1 vers une classification génétique des mélanomes (1) images en dermatologie wcd 2011 - daprès...
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1Vers une classification génétique des mélanomes (1)
Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après A. H Enk, abstract IS00189, actualisé
SSMNMM
Dubreuilh Mélanome muqueux
Mélanome acro-lentigineux
Peau non photo-exposée
Peau photo-exposée
Muqueuses Région palmo-plantaire
His
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60 %BRAF
KIT 0 %
10 %
28 %
10 %
39 %
20 %
36 %
2Vers une classification génétique des mélanomes (2)
Pour un choix thérapeutique personnalisé :– Mélanome muté BRAF :
• Inhibiteur de BRAF : PLX4032
• Traitement oral actif en 8 semaines sur mélanome métastatique
• Effet secondaire : éruption de kérato-acanthomes/carcinomes épidermoïdes
• Recul actuel : 9 mois ; développement de résistances
– Mélanome muté KIT :
• Inhibiteur de c-KIT
• Imatinib en 1re ligne
Vers une nouvelle classification moléculaire “des mélanomes” ?
Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après A. H Enk, abstract IS00189, actualisé
3Transition épithélio-mésenchymateuse (TEM)
Images en Dermatologie
➜ Le phénomène de transition épithélio-mésenchymateuse consiste en des changements rapides du phénotype cellulaire et est mis en jeu dans la sclérodermie. Le processus inverse (transition mésenchymato-épithéliale-TME) est quant à lui impliqué dans la pathogénie du psoriasis
WCD 2011 - D’après X. Man et al., abstract FC07-02, actualisé
Phénotype épithéiial Phénotype intermédiaire Phénotype mésenchymateux
E-cadherineCytokératineZO-1Laminine-1Entactine
SyndecanMUC1DesmoplakineCollagène α1 (IV)Famille miR200
Perte progressive des marqueurs épithéliaux et gain en marqueurs mésenchymateux
FTS protéine liaison FAPFSP-1N-cadherineVimentineFibronectineß-cadherineOB-cadherineα5ß1 integrineSyndecan-1miR10b
SnailSlugETSSIP1α-SMATwistGoosecoidLEF-1FOXC2miR21
Cellulesépithéliales Cellules
mésenchymateuses
4Traitements systémiques administrés chez les patients psoriasiques avec comorbidités (CM)
Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après U. Amon et al., abstract FC23-10, actualisé
• Obésité grade 2 + 3
• Gros fumeurs
• Diabète non équilibré(HbA1c > 10 %)
5Voie de l’apoptose intrinsèque
Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après G. Kokolakis et al., abstract FC07-05, actualisé
protéinesBH3
Bcl-2Bcl-xL
Mcl-1A1
SMAC/Diablo
Om/HtcA2
Cyt C
Apo 1-1
Pro-caspase 9
Dégradation de la chromaline
AIF
End
o G
Oligomérisation Bax/BakBax/Bak
Via liaison aux protéines BH3
Voie de l’apoptose intrinsèque
6Base de données de Médecine Générale (GPDB) au Royaume Uni (1)
Créée en 1987
5,1 million de patients (66 M. patients-année en suivi)
625 médecins adhérents
Validation de son utilisation pour un certain nombre de morbidités (Psoriasis, IdM, tabac, etc.)
Pas de donnée ethnique, sociale, d’observance
Consultée pour plus de 750 publications
Images en Dermatologie
➜ Exemples d’utilisation en Dermatologie
WCD 2011 - D’après S. M Langan et al., abstract IS00072, actualisé
7Base de données de Médecine Générale (GPDB) au Royaume Uni (2) : Incidence des Pemphigoides bulleuses et Pemphigus vulgaire
Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après S. M Langan et al., abstract IS00072, actualisé
Études antérieures Études GPDB
Pemphigoide bulleuse
Âge 77-81 77
Incidence 0,61-3,44 4,3
Mortalité 11(USA)-41(EU) 19
Pemphigus vulgaire
Âge 38-58 65
Incidence 0,08-1,6 0,7
Mortalité 5-54 12
➜ Cohérence des résultats
➜ Intérêt évident en recherche clinique après identification des biais techniques pour constituer cette base
8Le syndrome H (1)
Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après V. Molho-Pessach et al., abstract IS01123, actualisé
Heart anomaly Hydrocephalus
Low Height HyperglycemyHepatosplenomegaly
Hearing Loss Hematologic MyelofibrosisHyperpigmentation
Hypogonadism Hallux valgus/fixed flexionHypertrichosis
9Le syndrome H (2)
Série princeps de 10 patients issus de 6 familles d’origine arabe avec consanguinité
Nouvelle génodermatose autosomale récessive
Avec une symptomatologie en H et sans H (masses génitales, adenopathies, exophtalmie avec dilatation des vaisceaux scléraux, etc.)
Identification d’une mutation principale G437R associée à 11 autres non constantes
Lien avec histiocytose familiale, POEMS syndrome… ? Identification des tableaux voisins en cours
Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après V. Molho-Pessach et al., abstract IS01123, actualisé
10Inhibition de l’histamino-libération par l’omalizumab
Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après J.A. Fairley et al., abstract IS01157, actualisé
0
100
200
200
> 700
Patients PB non-traités
Patients PB traités
Groupe contrôle
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C1
6A
(2 500 %)
(720 %)
* PB : pemphigoïde bulleuse
11Utilisation de cellules souches pluripotentes induites (iPS cells) à partir de cellules cutanées humaines
Images en Dermatologie WCD 2011 - D’après I.H. Park et al., abstract IS01540, actualisé
Cellules humaines cutanées issues de patients
Cellules iPS réparées
Réparationgénétique
Cellules iPS avec anomalie génétique
Reprogrammation
Thérapie cellulaireModélisation de maladie
Screening in-vitro de médicaments