vih: réservoirs et compartiments - solthisadn vih-1 (log copies/million de pbmc) 4,0 2,5 3,0 3,5...

Jade GHOSNJade GHOSN

VIH:

Réservoirs et Compartiments

UF Thérapeutique en Immuno-Infectiologie

CHU Hôtel – DieuParis

Jade GHOSNJade GHOSN

EA 3620 Paris DescartesLaboratoire de Virologie

CHU Necker Paris

Virémie plasmatique

reservoir VIH = infection VIH résiduelle

Où ?

Réservoirs anatomiques Réservoirs cellulaires

• ADN du VIH intégré dans legénome cellulaire

• Latence virale dans les cellulesquiescentes

Lymphnodes

Brain

Peripheralblood

GastrointestinalcellsBone

marrow

Le réservoir du VIH• Il est caractéristique de chaque patient• Il est établi très tôt : en début de primo-infecti on• Il est très stable au cours du temps

SNCThymus

LCRSang pSang péériphriphéériquerique

SNCThymus


• Il résulte d ’’’’un processus dynamique et complexe

SNC

Poumons

GALT

Œil, autres organes ?

SRE/pools vasculaires ?

Tissus génitauxLiquide séminal Infection productriceInfection productrice

Infection chroniqueInfection chronique

Infection latente ou par un virus dInfection latente ou par un virus dééfectiffectif

Tissu lymphoTissu lymphoïïdede

Pool, CFDPool, CFD

GALT

Moelle osseuse

Autres sites

SNC

Poumons

GALT







Pool, CFDPool, CFD

GALT

Moelle osseuse

Autres sites

Très bonne corrélation entre ADN -VIHdans le rectum et ADN -VIH dans le Sang

1 da

ns le

rec

tum

(Log

cop

ies/

mill

ion

de c

ellu

les

rect

ales

exp

riman

t CD

4)

HIV controllers, PI traités

LNTP

Stade Chronique, traité

Stade Chronique, non traité

Cha

rge

AD

N V

IH-1

dan

s le

rec

tum

(Log

cop

ies/

mill

ion

de c

ellu

les

rect

ales

exp

riman

t CD

4)

Stade Chronique, non traité

Stade Primo Inf. non traités

Charge ADN VIH-1 dans les PBMC

Avettand –Fènoël, AIDS 2008

5

4

3

2

1

SIDA Avettand-Fenoel 2010

• ADN-VIH, le plus haut niveau est en primo-infectio n et stade SIDA• Niveau de réservoir prédictif de l’évolution immuno -virologique

Ghosn, JAC 2010,

Rouzioux, JID 2005

Martinez, JID 2005

Lambotte,JID 2005

PRIMO SEROCO LTNP HIC

1

0VISCONTI

Hocqueloux, Aids 2010Saez-Cirion 2013

7

A quoi sert la quantification du réservoir sous traitement?

Allègement thérapeutique

MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs

60%

80%

100% Ayantarrêté

LPV/r + AZT/3TCLPV/r

80%

> 400 c/mL

LPV/r + AZT/3TCLPV/r

Delfraissy, AIDS 2008

0%

20%

40%

60%

0 16 32 48

< 50 c/mL

0 16 32 48

0%

20%

40%

0 16 32 48 0 16 32 48

Semaines

50 - 400

Semaines

MONOI Primary Endpoint W48

DRV/r

DRV/r + NRTIs

A quoi sert la quantification du réservoir sous traitement?

Interruption thérapeutique

SALTO ANRS 116Interruption du traitement chez les patients traités tôt

avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml

95 patients

• Age 40 years (IQR: 36–45).

• Pre-cART values

CD4 : 454 /mL (392–576)

VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5)

12 months post TI

- 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml

KP: 7.5%, CI: 3.7-14.6)

- 4 kept a VL<400 copies/mL VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5)

CD4 nadir : 382 /mL (340–492).

• Duration of cART : 5.3 years (4.0–6.0)-

• Baseline values

CD4 count : 813 cells/mL (695–988),

DNA : 206 copies/106 PBMCs

(IQR: 53–556)

- 4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months;

- All had CD4 cell >500/mm3

- HIV DNA was the only significant predictor of maintaining VL < 400 cp/ml

med value : < 10 vs 233 cp / 106PBMCs p < 0.001

Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020-3 Assoumou et al, CROI 2013

Compartiments anatomiques:exemple du compartiment

génital masculin

Risque résiduel de transmissionRisque résiduel de transmission

Réservoirs anatomiques du VIH

• cellules cibles• activation immunitaire• réponse immune locale• barrières anatomiques

Notion de SANCTUAIREstructure où le VIH échappe au traitement du

fait d ’une mauvaise diffusion des ARV

AcidesAcides faiblesfaiblesdeviennentdeviennent ionisionisééss�� pH pH

Piégeage dscompartiment alcalin

AACCTTIIFF

LiaisonLiaisonprotprot ééiqueique

Fraction Fraction LibreLibregradientgradient dede diffusiondiffusion

Solubilité(cœfficient de partition)

Penetration à traversla membrane

TailleTaille

AcidesAcides faiblesfaiblesdeviennentdeviennent ionisionisééss�� pH pH

Piégeage dscompartiment alcalin

AACCTTIIFF

LiaisonLiaisonprotprot ééiqueique

Fraction Fraction LibreLibregradientgradient dede diffusiondiffusion

Solubilité(cœfficient de partition)

Penetration à traversla membrane

TailleTaille

Journal of Sexually Transmitted Infections 2001; 77 :4-11

Prostate pH 6.6

Taylor, Journal of Sexually Transmitted Infections 2001; 77:4-11

ARV 1 ARV 1

ARV 2 ARV 3

sperme Plasma sanguin

Bases Bases faiblesfaiblesdeviennentdeviennentionisionisééeses ��pH pH

Piégeage dscompartiment acide

Constante dedissociation

(pKa) Prostate pH 6.6

Bases Bases faiblesfaiblesdeviennentdeviennentionisionisééeses ��pH pH

Piégeage dscompartiment acide

Constante dedissociation

(pKa) Prostate pH 6.6

EVARIST- ANRS EP 49:détection du VIH dans 7.6% des échantillons

de sperme alors que CVp<50 cp/ml

• ATCD SIDA• nadir CD4• durée depuis le 1 er traitement•• durée sous traitement stable • durée d’indetectabilité• ARN-VIH plasmatique US • co-infection VHB/VHC• observance déclarée• présence d’une IST à J0• nombre de partenaires sexuels

NON corrélés à la présence de virus dans le sperme

Ghosn J, IAS 2013

EVARIST

• Le seul paramètre significativement associé à la détection de virus dans le liquide séminal était le niveau d ’ADN-VIH dans les PBMC

• Les hommes qui avaient un niveau d ’ADN-VIH supérieur à 318 copies/10 6 PBMC étaient trois fois plus à risque d ’avoir du virus détectable dans le sperme que ceux chez lesquels le niveau était inférieur à 318.

Ghosn J, IAS 2013

Le réservoir du VIH

SNC


Pool, CFDPool, CFD

Thymus


SNC


Pool, CFDPool, CFD

Thymus


Poumons

GALT



Liquide séminal Infection productriceInfection productrice




GALT

Moelle osseuse

Autres sites

Poumons

GALT



Liquide séminal Infection productriceInfection productrice




GALT

Moelle osseuse

Autres sites

Trithérapie standard

Monothérapie

Reservoir VIH:

Maladie

Résiduelle

� 35 millions de PVVIH à traiter� « Cure »? pas tout le monde….

Réduire le Réduire le Monothérapie

TARV Intermittent

Réduire

l’exposition aux

médicaments ?

Réduire

l’exposition aux

médicaments ?

Résiduelle

Peut-on arrêter le TARV si

ADN-VIH indétectable ?

Peut-on arrêter le TARV si

ADN-VIH indétectable ?

Arrêt du TARV?

Réduire le

risque de

transmission?

Réduire le

risque de

transmission?

Réduire le coût

?

Réduire le coût

?

Peut-on diminuer le réservoir ?Peut-on diminuer le réservoir ?

Stade chronique

Impact d’’’’un traitement antirétroviral efficace sur le réservoir viral cellulaire

4,0

3,0

3,5

HIV

DN

Aco

pies

/106

PB

MC

)

4,5

5,0

AD

N V

IH-1

(log

copi

es/m

illio

n de

PB

MC

)

4,0

2,5

3,0

3,5

2,0

• Modèle exponentiel à effets mixtes(effet fixe et variable aléatoire)

– Traitement dans les 6 moissuivant la PI

– Traitement au stade chronique

Viard JP et al. AIDS. 2004 Jan 2;18(1):45-9Hocqueloux L. et al. JAC 2013

2,5

3,0

2,0

HIV

DN

A(lo

g 10

copi

es/1

0

Time since HAART initiation (months)

0 12 24 36 48 60 72

(log

copi

es/m

illio

n de

PB

MC

)

2,0

1,5

-2 0 2 4 6 8 10 12

Temps écoulé depuis quel’ARN VIH-1 est indécelable

Etude Intervention Durée Critère Résultat

Dinoso,PNAS 2009

+ IP/r+ INNTI

4-8 semARN-VIH

us=

McMahon,CID 2010

+ RAL 4 semARN-VIH

us=

Intensification ?

CID 2010 us

Delaugerre,AIDS 2010

+ RAL 24 sem2-LTR

ADN tot= à S24

Yukl,JID 2010

+ RAL+EFV ou DRV

?ARN-VIH

non épissé

↓ Iléon= autres

Buzon,Nat Med 2010

+ RAL 24 sem 2-LTR ↑ à S12

Activer les cellules latentes

The Economist, July 17, 2011

Activateurs de la réplication

Favorisent l’initiation de la transcription

S’attaquer au réservoir:Dépister mieux

ADN-VIH:Un nouveau biomarqueur pour une

prise en charge thérapeutique « à la carte » ?

Dépister mieuxTraiter tôt ++++

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