus érythémateux systémique maisaussi sans doute de nombreuses autres maladies auto-immunes systémiquescomme certaines vascularites systémiques, certaines myopathies inflammatoires,certaines formes sévères de syndrome de Gougerot-Sjögren. Le rituximab pourraitaussi avoir une efficacité dans les maladies auto-immunes spécifiques d’organeréfractaires aux traitements conventionnels comme les neuropathies à auto-anticorps, les cytopénies auto-immunes, la sclérose en plaques et le pemphigus.

Le rituximab provoque chez les patients lupiques une déplétion lymphocytaire B CD20+. Celymphocyte B a un rôle majeur dans la physiopathologie de la maladie. Il intervient dans laproduction des auto-anticorps, dans la présentation des auto-antigènes aux lymphocytes Tnaïfs, il régule l'activation, la différenciation et l'anergie des lymphocytes T, et intervientdans la production de différentes cytokines. Le rituximab agirait ainsi indirectement sur leslymphocytes T activés et pourrait favoriser l'augmentation transitoire de certainslymphocytes T régulateurs (1).

Si le rituximab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en 2006 en Francepour la polyarthrite rhumatoïde ; ce médicament n'est aujourd'hui pas approuvé dans lelupus érythémateux systémique. Il n'existe jusqu'ici aucune étude randomisée dont lesrésultats soient publiés démontrant l'efficacité du rituximab dans les formes sévères delupus érythémateux systémique. L'analyse de la littérature permet de retrouver environ 200 casde lupus érythémateux systémique traités par rituximab. Sur la base de l'analyse de cescas, les indications du rituximab dans le lupus érythémateux systémique reposentuniquement sur des avis d'experts :

● Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux sys-témique réfractaire à un traitement associant corticoïdes et immunosuppresseurs avecatteinte rénale proliférante (classes III, IV et V avec prolifération de l'OMS) ou avec cyto-pénie auto-immune sévère réfractaire (purpura thrombopénique auto-immun ou anémiehémolytique auto-immune).

● Le rituximab est une alternative thérapeutique dans les cas de lupus érythémateux sys-témique avec atteinte grave du système nerveux central réfractaire aux traitementsconventionnels associant corticoïdes et cyclophosphamide.

Quel patient lupique peut-on traiter par rituximab ?

Rituximab et lupus érythémateux systémique : comment ça marche ?

Utilisation du rituximab (MabThera®) dans le lupus érythémateux systémique

Décembre 2007


● Le rituximab peut aussi être une alternative thérapeutique dans les formes articulairesréfractaires, les atteintes cutanées sévères et réfractaires ne répondant pas àl'association corticoïdes et immunosuppresseurs.

Le rituximab peut aussi être une alternative thérapeutique en cas de lupus érythémateuxsystémique avec atteinte viscérale grave ayant une contre-indication au cyclophosphamide.

● Le rituximab pourrait enfin être une alternative thérapeutique dans les formes de lupusérythémateux systémique avec un seuil élevé de corticodépendance, quelles que soientles situations cliniques ou viscérales. Des études sont en cours afin de déterminer si lerituximab peut permettre une épargne cortisonique.

Il n'y a actuellement pas de consensus concernant le protocole d'administration durituximab dans le lupus érythémateux systémique. Selon les cas, les cures peuvent êtreréalisées soit en 2 (1gx2 à 15j d’intervalle) ou en 4 perfusions (375g/m2/semaine,4 semaines consécutives), sans ou avec immunosuppresseurs. Dans les formes rénalesréfractaires, l'association rituximab et cyclophosphamide pourrait être utile car cette asso-ciation apparaît efficace et bien tolérée (2).

Avant d’initier un traitement par rituximab, il est recommandé de faire un hémogramme,un dosage pondéral des IgG et un phénotypage des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8) etB (CD19) circulants pour dépister des patients qui pourraient avoir un risque infec-tieux augmenté. D’autre part, les vaccinations doivent être à jour (voir fiche"Vaccination"). Il n’y a pas de précautions d’emploi spécifiques au lupus mais la fré-quente immunosuppression préalable des patients, souvent plus profonde que celledes patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, incite à identifier les patients hypo-gammaglobulinémiques et ceux ayant un taux de CD4+ inférieur à 200/mm3 commeétant à haut risque infectieux.

Les cas de lupus érythémateux systémiques traités par rituximab rapportés dans lalittérature concernent toujours des formes réfractaires aux traitements conventionnels,c'est-à-dire à un traitement associant corticoïdes et au moins une ligne d'immuno-suppresseurs parmi les médicaments suivants : cyclophosphamide, azathioprine,mycophénolate mofétil, acide mycophénolique et méthotrexate. Selon les cas, le traitementimmunosuppresseur était arrêté ou maintenu. Dans un travail récent (2), les auteursproposaient de traiter des patients ayant une atteinte rénale sévère de classe III ou IV del'OMS résistante au traitement conventionnel associant corticoïdes et cyclophosphamide

Faut-il arrêter, maintenir ou introduire des immunosuppresseurs dans le casd'un traitement par rituximab au cours du lupus érythémateux systémique ?

En cas d’initiation du rituximab chez un patient atteint de lupus érythémateuxsystémique, quelles sont les précautions à prendre avant traitement ?

Comment administrer le rituximab chez un patient atteintde lupus érythémateux systémique ?

Décembre 2007


par l'association rituximab (375g/m2 à J2, J9 et J16), cyclophosphamide en bolus IV(2 perfusions de 0,5g/m2 à J1 et J23) et corticothérapie à fortes doses. Ce schémathérapeutique est apparu efficace et bien toléré.Il n'y a cependant encore aucun consensus concernant l'association rituximab etcyclophosphamide. Certains patients ont été traités avec succès avec des corticoïdes etdu rituximab seul. En cas de contre-indication au cyclophosphamide, d'autres immuno-suppresseurs peuvent se discuter en association, particulièrement l'azathioprine et lemycophénolate mofétil.

Un bon nombre de séries publiées ont démontré l'efficacité du rituximab dans le lupusérythémateux systémique sur la base des scores d'activité SLEDAI et BILAG. Dans d'autrescas, l'efficacité du rituximab a été jugée sur l'évolution du taux de la protéinurie, ou en casde cytopénie auto-immune sur l'évolution du taux de plaquettes ou du taux d'hémoglobine.

On observe habituellement sous rituximab une diminution du titre des anticorps anti-ADNnatifs. En revanche, il n'y a le plus souvent pas de modification du titre des anticorps anti-nucléaires solubles (ENA) tels que les anti-SSA, SSB, anti-Sm, et anti-RNP.

Une déplétion lymphocytaire B complète est habituellement obtenue chez plus de 2/3 despatients. L'intensité de la déplétion lymphocytaire ne semble pas être dépendante de ladose administrée par cure. Lorsqu'une déplétion lymphocytaire B complète est obtenue(0 lymphocyte B CD19+/mm3 à l'immunophénotypage conventionnel), elle est obtenueavant le 3ème mois. La durée médiane de la déplétion est de l'ordre de 4 mois (extrêmes :2-10 mois dans l'expérience de Ng et al. (3). Les patients ayant obtenu une déplétionlymphocytaire B complète sont habituellement meilleurs répondeurs que les autres (4).

Le meilleur facteur prédictif de rechute après traitement par rituximab serait la présenceinitiale d'anticorps antinucléaires solubles (ENA) (3). Ces anticorps pourraient être produitspar des cellules lymphoplasmocytaires de plus longue durée de vie reflétant une auto-réactivité plus marquée. Certaines populations lymphocytaires autoréactives pourraientêtre plus sensibles au rituximab que d'autres. D'autre part les patients ayant avanttraitement par rituximab un taux bas de composant C3 sont plus à risque de rechute aprèstraitement. Il n'y a cependant aucune relation entre la durée de la déplétion lymphocytaireobtenue et le risque de rechute.

Après traitement par rituximab, des cytopénies touchant particulièrement la lignée granulo-cytaire peuvent survenir, en général de manière retardée, plusieurs semaines voire plusieursmois après la cure. Le mécanisme de cette toxicité n'est pas très clairement élucidé, maisl'excès de Blys (B lympyocyte stimulator) survenant après traitement par rituximab pourrait, parun mécanisme compétitif, venir gêner le développement de la lignée granulocytaire médullaire.

L'utilisation du rituximab au cours du lupus érythémateux systémiquenécessite-t-elle un suivi biologique particulier ?

Comment évaluer l'efficacité du rituximab chez les patients lupiques ?

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En cas de cytopénie (neutrophiles < 1500/mm3 et/ou thrombopénie < 75000/mm3), laprudence est recommandée en terme d'utilisation du rituximab (RCP - résumé caractéristiquesproduit). La surveillance de la numération formule est recommandée après traitement parrituximab, en particulier en cas de traitement immunosuppresseur associé.

La surveillance régulière de la numération formule est d'autant plus nécessaire que lespatients ont souvent un long passé sous immunosuppresseurs et qu’ils sont fréquemmenttraités concomitamment par immunosuppresseurs. Les traitements immunosuppresseursassociés augmentent le risque de cytopénie. Nous recommandons de contrôler lanumération formule à J0, J30 et une fois par mois après la 1ère administration du rituximabet durant au moins 3 mois.

Si le suivi de la population lymphocytaire B (CD19+) n'est pas obligatoire au cours de lapolyarthrite rhumatoïde, il est conseillé au cours du lupus érythémateux systémique decontrôler à J0 et J180 et chez les patients qui ne seraient pas répondeurs au 3ème mois afinde déterminer s'il s'agit d'un patient n'ayant pas une déplétion lymphocytaire complète.Un contrôle des populations lymphocytaires T et B (CD19+) peut aussi être utile chez lespatients à haut risque infectieux, c'est-à-dire ceux ayant un long passé d'immuno-suppression et ceux ayant à J0 une lymphopénie CD4+ profonde (< 200 CD4/mm3). Chezces patients, il peut y avoir intérêt à une prophylaxie de la pneumocystose par le Bactrim®comme au cours des vascularites sous cyclophosphamide (recommandations d'experts).L'utilisation du rituximab doit être particulièrement prudente chez les patients ayant unelymphopénie T initiale. La décision de mise sous rituximab doit dans ce cas se faire aprèsavoir bien pesé le rapport bénéfices/risques.

La surveillance des immunoglobulines (et en particulier des IgG) par dosage pondéral estrecommandée comme au cours de la polyarthrite rhumatoïde. En effet, un certain nombrede patients (10% environ au cours de la polyarthrite rhumatoïde) peuvent avoir unediminution significative du taux des immunoglobulines sériques. L'utilisation antérieure etconcomitante d'immunosuppresseurs pouvant cibler les lymphocytes B peut majorer lerisque d'hypogammaglobulinémie et individualiser ainsi un sous-groupe de patients à plushaut risque infectieux.

En reprenant l'ensemble des cas publiés à ce jour dans la littérature (environ 200), on peutestimer que chez plus de 3/4 des patients lupiques une déplétion lymphocytaire B seraobtenue dans les 1 à 3 mois suivant la mise en route du traitement, coïncidant habituelle-ment avec la réponse clinique.On observe une rémission complète dans environ 50 à 75% des cas, et une rémissionpartielle dans environ 25 à 50% des cas.

L'efficacité du rituximab dans le lupus érythémateux systémique réfractaire a surtout étérapportée chez des patients ayant une atteinte rénale proliférative (classes III, IV et V de

Quelle est l'efficacité du rituximab dans le lupus érythémateuxsystémique réfractaire ?

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l'OMS), en cas de cytopénies auto-immunes sévères et réfractaires, chez les patients ayantune atteinte du système nerveux central sévère et réfractaire. Le bénéfice du rituximab aaussi été rapporté en cas de sérites, d’atteintes articulaires, ou d’atteintes cutanéessévères.

La tolérance du rituximab chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique estglobalement bonne, les effets indésirables le plus souvent rapportés sont à typed'infections des voies respiratoires, d'herpès et de zona, de candidose, plus rarement deneutropénie ou de pancytopénie. Le rituximab étant un anticorps monoclonal chimérique, peuvent survenir des réactionsgénérales de type maladie sérique (apparition d'anticorps antichimériques HACA)habituellement rapidement contrôlées avec une corticothérapie à doses modérées. Le risque de maladie sérique est faible et doit être bien différencié des réactions immédiatesqui surviennent le plus souvent au cours ou au décours immédiat de la perfusion à type defièvre, d'arthromyalgies, de frissons qui sont le témoin d'une décharge cytokinique et necontre-indiquent pas la poursuite du traitement. La maladie sérique s'exprime habituelle-ment par des arthralgies, de la fièvre, ces manifestations survenant après le 3ème jour. Encas de survenue de maladie sérique, il est en général déconseillé de faire une réadminis-tration du médicament. En cas de réadministration du rituximab, les signes de maladie séri-que peuvent survenir beaucoup plus précocement, pendant ou au décours immédiat de laperfusion.Concernant le risque de leucoencéphalopathie multifocale (LEMP), 2 cas ont été rapportésà ce jour chez des patients lupiques traités par rituximab (5). Dans une mise au pointrécente, 23 cas de LEMP ont été rapportés chez des patients atteints de lupus non traitéau préalable par rituximab (6). Des cas de LEMP sans traitement par rituximab préalableont aussi été rapportés au cours des vascularites, de la polyarthrite rhumatoïde, desmyopathies inflammatoires et de la sclérodermie systémique. La plupart des patients étaitsous traitement immunosuppresseur et/ou corticoïde lors des premiers signes cliniques.Cette infection à virus JC est favorisée par l'intensité de l'immunosuppression. Les patientsayant reçu de fortes doses d'immunosuppresseurs ou un traitement immunosuppresseurprolongé préalablement à l'administration du rituximab vont justifier un suivi régulier deslymphocytes T CD4+. Chez les patients infectés par le VIH, le risque de LEMP est plusimportant pour des taux de CD4 inférieurs à 100/mm3. Néanmoins des cas ont étérapportés au cours du lupus érythémateux systémique avec des taux de lymphocytes TCD4 > 200/mm3. L'utilisation du rituximab doit être prudente chez les patients lupiquesayant un taux de lymphocytes T CD4 < 200/mm3.

Il y a très peu de données dans la littérature concernant le retraitement par rituximab despatients lupiques. Quelques patients lupiques ont pu recevoir 2 voire 3 cures complètes derituximab (7). Les délais de retraitement variaient selon les patients entre 3 et 13 mois.Les patients répondeurs après une 1ère cure étaient habituellement répondeurs après une

Peut-on retraiter des patients lupiques ayant eu une cure de rituximab ?

Quelle est la tolérance du rituximab chez le patient atteint de lupus érythémateux ?

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seconde cure. La tolérance était globalement bonne sans augmentation ni du risqueinfectieux ni du risque de maladie sérique par rapport à une simple cure. Les protocoles deretraitement varient selon les patients et selon les publications : 4 perfusions à 375mg/m2,2 perfusions de 1 g voire parfois 2 perfusions de 500mg. La corticothérapie est toujoursassociée, parfois les immunosuppresseurs. Si quelques auteurs ont retraité des patientsen rechute, d'autres ont proposé des cures d'entretien systématiques.

La décision de retraitement au cours du lupus érythémateux systémique doit bien fairepeser le rapport bénéfices/risques, surtout s'il existe une lymphopénie T profonde< 200 CD4/mm3. L'indication d'un retraitement doit aussi se juger selon la sévérité de larechute et après avoir envisagé et discuté les autres alternatives thérapeutiques possibles.

Un retraitement par le rituximab peut être envisagé chez les patients ayant répondu à unpremier traitement. Ce retraitement peut être effectué après un délai supérieur à24 semaines après la 1ère perfusion chez des patients répondant aux critères suivants :● patient n'ayant pas développé d'effet indésirable contre-indiquant l'utilisation du produit● patient dont la maladie s'est réactivée significativement (BILAG A) ● et/ou patient ayant gardé une activité résiduelle de la maladie (BILAG A pour une atteinte

viscérale grave devenant BILAG B) ● si le taux d’Ig est normal ● si le taux de lymphocytes T CD4 est ≥ 100/mm3

1) Vigna-Perez M, Hernández-Castro B, Paredes-Saharopulos O, Portales-Pérez D, Baranda L, Abud-Mendoza C,et al.Clinical and immunological effects of Rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventionaltherapy: a pilot study. Arthritis Res Ther 2006;8:R83.

2) Gunnarsson I, Sundelin B, Jónsdóttir T, Jacobson SH, Henriksson EW, van Vollenhoven RF.Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistantproliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007;56:1263-72.

3) Ng KP, Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein M, Isenberg DA. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: long-term follow-up and predictors of response.Ann Rheum Dis 2007;66:1259-62.

4) Looney RJ, Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, Young F, Arend LJ, et al. B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalationtrial of rituximab. Arthritis Rheum 2004;50:2580-9.

5) Rituxan warning. FDA Consum 2007;41:3.

6) Calabrese LH, Molloy ES, Huang D, Ransohoff RM. Progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatic diseases: evolving clinical and pathologic pat-terns of disease. Arthritis Rheum 2007;56:2116-28.

7) Ng KP, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein MR, Cambridge G, Isenberg DA. Repeated B cell depletion in treatment of refractory systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2006;65:942-5.

Références

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Prise en charge pratique des patients sous rituximab 7R

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9,5

mg/

j en

moy

enne

Tolé

ranc

e :

neut

ropé

nie

(N =

2),

thro

mbo

se v

eine

use

(N =

1),

embo

lie p

ulm

onai

re (

N =

1)

Amél

iora

tion

à 6 m

ois

de :

- sco

re B

ILAG

(p

< 0

,00001)

- C3 s

ériq

ues

(p <

0,0

005)

- Ac

anti-

ADN

(p

< 0

,002)

Rém

issi

on :

n =

20/2

4R

C :

13/2

4R

P :

7/2

4D

imin

utio

n de

la d

ose

de p

redn

i-so

lone

de

13,8

mg/

j à 1

0 m

g/j

Tolé

ranc

e :

panc

ytop

énie

(N

= 1

),dé

cès

par

seps

is (

N =

1),

pas

d’in

fect

ion

oppo

rtun

iste

gra

ve

Clin

ique

et

SLE

DAI

Rém

issi

on

com

plèt

e (R

C)

:cr

éatin

iném

ie n

ale

+ a

lbum

iném

iena

le +

séd

imen

tur

inai

re in

actif

+ p

roté

inur

ie d

es24 h

< 5

00 m

gR

émis

sion

par

tielle

(RP)

: a

mél

iora

tion

de >

50%

des

para

mèt

res

réna

uxan

orm

aux

à l’i

nclu

-si

on

SLE

DAI

Cré

atin

iném

iePr

otéi

nurie

Hém

atur

ie

SLE

DAI

RC

: S

LED

AI e

ntre

0 e

t 2

RP

: 4

SLE

DAI

de

50%

Sco

re B

ILAG

C3 s

ériq

ueAc

ant

i-AD

N

3-1

9m

ois

12 m

ois

1 a

n

8 m

ois

Sui

vim

oyen

:

23 m

ois

SN

C,u

lcér

atio

nsor

ales

,mya

lgie

s,ra

sh,f

ièvr

e,fa

tigue

,ph

otos

ensi

bilit

é

Rei

n (c

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es III,

IV)

Rei

n (c

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e IV

)

Rei

n,cy

topé

nie

auto

-imm

une,

SN

C,s

érite

,pe

au,

artic

ulat

ions

,va

scul

arite

Rei

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es IV,

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artic

ulat

ions

,pe

au,s

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,ul

céra

tions

or

ales

,cyt

opén

ie,

SN

C,f

ièvr

e,fa

tigue

RTX

:375 m

g/m

2/s

emai

ne2 d

oses

RTX

:375 m

g/m

2/s

emai

nepe

ndan

t 4 s

emai

nes

+ p

redn

isol

one

RTX

:

375 m

g/m

2x6

pen

dant

1 m

ois

+ M

MF

+ p

redn

ison

epu

is R

TX e

n do

se d

’ent

re-

tien

tous

les

3 m

ois

RTX

:375

mg/

m2/s

emai

neX

1 à

4

6 p

rem

iers

pat

ient

s :

RTX

500 m

g + c

yclo

phos

pham

ide

750

mg

+ p

redn

isol

one

PO

60 m

gx2/j

pdt

5 j

X 2

à 2 s

emai

nes

d’in

terv

alle

18 p

atie

nts

suiv

ants

:R

TX 1

g +

750 m

g cy

clo-

phos

pham

ide

+ p

redn

iso-

lone

IV

250 m

g X

2 à

2 s

emai

nes

d’in

terv

alle

Ouv

erte

N

= 5

Ouv

erte

Pros

pect

ive

N =

10

Cas

clin

ique

N =

1

Adol

esce

ntde

14

ans

Sér

ie d

e ca

sN

= 1

3

Rét

rosp

ectiv

e

Ouv

erte

N =

24

Toku

naga

(Rhe

umat

olog

y20

05;4

4:17

6-82

)

Sfik

akis

(Cur

r O

pin

Rhe

umat

ol

2005

;17:

550)

Edel

baue

r(P

edia

tr N

ephr

ol

2005

;20:

811)

Got

tenb

erg

(Ann

Rhe

um D

is

2005

;64:

913-

20)

Lean

dro

(Rhe

umat

olog

y 20

05;4

4:15

42-5

)

Décembre 2007


Rés

ulta

ts

Amél

iora

tion

clin

ique

: n

= 7

/7Am

élio

ratio

n si

gnifi

cativ

e du

sco

reB

ILAG

de

22 (

14-3

7)

à l’i

nclu

sion

à

6 (

4-1

1)

(p =

0,0

02)

Pas

d’am

élio

ratio

n st

atis

tique

men

tsi

gnifi

cativ

e de

la f

onct

ion

réna

le p

our

le g

roup

eM

ais 4

créa

tinin

émie

pou

r le

s 2 e

nfan

ts a

vec

atte

inte

rén

ale

lupi

que

grav

e (d

e 273 e

t 195 �

mol

/L à

66 e

t61 �

mol

/L a

près

tra

item

ent)

Tolé

ranc

e :

pas

d’in

fect

ion

Amél

iora

tion

:D

imin

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n si

gnifi

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e du

SLE

DAI

dan

s90

% d

es c

asD

imin

utio

n si

gnifi

cativ

e de

la p

roté

inur

ie,

Amél

iora

tion

de la

cla

iranc

e de

la

créa

tinin

e da

ns 7

2% d

es c

as

RC :

5/22

RP

: 7/2

2(6

aut

res

patie

nts

ont e

u un

e am

élio

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nd’

un o

u pl

usie

urs

para

mèt

res

réna

uxsa

ns q

u’ils

pui

ssen

t êt

re c

lass

és R

C o

uRP,

2 pa

tient

s n’

ont eu

auc

une

répo

nse

sur au

cun

des

para

mèt

res

réna

ux)

Tolé

ranc

e : u

n dé

cès

à J7

0 d’

hist

opla

s-m

ose

inva

sive

- Cyt

opat

hie

auto

-imm

une

: R

C =

2/2

- Att

eint

e ré

nale

: R

C =

2/8

RP

= 4

/8To

léra

nce

: un

arr

êt d

u R

TX p

our

mau

vais

e to

léra

nce

clin

ique

,2

sept

icém

ies,

4 t

oxic

ités

sévè

res

hém

atol

ogiq

ues

dont

2 t

hrom

bopé

nies

,2 n

eutr

opén

ies

sévè

res

et 1

chu

te d

uta

ux d

’hém

oglo

bine

à 8

g

RC

: N

= 5

RP

: N

= 1

Tolé

ranc

e :

bonn

e U

n pa

tient

a d

ével

oppé

un

herp

ès n

éces

sita

nt u

n tr

aite

men

t br

efpa

r an

tivira

l IV,

un a

utre

une

infe

ctio

n ur

inai

re

Crit

ères

d’é

valu

atio

n

Sym

ptôm

es

clin

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sS

core

BIL

AG

SLE

DAI

Pr

otéi

nurie

Clin

ique

,NFS

,S

LAM

,pro

téin

urie

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DAI

Titr

e de

s an

ticor

psan

ti-AD

NEp

argn

e co

rtis

oniq

ue

Suiv

i

1 a

n

3 m

ois

13,2

moi

s en m

oyen

ne

(6-2

6)

Au

min

imum

6 m

ois

Type

d’a

ttei

nte

Rei

n (c

lass

esII,

III,I

V),

arth

rites

,SN

C,

poum

on,

panc

ytop

énie

Rei

n (c

lass

es III,

IV)

Rei

n (c

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esIV,V

),cy

topa

thie

auto

-imm

une

sévè

re,u

nan

ticor

ps a

nti-

prot

hrom

bine

avec

hém

orra

gie

grav

e

Atte

inte

réna

le:

N =

3At

tein

te c

utan

éo-

artic

ulai

re:

N =

1At

tein

te

pulm

onai

re :

N

= 1

Poso

logi

e

RTX

:750

mg/

m2/s

emai

nepe

ndan

t 2 s

emai

-ne

s IV

+ c

yclo

phos

pha-

mid

e+ c

ortic

othé

rapi

eor

ale

RTX

:0,5

à 1

g J

1 e

tJ1

5As

soci

é au

tra

ite-

men

t im

mun

o-su

ppre

sseu

r

RTX

:350 à

450

mg/

m2

/per

fusi

on2 à

12 p

erfu

sion

sau

tot

al e

n as

so-

ciat

ion

aux

cort

i-co

ïdes

RTX

: 1

g d

eux

perf

usio

ns e

spa-

cées

de

15 j

(N =

3)

RTX

: 3

75 m

g/m

2

quat

re p

erfu

sion

ses

pacé

es d

'une

sem

aine

(N

= 3

)

Type

d’é

tude

Ouv

erte

N =

7En

fant

s de

7à

16 a

ns –

atte

inte

mul

tisys

tém

ique

ré

fract

aire

et

men

açan

t le

pr

onos

tic v

ital :

N =

4

Ouv

erte

N =

22

Ouv

erte

N =

8en

fant

s

Ouv

erte

N =

6Pa

tient

s ré

sist

ants

aux

trai

tem

ents

conv

entio

nnel

s ou

into

léra

nts

(ass

ocia

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cort

icoï

des

et im

mun

o-su

pres

seur

s)

Aut

eurs

Mar

ks S

D(A

rthr

itis

Rhe

um20

05;5

2:31

68-

74)

Vign

a-Pe

rez

(Art

hriti

s R

es T

her

2006

;8:R

83)

Will

ems

(J P

edia

tr20

06;1

48:6

23-7

)

Gill

is(A

rthr

itis

Rhe

um20

07;5

7:53

8)

Décembre 2007


Amél

iora

tion

clin

ique

à 6

moi

s :

- sco

re d

e S

LED

AI

bais

se d

e 15 à

3- l

es a

ntic

orps

ant

i-DN

A ba

isse

nt d

e174 à

56

- ind

ex d

'act

ivité

sur

l'hi

stol

ogie

réna

le p

asse

de

6 à

3- R

C =

7/7

Dim

inut

ion

sign

ifica

tive

du s

core

de

BIL

AG à

6 m

ois

pass

ant de

13

à 5

(p =

0,0

06)

RC s

ans

rech

ute

: 12/

32

RC p

uis

rech

ute

: 5/3

2 da

ns le

s 6

moi

s,9/

32 e

ntre

6 e

t 12

moi

s,4/

32 a

près

12 m

ois

Tolé

ranc

e : 4

effe

ts in

dési

rabl

es s

érie

uxob

serv

és :

une

pneu

mon

ie a

vec

sept

i-cé

mie

,une

mal

adie

sér

ique

,une

pan

-ca

rdite

lupi

que

avec

déc

ès,u

n ét

atco

nvul

sif a

vec

hypo

natré

mie

liée

au

cycl

opho

spha

mid

e

Dim

inut

ion

du s

core

de

BIL

AG p

as-

sant

de

14 p

our

la v

aleu

r m

édia

ne à

l'ent

rée

dans

l'ét

ude

à 3 à

6 m

ois

(p <

0,0

001)

et

2 à

12 m

ois

(p <

0,0

001)

RC

: 6

RP

: 5

Dim

inut

ion

sign

ifica

tive

du

SLE

DAI

che

z 9 d

es 1

0 p

atie

nts

à J2

8 (

p < 0

,05)

RC

: N

= 4

RP

: N

= 6

Dur

ée d

e ré

mis

sion

var

iabl

e al

lant

de

4 à

29 m

ois

(méd

iane

= 1

4 m

ois)

Une

épa

rgne

cor

tison

ique

a é

té p

os-

sibl

e 5 f

ois/

6,u

n pa

tient

ave

c un

eG

EM n

'éta

it pa

s ré

pond

eur.

Aprè

s en

viro

n 1 a

n de

tra

item

ent

ini-

tial,

2 pa

tient

s on

t ét

é re

traité

s,l'u

nsu

ite à

la s

urve

nue

d'un

e sc

lérit

eap

rès

rédu

ctio

n de

s do

ses

de p

redn

i-so

ne,l

'aut

re s

uite

à u

ne a

ugm

enta

-tio

n du

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e de

s an

ticor

ps a

nti-D

NA

avec

app

ariti

on d

'un

synd

rom

ein

flam

mat

oire

bio

logi

que.

SLE

DAI

et

hist

olog

ieré

nale

BIL

AG,

clin

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et

prot

éinu

rie

BIL

AG,

clin

ique

et

prot

éinu

rie

SLE

DAI

et

sym

ptôm

es

clin

ique

s

Taux

de

CD

19,

fonc

tion

réna

le,

NFS

,fo

nctio

n hé

patiq

ue,

prot

éinu

rie

6 m

ois

Méd

iane

:39 m

ois

15 à

34

moi

s

4 à

29

moi

s

Au moi

ns

6 m

ois

(ext

rêm

es8-2

1m

ois)

Atte

inte

rén

ale

de c

lass

e III

et

IVde

l'O

MS

Lupu

s av

ecat

tein

te v

iscé

rale

réfr

acta

ire a

uxtr

aite

men

tsco

nven

tionn

els

Atte

inte

mul

tisys

-té

miq

ue :

pea

u,ar

ticul

atio

nsda

ns t

ous

les

cas

6 f

ois/

11 r

ein

4/1

1 p

oum

on

SN

C a

vec

conv

ul-

sion

s,ps

ycho

se,

céph

alée

s sé

vère

s,pa

rest

hési

es,

paré

sies

,al

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tion

des

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tions

su

périe

ures

,ha

lluci

natio

ns o

uca

tale

psie

Sys

tém

ique

don

t4 a

ttei

ntes

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a-le

s,2 h

émor

ra-

gies

pul

mon

aire

sal

véol

aire

s,2

avec

vas

cula

rite

RTX

: 3

75 m

g/m

2à

J2,J

9,

J16

+ c

yclo

phos

pham

ide

enbo

lus

IV d

e 0,5

g/m

2à

J1et

J23

+ c

ortic

othé

rapi

e IV

à J

1pu

is r

elai

s or

al 1

mg

enat

taqu

e

RTX

en

com

bina

ison

au

cycl

opho

spha

mid

e et

en

asso

ciat

ion

à un

e co

rtic

o-th

érap

ie f

orte

s do

ses

RTX

: 3

60 m

g/m

2en

4

perf

usio

ns à

8 jo

urs

d'in

terv

alle

+ 5

00 m

g de

cyc

loph

os-

pham

ide

IV a

vec

la 1

ère

perf

usio

n de

RTX

RTX

: d

iffér

ents

pro

toco

les

prop

osés

375 m

g/m

2de

ux in

ject

ions

à 1 s

emai

ne d

'inte

rval

le

ou à

2 s

emai

nes

d'in

ter-

valle

ou

500 m

g qu

atre

cur

eses

pacé

es d

'une

sem

aine

ou

1 g

deu

x cu

res

espa

-cé

es d

e 15 j

ou 3

75 m

g/m

2 un

e in

ject

ion

RTX

: 3

75 m

g/m

2 p

arse

mai

ne,4

dos

es +

MM

F ou

aza

thio

prin

e (N

= 3

)R

TX 1

g à

J3 e

t J1

8 +

cy

clop

hosp

ham

ide

750 m

g à

J1 e

t J1

5 (

N =

3)

Ouv

erte

N =

7Fe

mm

es a

vec

lupu

s et

att

eint

eré

nale

de

clas

seIII

ou

IV d

e l'O

MS

rési

stan

tes

aux

trai

tem

ents

conv

entio

nnel

s et

cycl

opho

spha

mid

eO

uver

teN

= 3

2

Ouv

erte

N =

11

Réf

ract

aire

s au

xtr

aite

men

tsco

nven

tionn

els

(7/1

1 ay

ant

reçu

au p

réal

able

du

cycl

opho

spha

mid

e)

Ouv

erte

N =

10

Ouv

erte

N =

6

Gun

nars

son

(Art

hriti

s R

heum

2007

;56:

1263

)

Ng

KP

(Ann

Rhe

um D

is20

0;66

:125

9)

Sm

ith(A

rthr

itis

Rhe

um20

06;5

4:29

70)

Toku

naga

(Ann

Rhe

um D

is20

07;6

6:47

0)

Gill

is(A

rthr

itis

Rhe

um20

07;5

7:53

8)

Décembre 2007


Rés

ulta

ts

Tolé

ranc

e :

pas

de r

éact

ion

d'hy

per-

sens

ibili

té n

i de

cyto

péni

e ni

de

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adie

sér

ique

. U

n pa

tient

a d

éve-

lopp

é un

e in

fect

ion

à he

rpès

zon

avi

rus

néce

ssita

nt u

n tr

aite

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t an

ti-vi

ral I

V,un

aut

re a

dév

elop

pé u

nein

fect

ion

urin

aire

.

4 pa

tient

s on

t re

çu 3

cyc

les

RTX

,3 o

ntre

çu 2

cyc

les

de R

TX :

RC =

4 a

près

la 2

èmecu

reRC =

2/4

apr

ès la

2èm

e cu

reD

urée

méd

iane

de

la rép

onse

clin

ique

= 12

moi

sPa

s d'

effe

t in

dési

rabl

e no

tabl

e lo

rs d

esre

traite

men

ts :

1 he

rpès

,1 in

fect

ion

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