vigilance des essais cliniques · produit sanguin labile (version du 10/11/09 - diffusé par...

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Délégation Interrégionale à la Recherche Cliniqued’Ile-de-France

(Département de la Recherche Clinique et du Développement de l’AP-HP)

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VIGILANCE DES ESSAIS CLINIQUES

Hélène Brocvielle

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PLAN

�La réglementation en Europe et en France

�Définitions et nouveaux acronymes

�Obligations de l’investigateur

�Obligations du promoteur

�Vigilance des essais cliniques dont l’AP-HP est promoteur

�Comment améliorer la qualité des données

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VIGILANCE DES ESSAIS CLINIQUES :LA RÉGLEMENTATION

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LA REGLEMENTATION EN EUROPE

� Directive 2001/20/CErelative à l’application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques des médicaments àusage humain:� Article 16 : Notification des événements indésirables� Article 17 : Notification des effets indésirables graves� Article 18 : Indications concernant les rapports

� Detailed guidance :� Collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports

arising from clinical trials on medicinal products for human use (« CT-3 ») (juin 2011)

� ICH guideline E2F � Note for guidance on development safety update reports (sept 2010)

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LA REGLEMENTATION EN FRANCE (1)

� Loi de santé publique n°2004-806 du 9 août 2004

� Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006relatif aux recherches biomédicales

� Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un médicament à usage humain:

� Arrêté du 19 mai 2006fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

� Arrêté du 24 mai 2006fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

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� Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un dispositif médical ou sur un DM de diagnostic in vitro:

� Arrêté du 16 août 2006fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou un dispositif médical de diagnostic in vitro.

� Arrêté du 24 août 2006fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d’une recherche biomédicale portant sur un dispositif médical ou sur un dispositif médical de diagnostic in vitro.

� Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales ne portant pas sur un produit mentionné à l'article L.5311-1 du CSP:

� Arrêté du 24 août 2006fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d’effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de la recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l’article L.5311-1 du Code de la santé publique.

� Arrêté du 15 août 2007fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d’une recherche biomédicale ne portant pas sur un produit mentionné à l’article L. 5311-1 du Code de la santé publique.

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� Dispositions spécifiques concernant les recherches biomédicales portant sur un produit biologique :

� Arrêté du 15 décembre 2006fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport annuel de sécurité pour les recherches biomédicales portant sur les produits sanguins labiles, les organes, les tissus d’origine humaine ou animale, les préparations de thérapie cellulaire mentionnées à l’article L. 1243-1 du code de la santé publique.

� Dispositions spécifiques concernant les recherches visant à évaluer les soins courantsmentionnées au 2° de l'article L. 1121-1 :

� Arrêté du 9 mars 2007fixant la composition du dossier de demande d’avis au comité de protection des personnes pour les recherches visant à évaluer les soins courants mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique.

� Arrêté du 9 mars 2007fixant la liste des produits mentionnés à l’article L. 1121-1 (2°) du code de la santé publique.

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� Avis aux Promoteurs: Mise en place et conduite en France d’essais cliniques portant sur des médicaments à usage humain(version du 01/01/09 -diffusé par l’AFSSAPS)

� Avis aux Promoteurs : Mise en place et conduite en France d’essais cliniques portant sur une préparation de thérapie cellulaire, tissus, organes, produit sanguin labile (version du 10/11/09 - diffusé par l’AFSSAPS)

� Avis aux Promoteurs: Mise en place et conduite en France d’essais cliniques portant sur des dispositifs médicaux et dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (version du 06/07/11 - diffusé par l’AFSSAPS)

� Avis aux Promoteurs d’essais cliniques ne portant pas sur des produits de santé(version du 01/01/09 - diffusé par l’AFSSAPS)

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VIGILANCE DES ESSAIS CLINIQUES :LES DEFINITIONS

ET LES NOUVEAUX ACRONYMES

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DÉFINITIONS (1)

� Événement indésirable :� Toute manifestation nocive survenant chez 1 personne qui se prête à 1

recherche biomédicale, qu’elle soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche.

� Événement indésirable grave :� décès� mise en jeu du pronostic vital� hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation� incapacité ou handicap importants ou durables� anomalie ou malformation congénitale

ou tout autre événement indésirable jugé comme « médicalement significatif »

� Effet indésirable d’une recherche :� Tout événement indésirable dû à la recherche

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DÉFINITIONS (2)

� Effet indésirable inattendu� Tout effet indésirable du produit dont la nature, la sévéritéou

l'évolution ne concorde pas avec les informations figurant dans :

• le RCP lorsque le ME dispose d’une AMM dans un État membre de la CEE et qu’il est utilisé conformément à celle-ci,

• la notice d’instruction ou la notice d’utilisation complétée de la liste des effets indésirables attendus accompagnée de la justification du caractère attendu de ces effets (lorsque le DM fait l’objet d’un marquage CE),

• la brochure pour l’investigateur ou le protocole (dans les autres cas).

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Événements indésirables

Effets indésirables

Suspicions d’effets

indésirables graves

inattendus

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DÉFINITIONS (3)

� Fait nouveau :� Toute nouvelle donnée de sécurité qui pourrait :

• modifier significativement l’évaluation du rapport bénéfices/risques d’un ME ou de l’essai

• conduire à envisager des modifications concernant l’administration du ME ou la conduite de l’essai

� Exemples : augmentation de la fréquence d’apparition d’un effet indésirable grave attendu, suspicions d’effets indésirables graves inattendus survenus chez des participants ayant terminé l’essai …

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� ME /IMP (Médicament Expérimental / Investigational Medicinal Product)

� AC/CA (Autorité Compétente / Competent Authority)

� CE/EC (Comité d’éthique / Ethic Committee)

� EIG / SAR ( Effet indésirable grave / Serious Adverse Reactions)

� EIGI / SUSAR (Effet indésirable grave et inattendu / suspected unexpectedserious adverse reaction)

� RAS/ASR (Rapport annuel de sécurité / annual safety report)

� BI /IB (Brochure Investigateur / Investigator’s brochure)

� RCP/SmPC(Résumé des caractéristiques du produit / Summary of Product Characteristics)

ACRONYMES (Français/Anglais)

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VIGILANCE DES ESSAIS CLINIQUES :OBLIGATIONS DE L’INVESTIGATEUR

ET DU PROMOTEUR

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OBLIGATIONS DE L’INVESTIGATEUR(Art. R. 1123-54)

� Notification au promoteur :� sans délai : tous les événements indésirables graves + follow-up

(excepté ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure pour l'investigateur comme ne nécessitant pas une notification immédiate)

� des événements indésirables et des résultats d'analyse anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour l'évaluation de la sécurité(conformément aux exigences de notification définies dans le protocole et dans les délais spécifiés par celui-ci)

� des informations complémentaires concernant les EIG

� Évaluation de la gravité et du lien de causalité

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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR (1)

Évaluer en continu la sécurité des personnesqui se prêtent à une recherche

Poursuite de l’essai

Arrêt prématuréde l’essai

Modifications du protocole

� Un essai ne peut être initié ou poursuivi que si les bénéfices anticipés justifient les risques (Bonnes pratiques cliniques)

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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR (2)

� Évaluation en continue de la sécuritéde chaque médicament expérimental (ou de chaque dispositif médical faisant l’objet de la recherche ou de tout autre élément expérimental).

� Mise en place d’un dispositif et de procédures écritespermettant de garantir la qualitédu recueil, de la documentation, de l’évaluation, de la validation, de l’archivage et de la déclaration des cas d’événements et d’effets indésirables ainsi que des faits nouveaux.

� Évaluation de :� la gravitéde tous les événements indésirables qui lui sont rapportés,� leur lien de causalitéavec chaque ME (ou chaque DM faisant l’objet de la recherche)

et les autres traitements éventuels,� le caractère inattendudes effets indésirables.

� Tous les événements indésirables pour lesquels l’investigateur ou le promoteur estiment qu’une relation de causalité avec le ME (ou le DM) peut être raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d’effets indésirables.

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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR (3): déclaration immédiate

� Quoi ?� Effet indésirable grave inattendu (EIGI) survenu pendant l’essai� Evènements indésirables graves susceptibles d’être liés à la procédure de mise en œuvre du DM� Faits nouveaux de sécurité survenant pendant ou après la fin de l’essai

� Quand ?� Si essai clinique portant sur un médicament ou un dispositif médical :

• 7 jours : décès ou mise en jeu du pronostic vital(+ 8 jours pour le rapport de suivi)• 15 jours : autres EIGI + faits nouveaux de sécurité (+ 8 jours pour le rapport de suivi)

� Si essai clinique ne portant pas sur des produits de santé :7 jours (quelle que soit la gravité)

� A qui ?� AFSSAPS� CPP� Investigateurs concernés� Base Eudravigilance (soumission électronique)

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OBLIGATIONS DU PROMOTEUR (4): déclaration annuelle

� Quoi ? Rapport annuel de sécurité (RAS) = 3 parties :� 1. Analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche

• Description des nouvelles données pertinentes relatives à la sécurité des personnes (pendant la période couverte par le rapport)

• Analyse du profil de sécurité de l’élément expérimental et son impact sur les personnes• Description des mesures prises ou à prendre afin de réduire au maximum les risques observés s’il y a

lieu.• Évaluation et actualisation des bénéfices et des risques de la recherche.

� 2. Liste de toutes les suspicions d’effets indésirables graves (incluant les EIGI) survenus dans la recherche concernée, pendant la période couverte par le rapport

� 3. Tableaux de synthèse de toutes les suspicions d’effets indésirables graves survenus depuis le début de la recherche permettant une vision globale de l’essai

� Quand ?1 fois/an pendant toute la durée de l’essai

� A qui ? à l’Autorité compétente et au CPP

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VIGILANCE DES ESSAIS CLINIQUES : EN RESUME

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INVESTIGATEUR : événements

Gravité / Causalité

PROMOTEUR : effets

Gravité / CausalitéCaractère attendu ou non

SUSAR

ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE GRAVE Déclaration immédiate

INVESTIGATEURS AUTORITES COMPETENTESCPP

Déclaration immédiate

+ Déclaration annuelle (RAS)

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VIGILANCE DES ESSAIS CLINIQUES DONT L’AP-HP EST PROMOTEUR

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VIGILANCE DES ESSAIS CLINIQUES DONT L’AP-HP EST PROMOTEUR (1)

�Base de données de vigilance :

� Saisie des EIG

� Codage MedDRA des pathologies, des antécédents, des indications thérapeutiques

� Production de documents officiels :• CIOMS• Rapport Annuel de Sécurité

� Établissement de listings paramétrables

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� Dictionnaire MedDRA (Medical Dictionary for R egulatory Activities)

� Nécessité d'uniformiser la terminologie médicale utilisée à l'échelle internationale

� Codage de préférence avec la dernière version de MedDRA et le niveau de terminologie le plus bas : Lowest Level Term (LLT)

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� Déclaration au promoteur des événements indésirables graves survenant au cours d’une recherche biomédicale :

� Différents formulaires à disposition en fonction du type de recherche :• Portant sur un médicament• Portant sur un dispositif médical• Portant sur un produit de thérapie génique• Portant sur un produit de thérapie cellulaire• En Hématologie• En Cancérologie• …..

� Ces formulaires à adapter en fonction de la recherche

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� Une déclaration doit comporter au minimum les 4 éléments suivants :� un patient identifiable (par un code unique pour l’essai et par les

initiales de ses nom et prénom)� un notificateur� un événement indésirable� un ou des médicaments expérimentaux(ou un produit de thérapie

cellulaire/génique ou un dispositif médical ou tout autre élément expérimental)


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Complète la page « événements indésirables » du CRF

SURVENUE D’UN ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE

L’investigateur s’assure que le patient reçoit les soins adaptés et a bien été informé (loi du 4 mars 2002)

Evénement indésirable considéré comme grave?

Oui

Complète le formulaire de déclaration d’événement indésirable grave et le signe pour validation

Non

Notification de cet événement indésirable prévue dans le

protocole ?

Oui

Non

Reporte l’évolution dans le CRF

Le classe avec l’AR du fax, à l’emplacement prévu à cet effet

Assure le suivi du patient et transmet par fax au DRCD autant derapports de suivi que nécessaire

Assure le suivi du patient et surveille, pour les cas non

graves, l’éventuelle apparition de critères de gravité

Le transmet immédiatement par fax au DRCD

Complète la page « événements indésirables » du CRF

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MONITORING SUR SITE :

l’ARC s’informe de la survenue d’un nouvel événement indésirable grave auprès de l’équipe

Nouvel événement indésirable grave survenu ?

Oui

Non

Déclaration de cet événement indésirable prévue dans le

protocole ?

Non

Oui

Evénement indésirable grave déclaré au promoteur ?

Contrôle à l’aide d’un tableau de suivi des EIG que toutes les informations

relatives à ces EIG ont été transmises au promoteur et fait établir un rapport de

suivi le cas échéant.

Il tient à jour son tableau des événements indésirables non graves

Il vérifie que tous les événements indésirables ont été reportés dans le

CRF.

Oui

Non

Fait établir un formulaire de déclaration et si possible le faxe au DRCD

Rappelle à l’Investigateur ses obligations en matière de vigilance

Il vérifie que le patient ayant présentéun événement indésirable grave ou non

a bénéficié d’un suivi et que l’EI est bien renseigné dans le dossier médical

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VIGILANCE DES ESSAIS CLINIQUES :COMMENT AMELIORER LA QUALITE

DES DONNEES

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QUALITE DES DONNEES (1)

� L’investigateur est tenu de s’assurer de la qualitédes données de pharmacovigilance communiquées au promoteur.

� Mais des problèmes peuvent être rencontrés…

� La plupart sont liés à des données :� inexactes,� incomplètes,� illisibles�et/ou incohérentes avec les documents sources.

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� Ces problèmes peuvent concerner aussi bien les informations relatives à la PERSONNE ayant présentél’événement indésirable…� numéro de code identifiant la personne� initiales� sexe� âge / date de naissance� poids / taille� antécédents médicaux / familiaux� date d’inclusion / de randomisation (le cas échéant)� bras de traitement (le cas échéant)

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Exemples de problèmes rencontrés

� Données inexactes� Inversion de l’initiale du nom et du prénom� Confusion entre le numéro de patient et le numéro de traitement� Confusion entre la date de naissance et la date d’inclusion� Confusion de bras (erreur rare mais gravissime si EIG lié à la

recherche !)

� Données incomplètes� Poids et/ou taille non renseigné� Bras non renseigné (case non cochée)� Date d’inclusion et/ou de randomisation non renseignée� Antécédents non renseignés (ou absence ?)

� ….

� Attention aussi à préserver l’anonymat du patient (CRH)

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� Ces problèmes peuvent concerner aussi les informations relatives au(x) MEDICAMENT(s)…� nom / dénomination commune internationale� indication� dosage� posologie� voie d’administration� date du début de traitement / date d’arrêt du traitement� durée du traitement� résultats de la levée de l’insu (le cas échéant)� évaluation par l’investigateur du lien de causalité de l’événement

indésirable avec le(s) médicament(s) expérimental (aux))

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�Données inexactes�Ne pas confondre médicaments concomitants et

médicaments administrés pour traiter l’EIG

�Données incomplètes�Date de début et de fin non renseignées�Évaluation du lien de causalité de l’EI avec le(s)

médicament(s) non renseignée�Médicaments concomitants non renseignés (ou absence ?)

�…

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� Ces problèmes peuvent concerner aussi les informations relatives à l’ÉVÉNEMENT INDÉSIRABLE…� gravité� description complète� dates et horaires de début / de résolution� durée� conséquences de l’arrêt du traitement et, le cas échéant, de sa

réintroduction� lieu de survenue� évolution� résultats des examens complémentaires et traitements spécifiques requis� cause du décès (le cas échéant)

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� Données inexactes� Date erronée (changement d’année)� Décès sans autre précision (il s’agit d’1 gravité ou d’1 évolution…)

� Données incomplètes� Date de survenue non renseignée� Date de fin non renseignée si évolution favorable de l’EIG� Mesures symptomatiques prises

� Données illisibles� surtout dans la partie « description de l’EIG »

� Données incohérentes avec les documents sources� Date de survenue de l’EIG / au CRH

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� Ces problèmes peuvent concerner aussi les informations relatives au NOTIFICATEUR.� nom� adresse� numéro de téléphone� spécialité� imputabilité

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�Données incomplètes�Signature mais pas de nom en toute lettre� Imputabilité non renseignée

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DONNEES DE MAUVAISE QUALITE : QUELLES CONSEQUENCES ?

� Envoi fréquent de demande d’informations complémentaires(= « queries »), nécessaires à la bonne évaluation de la déclaration de pharmacovigilance

� Temps+/- long pour recueillir des données de qualité et précieux pour le bon suivi de l’essai, d’autant plus s’il est très risqué…

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Merci de votre attention

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