vieillissement et longévité
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Vieillissement et Longévité. Hugo Aguilaniu Ecole normale supérieure de Lyon. =====. Que savons-nous de la génétique du vieillissement?. Le vieillissement est multifactoriel. La génétique n’explique pas tout mais une bonne partie… - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Vieillissement et Longévité
Hugo AguilaniuEcole normale supérieure de Lyon
Que savons-nous de la génétique du vieillissement?
• Le vieillissement est multifactoriel. La génétique n’explique pas tout mais une bonne partie…
• Depuis un vingtaine d’années, les études génétiques du vieillissement ont beaucoup progressées.
• Nous utilisons des animaux simples:– Le nématode: Caenorhabditis elegans– La drosophile: Drosophila melanogaster– La souris: Mus musculus– Les primates non-humains: Macaca mulata
Caenorhabditis elegans
• C. elegans est un nématode qui mesure 1mm et qui est transparent• Il est hermaphrodite (et parfois mâle).• Son génome est séquencé et nous pouvons le manipuler facilement
Le père fondateur: Sydney Brenner Prix Nobel 2002
Tout commença avec un ver au cycle de vie particulier…
1. Le stade Dauer (dormant) est initié quand les conditions sont difficiles
3. Donc, la durée de vie dépend du stade qui dépend lui même des conditions de vie.
4. Quels sont les gènes qui régulent l’entrée, le maintien et la sortie de « Dauer »?
2. Les « Dauer » vivent beaucoup plus longtemps
Découverte des gènes de la longévité• En 1993, Cynthia Kenyon découvre que diminuer l’activité du
récepteur à l’insuline, DAF-2, peut doubler la longévité du nématode
La voie de l’insuline
DAF-2/InsR
FOXO3a
SMK-1
SIR-2
Longevity
MAPK/JUNK
TOR?
PTEN
Les progrès sont spectaculaires!!!
La voie de l’insuline régule la durée de vie des mammifères et probablement de l’homme
Holzenberger et al, Nature 2003
Evolution: pourquoi vieillissons-nous?
Pourquoi la durée de vie n’a-t-elle pas été optimisée? (nous devrions vivre plus longtemps!!)
La durée de vie n’est pas un trait « sélectionnable ».
Comment un gène peut il affecter la durée de vie?
• Indirectement
• La résistance au stress corrèle avec la longévité
• La fertilité corrèle inversement avec la longévité
• Un programme « pour durer » peut être implémenter est quand le reproduction est limitée.
Quels sont les gènes de la longévités?
Les gènes régulant le lien entre prise alimentaire et longévité
• La voie de l’insuline• La Restriction Calorique
InsR
FOXO3a
TOR
SIR-2
Longévité
MAPK/JUNK
Pour
cent
. viv
ant
Temps
?Effet :1. d’une restriction calorique2. d’une baisse de la voie de l’insuline3. d’une mutation
La Restriction Calorique
• Quand un animal ingère 40 to 70% de son régime ad libitum, sa durée de vie peut être augmentée de prés de 50%.
• Presque toutes les espèces répondent de manière similaire.
• Comment cela fonctionne-t-il?
1. La RC a un impact négatif sur la reproduction 2. Le RC augmente la résistance au stress
La Restriction Calorique a des bénéfices évidents:
Les bénéfices principaux:Faible incidence des maladies liées au
vieillissement:- Cancer- Maladie cardio-vasculaires- Neuro-dégénération- Sarcopénie
Pourquoi ne pas le faire?Parce qu’elle est trop sévère:
- Irritabilité- Dépression- Asociabilité- Faible température corporelle et libido
TOR
DR receptor(s) ?
FOXA
LONGEVITY
La Restriction Calorique
Autophagie TraductionEndocytic recylcing
NRF2
Nutriments (?)
AMPK
CRTC1
Energie (?)
SMK-1CREB-1
La sous régulation de TOR allonge la durée de vie
Les gènes régulant le lien entre dépense énergétique et longévité
Export (?)
Complex I/III/IV/F0F1
Mito TF(s) ?
LongévitéPour
cent
. viv
ant
Temps
Effet d’une baisse de l’activité mitochondriale
?
La voie mitochondriale
Export (?)
Mito TF(s) ?
Longévité
ATP-3/CYC-1/NUO-2/CLK-1/ISP-1
Un processus dose-dépendent et cellule non-autonome
Durieux et al, 2007 and 2011
Inhibition
• Les synthèse des hormones stéroidiennes
Les gènes régulant le lien entre reproduction et longévité
Cellules Gonadales
DAF-12
Longévité
?
NHR-80
FAT-6
Longévité
DAF-16
Lipase
Ac. Oleique
DAF-9Po
urce
nt. v
ivan
t
Temps
Effet d’une reproduction affaiblie
?
Les lignées cellulaires sont fixes et connues chez C. elegans
Bob Horvitz et John Sulston « Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans », Dev Biol, 1977
L’ablation de la lignée germinale allonge la durée de vie
Hsin and Kenyon, Nature, 1999
NHR-80 est spécifique de la longévité de la reproduction
Frac
tion
aliv
e
Days
Wild typenhr-80glp-1 glp-1;nhr-80
NHR-80 peut allonger la durée de vie
Days
glp-1
Fra
cti
on
ali
ve
Wild type
non transgenics siblingsNHR-80 OE
Days
Fra
ctio
n a
live
non transgenics siblingsNHR-80 OE
Nos résultatsDAF-16=FOXODAF-12=LXRFAT-6=SCD1
Cellules Germinales
NHR-80
Gènes médiateurs
Longévité
Trouver les gènes médiateurs
Germ Cells
LXR
Longévité
Cibles critiques
HNF4
SCD1
Longévité
FOXO
OA
+LIPASE
PHA-4
TOR
Longévité
Les gènes impliqués
Un lien entre reproduction, nutrition et longévité?
TOR
DR receptor(s) ?
FOXA
LONGEVITY
AutophagyProtein
translationEndocytic recylcing
SNRF2
Nutrients (?)
AMPK
CRTC-1
Energy status (?)
Conclusions:
1. La longévité est hautement plastique.
2. Elle répond à l’environnement:
* Nutrition
* Reproduction
3. Des gènes sont les médiateurs de ces réponses
Merci.