y a-t-il une place pour les inhibiteurs de la cox-2 en péri-opératoire ?

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Le Praticien en anesthésie réanimation (2014) 18, 234—241 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com OPINION Y a-t-il une place pour les inhibiteurs de la COX-2 en péri-opératoire ? Is there any place for COX-2 inhibitors administration in the perioperative period? Marcel Chauvin a,,b a Service d’anesthésie réanimation, hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt, France b Inserm U-987, centre d’évaluation et traitement de la douleur, hôpital Ambroise-Paré, université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt, France Disponible sur Internet le 23 juillet 2014 MOTS CLÉS Douleur postopératoire ; Anti-inflammatoire non stéroïdien ; Inhibiteurs sélectifs des COX-2 Résumé Les inhibiteurs sélectifs des COX-2 ont une réelle efficacité analgésique comparable à celle des AINS non sélectifs. Le risque d’hémorragie digestive est comparable pour des pres- criptions au long cours et les antécédents d’ulcère gastro-duodénaux sont une contre-indication au traitement. L’insuffisance rénale est également une contre indication. Les inhibiteurs sélec- tifs des COX-2 n’ont pas d’effet sur l’agrégation plaquettaire et n’augmentent pas le risque hémorragique per- et postopératoire. Les inhibiteurs des COX-2 comme les AINS non sélectifs augmentent le risque de récidive d’infarctus du myocarde même pour des prescriptions de courte durée. L’ensemble des AINS sont contre-indiqués chez les patients asthmatiques. En cas d’anastomose digestive, le risque de fistule semble également augmenté. L’administration sur une courte durée n’influence pas la consolidation de fracture. Au total, si l’effet analgésique est réel, les contre-indications sont fréquentes et concernent un malade sur cinq. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS NSAIDs; COX-2 inhibitors; Postoperative pain; Analgesics Summary COX-2 inhibitors and non selective NSAIDs have comparable analgesic effect. Long-term administration of selective and non selective NSAIDs conveys the same risk of gas- trointestinal bleeding. A previous gastroduodenal ulcer is a contraindication to COX-2 inhibitors. Chronic renal failure is also a contraindication to all categories of NSAIDs. COX-2 inhibitors have no effect on platelet aggregation and do not increase the risk of per and postoperative bleeding contrarily to non selective NSAIDs. Both selective and non selective NSAIDs increase the risk of myocardial infarction in patients at risk, even for a postoperative administration of short Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.pratan.2014.06.006 1279-7960/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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s there any place for COX-2 inhibitors administration in theerioperative period?

Marcel Chauvina,∗,b

a Service d’anesthésie réanimation, hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle,92100 Boulogne-Billancourt, Franceb Inserm U-987, centre d’évaluation et traitement de la douleur, hôpital Ambroise-Paré,université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100Boulogne-Billancourt, France

Disponible sur Internet le 23 juillet 2014

MOTS CLÉSDouleurpostopératoire ;Anti-inflammatoirenon stéroïdien ;Inhibiteurs sélectifsdes COX-2

Résumé Les inhibiteurs sélectifs des COX-2 ont une réelle efficacité analgésique comparableà celle des AINS non sélectifs. Le risque d’hémorragie digestive est comparable pour des pres-criptions au long cours et les antécédents d’ulcère gastro-duodénaux sont une contre-indicationau traitement. L’insuffisance rénale est également une contre indication. Les inhibiteurs sélec-tifs des COX-2 n’ont pas d’effet sur l’agrégation plaquettaire et n’augmentent pas le risquehémorragique per- et postopératoire. Les inhibiteurs des COX-2 comme les AINS non sélectifsaugmentent le risque de récidive d’infarctus du myocarde même pour des prescriptions decourte durée. L’ensemble des AINS sont contre-indiqués chez les patients asthmatiques. En casd’anastomose digestive, le risque de fistule semble également augmenté. L’administration surune courte durée n’influence pas la consolidation de fracture. Au total, si l’effet analgésiqueest réel, les contre-indications sont fréquentes et concernent un malade sur cinq.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary COX-2 inhibitors and non selective NSAIDs have comparable analgesic effect.

NSAIDs;COX-2 inhibitors;Postoperative pain;Analgesics

Long-term administration of selective and non selective NSAIDs conveys the same risk of gas-trointestinal bleeding. A previous gastroduodenal ulcer is a contraindication to COX-2 inhibitors.Chronic renal failure is also a contraindication to all categories of NSAIDs. COX-2 inhibitors haveno effect on platelet aggregation and do not increase the risk of per and postoperative bleedingcontrarily to non selective NSAIDs. Both selective and non selective NSAIDs increase the riskof myocardial infarction in patients at risk, even for a postoperative administration of short

∗ Correspondance.Adresse e-mail : [email protected]

http://dx.doi.org/10.1016/j.pratan.2014.06.006279-7960/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Y a-t-il une place pour les inhibiteurs de la COX-2 en péri-opératoire ? 235

duration. They are also all contraindicated in asthmatic patients. No deleterious effect onbone healing has been demonstrated but there is a doubt concerning the risk of increasing theincidence of bowel anastomotic fistula. Eventually, despite their analgesic efficacy, close to oneover five patients has contraindication to the perioperative administration of selective and nonselective NSAIDs.© 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Les prostaglandines sont formées à partir de l’acide ara-chidonique sous l’action des cyclo-oxygénases. Il existe2 isoformes de cyclo-oxygénases : la cyclo-oxygénase 1(COX-1) et la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). Ces 2 types decyclo-oxygénases sont présents à des concentrations varia-bles dans les différents tissus de l’organisme.

La COX-1 est constitutive. Elle est présente physiologi-quement dans certains tissus : la muqueuse gastrique, lesplaquettes, le rein, l’endothélium vasculaire et l’épithéliumet l’endothélium respiratoires. Au niveau de ces tissus, laCOX-1 joue un rôle régulateur et protecteur dans les condi-tions physiologiques.

La COX-2 n’est retrouvée dans aucun tissu dans les condi-tions physiologiques. Elle n’est détectable dans l’organismeque dans certaines circonstances pathologiques. Elle est diteinductible. Elle est notamment fortement surexprimée dansl’inflammation tant au niveau local que général ou central(système nerveux central). Les prostaglandines, ainsi pro-duites à ces niveaux, participent avec les autres médiateursde l’inflammation à la douleur, la fièvre et la vasodilatationet l’hyperémie locales. Longtemps, la COX-2 a été consi-dérée comme la « mauvaise » COX qu’il fallait bloquer, paropposition à la COX-1 qu’il fallait préserver. Ce concept aété à l’origine du développement d’inhibiteurs très sélectifsde la COX-2 (inhibiteurs sélectifs de COX-2) par oppositionaux anti-inflammatoires (AINS) traditionnels, inhibiteurs des2 COX et dits non sélectifs, afin de réduire les effets indési-rables connus des AINS. En fait, la COX-2 n’est pas expriméeseulement en cas d’inflammation, elle l’est aussi dans diffé-rentes circonstances pathologiques au niveau de différentsorganes : le cerveau mais aussi le rein et l’endothélium vas-culaire (vaisseaux dont les coronaires). Dans ces cas, laCOX-2 joue un rôle régulateur important afin de limiter leslésions de ces organes. Comme nous le verrons dans la suitede l’article, ce rôle protecteur de la COX-2 explique leslimites à l’utilisation des inhibiteurs sélectifs de COX-2 enadministration chronique mais aussi aiguë.

Efficacité analgésique des inhibiteurs deCOX-2

Les AINS sont un constituant important de l’analgésie multi-modale. Ils renforcent l’analgésie morphinique notammenten procurant une meilleure analgésie à la mobilisation, ils

créent une épargne morphinique cliniquement significativequi se traduit par une réduction de l’incidence des effetsindésirables morphiniques comme les nausées, les vomis-sements et la somnolence. Ils interagissent en synergie

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vec d’autres constituants de l’analgésie multimodale—lesorphiniques, le néfopam, le tramadol, la kétamine—et

n additivité avec le paracétamol. Leurs NNT (nombre deujets à traiter pour obtenir un bénéfice analgésique sup-lémentaire) est un des plus faibles parmi l’ensemble desnalgésiques connus : il est compris entre 2 et 3 [1] ce quieut dire qu’il suffit de traiter deux ou trois patients pourbtenir un bénéfice du traitement chez l’un d’entre eux.

Les inhibiteurs sélectifs de COX-2 ont uneefficacité analgésique équivalente à celle des

AINS non sélectifs.

Comme ces derniers, ils diminuent l’intensité doulou-euse au repos mais également à la mobilisation. Ils créente même niveau d’épargne morphinique (de 30 % à 50 %) etéduisent significativement les effets indésirables morphi-iques. Aucune différence n’est apparue entre les différentsnhibiteurs sélectifs de COX-2. Par opposition, le paracé-amol n’intensifie pas l’analgésie morphinique, crée unepargne morphinique faible et insuffisante pour réduire lesffets indésirables morphiniques et est d’autant moins effi-ace que la douleur générée par la chirurgie est intense.

Dans les différentes méta-analyses relatives à l’analgésieostopératoire, le NNT des inhibiteurs sélectifs de COX-2 estompris entre 2 et 3 comme pour les AINS traditionnels avecn bénéfice relatif entre 10 et 12 [2,3].

imites à l’utilisation des inhibiteursélectifs de COX-2

ffets indésirables gastro-duodénaux etoliques

a COX-1 présente dans la muqueuse gastrique est à l’originee la formation de prostaglandines (PGE2 et PGI2) qui jouentn rôle protecteur sur la muqueuse gastrique. Elles inhibenta sécrétion gastrique et créent une dilatation des vaisseauxastriques. En bloquant la COX-1, les AINS non sélectifsragilisent la muqueuse gastrique. Par contre, les inhibi-eurs sélectifs de COX-2, en ayant un effet limité sur laOX-1, devraient réduire le risque d’ulcération gastriquet de saignement. D’ailleurs, la raison principale de leur

éveloppement était d’obtenir les effets analgésiques desINS sans les effets indésirables gastro-duodénaux. De nom-reuses études ont montré effectivement une réductiones effets indésirables avec les inhibiteurs des COX-2,
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2 M. Chauvin

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Tableau 1 Rapport de puissance inhibitrice desisoformes COX-1 et COX-2 des principaux AINS selonFitzGerald et Patrono [50].

AINS COX-2/COX-1

Valdécoxib 0,0001Rofécoxib 0,005Célécoxib 0,03Méloxicam 0,04Diclofénac 0,3Ibuprofène 2,6Naproxène 3,8Kétoprofène 5,1

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36

rescrits au long cours pour des douleurs arthrosiquesn comparaison des AINS non sélectifs [4—6]. Mais, cetteéduction se limite aux évènements gastro-duodénaux typeyspepsies et ulcères gastro-duodénaux. L’incidence desomplications graves—hémorragie digestive, perforation etbstruction—est équivalente pour ces 2 classes thérapeu-iques [7]. En effet, la COX-2, qui n’est pas présente à l’étate base dans la muqueuse gastrique, est surexprimée en case lésion gastrique (ulcère, gastrite) pour permettre leuricatrisation [8]. D’ailleurs, des études coût-efficacité ontontré l’intérêt d’associer des inhibiteurs de pompe à pro-

ons en cas de traitement au long cours non seulement aveces AINS non sélectifs mais aussi avec les inhibiteurs sélectifse COX-2 [9].

La plupart des données concernent la tolérance des AINSt inhibiteurs sélectifs des COX-2 en cas d’administrationur des périodes longues de 6 à 12 mois. Il est impos-ible d’extrapoler ces résultats à des périodes courtese prescription sur quelques jours, comme dans le casu péri-opératoire. Le risque de développer des gastritesu des ulcères gastro-duodénaux semble plus faible aveces inhibiteurs sélectifs des COX-2 qu’avec les AINS nonélectifs même pour des périodes courtes de prescription10,11]. Néanmoins, dans les méta-analyses, le risque relatif’hémorragie digestive ne diffère pas entre les inhibiteursélectifs des COX-2 et les AINS non sélectifs [2]. Il est éva-ué entre 4 et 5. Ainsi, les patients ayant des antécédentsastro-duodénaux de gastrite, d’ulcère, de saignement oue perforation digestive sont des contre-indications, mêmen prescription de courte durée, aussi bien pour les AINS nonélectifs que pour les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

La COX-2 cytoprotectrice est surexprimée également enas de colites inflammatoires. Il a été montré que les

classes de médicaments peuvent aggraver les colites ulcé-atives et la maladie de Crohn qui constituent donc desontre-indications à leur prescription [12].

ffets rénaux

es prostaglandines (PGE2 et PGI2) participent avec leonoxyde d’azote et la bradykinine au maintien du débit

anguin rénal en cas d’hypoperfusion rénale par un effetasodilatateur artériolaire rénal [13]. D’ailleurs, les cyclo-xygénases sont surexprimées en cas de diminution du débitanguin rénal. Ceci concerne la COX-1 comme la COX-2. Laurexpression est même plus marquée pour la COX-2 queour la COX-1 [14]. Par ailleurs, la PGE2 diminue la réab-orption de sodium au niveau tubulaire rénal. Elle réduitussi la sécrétion d’ADH et par suite la réabsorption rénale’eau libre [13].

La diminution de la synthèse des prostaglandines auiveau rénal observée avec les AINS non sélectifs et lesnhibiteurs de COX-2 s’associe à une vasoconstriction rénalen cas d’hypoperfusion rénale avec pour conséquences uneiminution plus marquée encore du débit sanguin rénalt de la filtration glomérulaire et une augmentation dea réabsorption tubulaire de sodium et d’eau libre. Lesisques sont une aggravation de la fonction rénale avec ces

classes de médicaments, AINS non sélectifs et inhibiteursélectifs de COX-2 [2]. Ce risque existe également chez lesatients ayant une insuffisance rénale et/ou prenant desnhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

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Indométhacine 10

u des antagonistes de l’angiotensine [15]. Ces patientsonstituent des contre-indications aux AINS traditionnels etux inhibiteurs sélectifs de COX-2 quelle que soit la duréeu traitement. Ils exposent en effet ce type de patients

des aggravations de la fonction rénale avec rétentionydro-sodée et hyperkaliémie.

ffets sur l’hémostase

’effet des AINS non sélectifs et des inhibiteurs sélectifs deOX-2 sur l’hémostase dépend des inhibitions respectives de

a COX-1 et de la COX-2 (Tableau 1). La COX-1 est présenteu niveau de la plaquette. Elle transforme à ce niveau leshospholipides en thromboxane A2 et thromboxane B2 quiréent vasoconstriction et effet pro-agrégant plaquettaire.a COX-2 est exprimée au niveau des cellules endothélialesasculaires et transforme, à ce niveau, les phospholipidesn prostacycline (PGI2). La PGI2 crée une vasodilatationia une relaxation des cellules musculaires lisses des vais-eaux et une inhibition de l’agrégabilité plaquettaire.asodilatation/vasoconstriction et agrégation/inhibition de’agrégation plaquettaire, dépendent de la balance COX-

plaquettaire/COX-2 vasculaire. Les doses faibles d’aspirinenhibent préférentiellement et de manière irréversible laOX-1, à l’origine de son effet anti-agrégant plaquettairerolongé. Les AINS inhibent diversement l’agrégation pla-uettaire en fonction de leur sélectivité respective pour les

COX. Certains peuvent être exposer à des risques accrus deaignement chirurgical dans les chirurgies potentiellementémorragiques, comme ceci est apparu dans différentestudes concernant notamment les chirurgies ORL, urolo-ique ou gynécologique [16]. Le risque relatif d’hémorragieévère a été évalué à 6 avec un AINS non sélectif versusn placebo dans différentes méta-analyses [2]. Concernanta chirurgie d’amygdalectomie, plusieurs méta-analyses ontvalué le risque hémorragique des AINS non sélectifs. Cer-aines retrouvent un risque d’hémorragie sévère nécessitantne réintervention avec les AINS non sélectifs [17,18], dans’autres méta-analyses le risque est augmenté mais nonignificativement [19] et dans une méta-analyse récente unésultat négatif a été publié [20]. Néanmoins, il semble pré-érable, par précaution, de ne pas indiquer cette classe

’AINS dans cette chirurgie d’autant plus que la RFE de laFAR relatif à l’ « amygdalectomie chez l’enfant » indique :

les AINS non sélectifs ne sont pas recommandés car ils

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Y a-t-il une place pour les inhibiteurs de la COX-2 en péri-op

peuvent s’associer à une augmentation de la fréquence desreprises chirurgicales pour saignement » bien qu’il s’agissed’un accord faible. Par contre, les inhibiteurs sélectifs deCOX-2 ne diminuent par la formation de thromboxane etn’ont pas d’effet sur l’agrégation plaquettaire. Toutes lesétudes montrent que, même administrés en pré- ou per-opératoire et poursuivis plusieurs jours postopératoires, ilsn’accroissent pas le risque d’hémorragie sévère [2,21]. C’estle cas pour la chirurgie orthopédique [22,23] et la chirurgieplastique [24]. Il a été montré, chez des femmes opéréesd’hystérectomie, un saignement chirurgical moindre avec lerofécoxib que le diclofénac administrés dès le préopératoireimmédiat [21]. Des résultats comparables ont été obtenusdans la chirurgie d’amygdalectomie avec le célécoxib versusle kétoprofène [25] : 6 patients sur 40 ont dû être repris chi-rurgicalement pour saignement dans le groupe ketoprofènecontre 1 patient sur 40 dans le groupe célécoxib (p < 0,05).

Effets cardiovasculaires

Différentes études menées sur des larges cohortes depatients ont mis en évidence les risques cardiovasculairesliés à l’utilisation au long cours des inhibiteurs sélectifs deCOX-2. Ceci s’est traduit par le retrait du marché du rofé-coxib. La première étude [4] était l’étude VIGOR, réaliséedans 301 centres répartis dans 22 pays et qui comparait leseffets de 50 mg de rofécoxib à 500 mg de naproxène chezdes patients atteints de douleurs arthrosiques. Dans cetteétude, le critère principal de jugement était l’incidence deshémorragies digestives. La première analyse, au terme des6 premiers mois de l’étude, a montré une nette diminutiondes saignements gastro-duodénaux avec le rofécoxib. Mais,l’analyse à 12 mois de l’étude a trouvé une augmentationsignificative de l’incidence des infarctus du myocarde dansle groupe rofécoxib comparé au groupe naproxène et cettedifférence s’accentuait progressivement entre le 6e et le12e mois. Une seconde étude [26], qui avait pour objec-tif d’évaluer les effets d’une dose journalière de 25 mgde rofécoxib prise durant 3 ans par rapport à un placebosur la prévention de récidives d’adénome colo-rectal chezdes patients déjà exposés précédemment à la même patho-logie, a dû être interrompue au bout de 18 mois à caused’une augmentation des évènements thrombotiques, infarc-tus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux, dansle groupe rofécoxib (risque relatif [RR] = 1,92, p < 0,008).Une troisième étude [27], qui évaluait l’effet prophylac-tique de 2 doses de célécoxib (200 et 400 mg 2 fois parjour) sur la récidive d’adénome colo-rectal, a dû égale-ment être interrompue devant l’incidence des complicationscardiovasculaires majeures (infarctus du myocarde, acci-dents vasculaires cérébraux et insuffisance cardiaque) dansles 2 groupes célécoxib par rapport au placebo (RR = 2,3 et3,4 respectivement avec les doses 200 et 400 mg de célé-coxib). La quatrième étude [28] évaluait la prévention de lamaladie d’Alzheimer avec une dose de 220 mg de naproxène2 fois par jour versus 200 mg de célécoxib 2 fois par jouret versus placebo. Cette dernière étude a également étéinterrompue à la suite de la constatation d’une augmen-

tation de l’incidence des complications cardiovasculaires(infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux,insuffisance cardiaque, hypertension artérielle) dans les2 groupes traités. Les auteurs de cette étude constataient

lrét

oire ? 237

ue le naproxène pouvait aussi exposer à un risque car-iovasculaire. Néanmoins, dans d’autres études et danslusieurs méta-analyses, le naproxène pris au long coursemble être l’AINS le mieux toléré au niveau cardiovascu-aire, néanmoins sans garantie absolue [6]. En effet, parmies médicaments de cette classe thérapeutique, le risqueardiovasculaire n’est pas l’apanage des inhibiteurs sélec-ifs de COX-2, il s’observe aussi avec les AINS non sélectifsomme l’ibuprofène ou le diclofénac, le diclofénac étant’AINS traditionnel qui a le risque le plus élevé d’infarctusu myocarde (RR = 1,7 versus placebo), similaire à celui desnhibiteurs sélectifs de COX-2. L’ensemble de ces donnéesliniques ont conduit la FDA à considérer que l’effet pro-hrombotique cardiovasculaire des AINS était globalementn effet classe qu’il fallait particulièrement prendre enompte en cas de traitement au long cours sur plusieursois ou semaines, que les AINS soient on non des inhibiteurs

électifs de la COX-2.Par ailleurs, tous les AINS non sélectifs, à l’exception du

iclofénac, bloquent l’action anti-agrégante plaquettaire de’aspirine par l’occupation compétitive du site de fixation de’aspirine au niveau de la COX-1. Par contre, les inhibiteursélectifs des COX-2 n’ont pas cet effet dans la plupart destudes [29—32], à l’exception d’une étude chez le chien quirouve un effet contraire [33].

L’ensemble de ces constatations a conduit à privilégier,armi les AINS, l’utilisation de doses faibles de naproxène

≤ 750 mg par jour), chez des patients ayant un risque car-iovasculaire faible à modéré et devant absolument avoirecours à un anti-inflammatoire [6].

Les effets cardiovasculaires des AINS sont la résul-ante de plusieurs mécanismes : (1) la balance entreA2 plaquettaire et PGI2 vasculaire. En cas d’inhibition pré-ominante de la COX-2 sur la COX-1, l’excès de TA2 parapport à la PGI2 est à l’origine d’une vasoconstriction et’une hypercoagulabilité, (2) les effets rénaux des AINSnoncés précédemment sur la COX-1 et la COX-2, aveces risques accrus d’HTA, de rétention hydrosodée, com-uns à tous AINS quelle que soit leur sélectivité sur

es 2 COX, (3) le blocage de la surexpression de la COX- au niveau de l’endothélium vasculaire, observée en cas’hypoxie tissulaire. Cette surexpression de la COX-2 en cas’ischémie tissulaire permet de compenser au moins par-iellement le débit sanguin régional par la formation deGI2 vasodilatatrice. Ce rôle protecteur des vascularisationségionales par la COX-2 a été particulièrement mis en évi-ence au niveau coronarien dans les modèles animaux deréconditionnement ischémique [34]. La COX-2 est égale-ent impliquée dans l’effet protecteur myocardique des

tatines [35], ce qui constitue une raison supplémentairee ne pas prescrire des AINS chez les patients traités pares statines.

Ces effets cardiovasculaires ont été largement rapportésn traitement au long cours, mais qu’en est-il en utilisa-ion de courte durée comme ceci peut être réalisé danse contexte péri-opératoire pour contrôler la douleur aiguëostopératoire ?

Des études parues ces 3 dernières années ont montré quee risque cardiovasculaire existait chez les patients corona-

iens avec les AINS prescrits sur des périodes courtes. Unetude réalisée à Taiwan [36] a retrouvé un risque significa-if de récidive d’infarctus du myocarde chez des patients
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yant déjà eu un infarctus du myocarde pour des prescrip-ions de courte durée d’AINS par voie orale ou parentéraleans différence pour les 17 AINS prescrits : kétorolac, flur-iprofène, ibuprofène, sulindac, diclofénac, acematacine,aproxène, piroxicam, indométacine, kétoprofène, acideéfénamique, méloxicam, acide tiaprofénique, célécoxib.eux études nationales de cohorte au Danemark [37,38] ontté réalisées chez des patients ayant déjà eu un infarctusu myocarde. Une première étude [37] a montré une aug-entation du risque de récidive d’infarctus du myocarde

RR = 1,68) et de décès (RR = 1,82) avec des AINS (rofécoxib,élécoxib, ibuprofène, diclofénac) prescrits par voie oraleur une période courte de 7 à 14 jours. Le diclofénac étaitssocié au risque le plus élevé (RR = 3,26). Le même groupe

publié une extension de cette étude de cohorte au Dane-ark [38] et a analysé le devenir de patients ayant déjà eu

n infarctus du myocarde sur une période de 5 ans et a com-aré la récidive d’infarctus du myocarde et le décès selonne prise ou non d’AINS. Chez les patients n’ayant pas pris’AINS, les incidences de décès et de reprise d’infarctus duyocarde ont diminué fortement 1 an après l’infarctus duyocarde, par contre dans le groupe des patients ayant recu

n AINS les incidences d’infarctus du myocarde et de décèstaient plus importantes quelle que soit la période de trai-ement sur les 5 années de l’étude. Ces études montrent quees AINS, aussi bien non sélectifs que sélectifs augmentent leisque de récidive d’infarctus du myocarde et de mortalitéême pour une prescription de courte durée et sont donc

ontre-indiqués chez ces patients.Dans le contexte du péri-opératoire, les effets délétères

ardiovasculaires n’ont été rapportés que chez des patientsyant des antécédents cardiovasculaire dans le contexte dea chirurgie cardiaque. Nussemeier et al. [39] ont montréhez 1671 patients opérés de chirurgie de pontage corona-ien une augmentation des complications cardiovasculairesostopératoires dans le groupe recevant du parécoxib etaldécoxib à la dose de 20 mg toutes les 12 heures durant4 jours en comparaison d’un groupe contrôle (RR duarécoxib/valdécoxib = 3,7 versus placebo). Par contre, lesêmes auteurs, dans une étude prospective et randomi-

ée et sur un effectif de plus de 1000 patients, n’ont pasrouvé d’augmentation de l’incidence des complicationsardiovasculaires avec le parécoxib et le valdécoxib admi-istrés pendant 10 jours postopératoires dans des chirurgiesrthopédique, digestive, thoracique et gynécologique [40].ans cette étude étaient exclus les chirurgies vasculairet cardiaque et les patients ayant des antécédents cardio-asculaires, rénaux, digestives et d’une manière généralees chirurgies de plus de 4 heures. Une étude équivalentehez 1062 patients a été réalisée dans de la chirurgie nonardiaque et n’a pas noté d’effets indésirables cardio-asculaires avec le parécoxib, valdécoxib prescrits durant0 jours postopératoires [41]. Dans une analyse des don-ées de 32 études parues avec le parécoxib/valdécoxibans la chirurgie non cardiaque (8511 patients [paré-oxib/valdécoxib, n = 5285—placebo, n = 3226]), Schug et al.42] n’ont pas trouvé de différence dans l’incidencees complications cardiovasculaires postopératoires entre

e parécoxib/valdécoxib et le placebo aussi bien chezes patients n’ayant pas de facteurs de risque cardio-asculaire que ceux ayant 1 ou plusieurs facteurs deisque.

ndot

M. Chauvin

Néanmoins, l’état hypercoagulable et prothrombo-ique du péri-opératoire augmente le risque potentielle-ent thrombotique des AINS particulièrement chez lesatients ayant des antécédents d’ischémie myocardiqueu d’accidents vasculaires cérébraux et dans les chirur-ies coronarienne et vasculaire. L’ensemble des donnéesctuelles doivent limiter l’utilisation des AINS qu’ils soientélectifs ou non sélectifs aux patients à faible risque car-iovasculaire et dans la chirurgie non cardiaque et nonasculaire.

ffets des AINS sur les bronches

’aspirine peut provoquer des crises d’asthme chez 20 % desdultes et 5 % des enfants asthmatiques. Ces mêmes patientséveloppent également en totalité une crise d’asthme aveces AINS non sélectifs. Il ne s’agit pas d’anaphylaxie mais’intolérance. Ces crises de bronchospasme sont liées à laormation accrue de leukotriènes à partir de l’acide ara-hidonique par la voie de la lipo-oxygénase qui devientrépondérante, la voie de la cyclo-oxygénase étant blo-uée et la PGE2 bronchique n’étant plus suffisante pournhiber la lipo-oxygénase. Les leukotriènes sont broncho-onstricteurs et augmentent les sécrétions bronchiques.ar ailleurs, l’effet de diminution de l’histamine et de laryptase des mastocytes par la PGE2 n’est plus présent enas d’inhibition de la COX et cet effet est d’autant plusarqué que l’asthmatique est relativement déficient enGE2 bronchique. La COX bronchique serait préférentielle-ent la COX-1, ce qui avait laissé supposer que les AINS

électifs ne devaient pas exposer les patients asthmatiquesntolérants à l’aspirine à des crises d’asthme. Mais, des casliniques ont rapporté des crises d’asthme provoquées pares coxibs chez des asthmatiques intolérants à l’aspirine,e qui contre-indique également les AINS sélectifs chez lesatients asthmatiques [43—45].

ffets des AINS sur les anastomoses digestives

es AINS sélectifs et non sélectifs sont particulièrement effi-aces dans la chirurgie digestive pour créer une épargneorphinique importante avec réduction des effets indési-

ables morphiniques, une amélioration des scores de douleurotamment à la mobilisation et un raccourcissement desélais de reprise du transit intestinal. Mais, ce bénéfice’associe, dans certaines études, à la survenue de fistulesigestives dans les groupes AINS. Par ailleurs, des cas isolése fistules digestives ont été rapportés dans la littératurehez des patients opérés de chirurgie colo-rectale avec réta-lissement de continuité et ayant recu des AINS. Une étudee cohorte publiée en 2012, réalisée chez 2766 patients885 patients sous AINS [ibuprofène ou diclofénac] pendantu moins 48 h et 1861 patients sans AINS) opérés de chi-urgie colo-rectale avec rétablissement de continuité etù l’incidence de fistules digestives était le critère prin-ipal, a retrouvé une incidence de 12,8 % de fistules avece diclofénac, 8,2 % avec l’ibuprofène versus 1 % chez lesatients n’ayant pas recu d’AINS (p < 0,001) et le diclofé-

ac sortait comme facteur de risque indépendant de fistulesigestives en analyse mutivariée [46]. Holte et al. [47] ontbservé une augmentation majeure de l’incidence des fis-ules digestives avec l’introduction du célécoxib dans leur
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Y a-t-il une place pour les inhibiteurs de la COX-2 en péri-opérat

Tableau 2 Listes des contre-indications à l’utilisationdes AINS en péri-opératoire.

Antécédents gastro-duodénauxEntérocolopathies inflammatoiresTerrain cardiovasculaire (HTA, I coronaire, I cardiaque)Insuffisance rénaleInsuffisance hépatiqueSyndrome néphrotiqueAsthmeGrossesseSujet âgé ( > 75 ans)Traitement par IEC et antagonistes de l’angiotensineTraitement par lithiumChirurgie cardiovasculaireChirurgie colo-rectale (?)Chirurgie à risque hémorragique (pour AINS non sélectifs)

lmlepnArMtab

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Infection

hôpital : durant la période (mai 2003 à novembre 2004) oùles patients recevaient du célécoxib, l’incidence des fistulesdigestives était de 15,1 % contre 3,3 % et 1,5 % respective-ment avant l’introduction et après la période d’utilisationdu célécoxib. Devant l’ensemble de ces données et dansl’état actuel des connaissances, il persiste un doute sur lerisque de faciliter la survenue de fistules digestives avecles AINS après chirurgie colo-rectal avec rétablissement decontinuité. Aussi selon le principe de précaution, il paraîtplus sûr de contre-indiquer les AINS dans cette chirurgie.

Effets des AINS sur l’ossification

La PGE2 est une prostaglandine prédominante dans l’os etjoue un rôle physiologique de stimulant de la formationde l’os et de sa résorption. Durant l’ossification endochon-drale, la COX-2 est présente et elle est surexprimée dansles chondrocytes hypertrophiques. L’inhibition de la COX-2, à l’origine de la diminution de la PGE2, est capabled’altérer l’ossification dans des modèles in vitro et ex vivo.Néanmoins, ces effets négatifs des AINS sur l’ossification nes’observent pas expérimentalement en cas d’administrationsur des périodes de quelques jours. Les données chezl’homme sont contradictoires. Mais, l’utilisation sur unedurée courte jusqu’à 5 à 7 jours d’AINS sélectifs ou nonsélectifs n’a pas d’effet délétère sur l’ossification et laconsolidation de fractures chez les patients n’ayant pasd’autres facteurs de risque (tabagisme, diabète, corticothé-rapie, maladie vasculaire. . .) [48].

Conclusion

Les AINS non sélectifs et les inhibiteurs sélectifs de COX-2 ont un certain nombre de contre-indications dans lepéri-opératoire (Tableau 2). Ces contre-indications sont fré-quentes. Elles concerneraient 22 % des patients opérés [49].

Mais la plupart des complications des AINS s’expliquent parune prescription sur contre-indications. Aussi, il est impé-ratif de respecter ces contre-indications pour utiliser avecune bonne fiabilité les AINS. En effet, quand sont respectées

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es contre-indications, la posologie et la durée de traite-ent (4 jours) dans le péri-opératoire, les complications

iées aux AINS sont très rares et le bénéfice/risque est trèsn faveur des AINS. Les inhibiteurs de COX-2 ne représententas une réelle avancée thérapeutique par rapport aux AINSon sélectifs. Ils ont les mêmes contre-indications que lesINS non sélectifs, à l’exception de la période postopé-atoire immédiate de la chirurgie à risque hémorragique.ais, le blocage sélectif de la COX-2 expose à une majora-

ion du risque thrombotique bien qu’il n’inhibe pas l’actionnti-agrégante plaquettaire de l’aspirine contrairement aulocage de la COX-1 réalisé par les AINS non sélectifs.

éclaration d’intérêts

’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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