valdes johanna d1 (cr : paul seisson) …©sirables-m... · e. méthode d'identification...

BIOMEDECINE QUANTITATIVE – Identification des effets indésirables médicamenteux

30/03/2016VALDES Johanna D1 (CR : Paul SEISSON)Biomédecine QuantitativeDr J.C. DUFOUR12 pages

Identification des effets indésirables des médicaments

A. Introduction

I. Un peu d'histoire (et un peu de science... fiction)

La pharmacopée vient de la notion de pharmakos qui chez les grecs désignait un individu ou un animal qui étaitoffert aux Dieux pour satisfaire leurs colères. Le pharmakos est généralement un prisonnier, un malfaiteur, uncondamné à mort, un déchet de la société mais qui est innocent du mal que l'on veut apaiser. On introduit ainsila notion d’ambivalence entre nocivité et bénéfices. (Illustration par la roman Dr Jenkyl et Mr Hyde)Nous allons nous intéresser aux méthodes permettant d'identifier les effets indésirables liés aux médicaments.

• Position du problème : Les effets indésirables en France représentent :

– 5 à 10% des hospitalisations– 5 à 10% des consultations– Surviennent chez 25 à 30% des malades hospitalisés liés aux médicaments absorbés– 140 000 séjours hospitaliers par an– 10 000 .à 30 000 décès par an (4ème cause de décès dans le monde )– 30 à 50 % des effets indésirables pourraient être prévenus.

• Pourquoi ? Seuls les effets indésirables les plus fréquents sont connus au début de la commercialisation d'un médicament.

– Etudes de toxicologies sont partiellement transposables.– Etudes de phase I, II, et III sont réalisées sur un petit nombre de sujet.– Les évènements apparaissent après un long délai d'exposition.– Les conditions réelles d'utilisation sont différentes.– Il y a une plus grande variabilité des sujets lors de l'utilisation en population générale.

1/12

Plan

A. Introduction I. Un peu d'histoire (et un peu de science... fiction) II. Quelques généralités et définitions utiles

B. Organisation de la pharmacovigilance I. Définition II. Organisation de la pharmacovigilance en France III . Méthodes en pharmacovigilance

C. Méthodes d'imputabilité I. Imputabilité intrinsèque II. Imputabilité extrinsèque III. Niveau d'informativité

D. Principes des méthodes d'identification E. Méthode d'identification utilisant des règles d'association


• A la source des effets indésirables on a :– La diversité de la nature humaine :

→ Approche épidémiologique = prévoir/étudier la réactivité du plus grand nombre (pharmacoépidémiologie) :on va s’intéresser à un ensemble d'individus au sein de la population.→ Approche individuelle (pharmacogénomique, pharmacogénétique) : on va faire une étude individu parindividu et non pas sur l'ensemble de la population. On cherche étudier la susceptibilité individuellespécifique de l'individu.

– Pathologies associées (à la pathologie d'origine pour laquelle le médicament est prescrit.)– Interactions xénobiotiques (autres médicaments, aliments, contaminants de l'environnement)– Autres éléments …

• Tableaux cliniques des effets indésirables :Les effets indésirables se manifestent de manière très variées :

– effets cutanés– cardiaque– neurologiques Quasiment toute la sémiologie ! – psychiatrique– fractures, chutes, ...

• Bref historique :Deuxième partie du XXème siècle marque les débuts de la pharmacologie moderne : les effets indésirables sontconstatés mais « ils ne sont rien » au regard des succès thérapeutiques des antibiotiques, diurétiques,antihypertenseurs, psychotropes...

1960 : Affaire de la thalidomide (Mondial).La thalidomide était un médicament anti-nauséeux, tranquillisant, donné aux femmes enceintes. Sauf que cemédicament provoquait une agénésie des membres chez les enfants. Il y a eu plus de 20 000 cas recensés dansle monde. D'où l’intérêt de s’intéresser à la nocivité des médicaments. Suite à ça, l'OMS a mis un place uneméthodologie visant à encadrer les essais cliniques des médicaments afin de limiter les effets indésirables.

Années 70 :→ Distilbène et cancer génitaux chez les filles dont la mère a été exposée→ Pharmacovigilance permet d'identifier très tôt les syndromes polymalformatifs provoqués par les rétinoides.→ Le centre d'Uppsala (OMS) est opérationnel , c'est le centre mondial de surveillance des effets indésirables.

Années 80 :En France, on organise et on rend obligatoire la déclaration des effets indésirables.

II. Quelques généralités et définitions utiles

Ne pas faire la confusion entre événement et effet indésirable.

▪ Événement indésirable : (Adverse Drug Event ADE) Toute manifestation indésirable survenant chez unepersonne pendant un traitement, qu'elle soit considérée ou non comme liée à un médicament.

▪ Effet indésirable : (Adverse Drug Reaction) Réaction nocive et non voulue à un médicament se produisantaux posologies normales ou résultant d'un mésusage de celui ci (notion de causalité).

2/12


▪ Effet indésirable décrit (attendu) : Effet indésirable dont le type, la gravité ou la fréquence sont mentionnésdans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). C'est le plus souvent expliqué par une des propriétéspharmacologiques du médicament. Il est prévisible et peut être évité ou atténué.

▪ Effet indésirable non décrit (inattendu): Effet indésirable dont la nature, la gravité ou la fréquence ne sontpas mentionnés dans le RCP. Il est imprévisible ( intérêt de l'identification par la pharmacovigilance).

▪ Effet indésirable grave : Il est létal ou susceptible de l'être. Il entraine une invalidité/incapacité importante oudurable. Il provoque ou prolonge une hospitalisation. Il se manifeste par une anomalie/modificationcongénitale.

B. Organisation de la pharmacovigilance

I. Définitions

Les effets indésirables sont détectés grâce à la mise en place des méthodes de pharmacovigilance avecplusieurs objectifs :

– Surveillance– Evaluation– Prévention primaire, secondaire des risques– Quantification et gestion du risque– Information

NB : La pharmacovigilance permet également la mise en évidence de nouvelles propriétés pharmacologiques.Des effets indésirables peuvent devenir de nouvelles indications thérapeutiques.

II . Organisation de la pharmacovigilance en France

Il y a 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) (schéma peut être modifié suite à la réorganisationdes régions). Ils assurent :

– le recueil, validation et évaluation des effets médicamenteux.– Les réponses aux professionnels de santé et aux patients.

3/12


→ L'Agence Nationale de Sécurité duMédicament et des produits desanté(ANSM) est chargée d'organiser lapharmacovigilance au niveau national.Cette agence synthétise les informationsrecueillies par les centres régionaux. Des liens, et des coopérations s'organisentavec les instances européennes etmondiales. (Uppsala à l'échelle mondiale,European Medicinis Agency à l'échelleeuropéenne).Les firmes pharmaceutiques ont aussil'obligation d'assurer le suivi desmédicaments qu'ils commercialisent et designaler à l'ANSM les effets indésirablesobservés.Depuis peu, les pat ients peuventégalement faire le signalement d'effetindésirable (suite à l'affaire Médiator).

• Activités de l'ANSM :

◌ Origine des notifications recueillies par les centres régionaux de pharmacovigilance – CRPV :

Il existe une fiche de déclaration des effets indésirables dans laquelle est mentionnée entre autres, la date denaissance du patient, son âge, son poids, sa taille.Il y a un encadré dans lequel doit être décrit les effets indésirables → Le problème est que pour le même effetindésirable la description par le patient peut être différente. Il y a donc une nécessité de re-coder l'informationc'est la phase de validation du signalement d'un effet indésirable.

4/12


III . Méthodes en pharmacovigilance

Pour détecter un effet indésirable, on peut se baser sur :– Pharmacologie / toxicologie expérimentales → Etudes précliniques partiellement transposables à

l'utilisation en routine médicament chez l'homme.– Essais cliniques ( phase I à III) → Durée courte, nombre limité de sujets, objectif principal n'est pas la

détection des effets indésirables mais l'évaluation de l'efficacité du médicament.– Analyse des notifications spontanées → Seuls 5% des effets indésirables sont détectés de cette

manière.– Revue des cas ( sur des dossiers par des experts) → Efficace mais chronophage (cela prend

énormément de temps et c'est également très fastidieux car elle nécessite l'analyse d'un très grandnombre de dossiers médicaux ; donc ce n'est pas une méthode très utilisée.)

– Autres méthodes :→ Dataming (utilisation de méthodes de statistiques et/ou d'Intelligence Artificielle pour rechercher desmotifs/pattern dans des grandes bases des données structurées).

Exemple : La découverte des effets indésirables du Médiator est liée au fait que l'on est accès en Franceà la base de données de la Sécurité Sociale. Sont enregistrés dans cette bases de données les médicamentsdélivrés au patient ainsi que les hospitalisations. Ainsi, le parallélisme a permis de mettre en évidence lacorrélation entre la consommation du médicament et les effets indésirables engendrés.

• Différentes méthodes sont utilisées sont utilisées en pharmacoépidémiologie : – Études cas témoins– Études rétrospectives dans le cas des médicaments anciens – Études de cohorte en phase IV (suivi spécifique de certains sujets traités) – Exploration de différentes bases de données médicales ou médico-administratives (DPI, PMSI,

SNIIR-AM,…) par diverses méthodes (datamining, NLP, …)

• Il y a deux difficultés dans la détection des effets indésirables :– C'est par exemple le cas d'un médicament qu'on incrimine volontiers, et on passe à côté d'un autremédicament connu comme étant plutôt bénin.– C'est le fait de penser qu'un effet indésirable est du à un médicament mais ce n'est pas le bon. En fait, il y adeux médicaments administrés simultanément, ce n'est pas le premier (que l'on croyait coupable de l'effetindésirable) mais le deuxième.

Ceci amène à nouveau à la notion de causalité = d'imputabilité, il faut être sur que c'est bien le médicamentqui a provoque l'effet indésirable. En effet, c'est beaucoup plus difficile à analyser lorsque le patient prend uncocktail de médicament.

C. Méthodes d'imputabilité

• Définition : L'imputabilité est :

– le degré de causalité entre l'effet constaté et la prise du médicament. Elle implique l'étude du rôle pourchaque médicament pris par un patient en utilisant une méthode d'imputation.

La méthode française d'imputabilité conduit à définir 3 grades ou scores : → une gradation de l'imputabilité intrinsèque basée sur l'étude du cas, la notification (aux agences

régionales).→ une gradation de l'imputabilité extrinsèque basée sur les connaissances externes aux cas

(bibliographie +++)→ une gradation du niveau d'information des données disponibles = niveau d'informativité.

5/12


I. Imputabilité intrinsèque

a. Critères chronologiques :

➢ Délai entre la prise du médicament et survenue de l'effet indésirable ▫ Soit que le délai est suggestif c'est-à-dire qu'on est sure que l'effet est du à la prise du médicament

(par exemple choc anaphylactique suite à une administration intra veineuse d'un médicament) ▫ Soit le délai est incompatible (par exemple le médicament est pris après l'apparition de l'effet) ▫ Soit le délai est compatible c'est à dire ni suggestif ni incompatible.

➢ Ré-administration du médicament incriminé (fortuite ou volontaire) ▫ Soit R(+) , lors de la ré-administration l'effet se reproduit mais il faut être sur que l'effet avait

disparu avant la ré-administration. ▫ Soit R(-), on ré-administre le médicament de manière fortuite ou volontaire et l'on observe aucun

effet. ▫ Soit R(0) : le médicament n'est pas ré-administrer, soit on ne peut pas conclure.

➢ Evolution de l'effet à l'arrêt du traitement ▫ Soit c'est suggestif : l'effet a régressé à l’arrêt du traitement. ▫ Soit c'est non suggestif : l'effet n'a pas régressé, les lésions persistent voir sont même aggravées. ▫ Soit compatible c'est à dire que c'est ni suggestif ni non suggestif.

On peut ainsi établir une table de décision où chaque critère est noté :

b. Critères sémiologiques :

➢ Sémiologie clinique ou paraclinique évocatrice du rôle du médicament ▫ Soit elle est évocatrice (par exemple réaction au niveau du site d'injection, ou bien hémorragie sous anti vitamine K) ▫ Soit elle est non évocatrice.

➢ Facteur favorisant ( terrain ou situation) bien validé dans le couple Effet indésirable /Médicament. ▫ Soit il est retrouvé (par exemple, un problème hépatique survenue chez un patient alcoolique chez qui le

foie est abimé, interaction médicamenteuse, particularité génétique) ▫ Soit non retrouvé.

➢ Résultat d'examen complémentaire spécifique fiable du couple Effet indésirable/médicament ouréponse à un antidote.

▫ Soit L(+), on a fait des examens complémentaires et ceux ci sont positifs (par exemple on observe une réaction cutané lors d'un test cutané ou bien à l'injection d'un antidote l'effet disparaît).

▫ Soit L(-) on a fait des examens et ils sont négatifs ▫ Soit L(0) on a pas fait les examens complémentaires, ou bien ils sont non concluants.

6/12


➢ Autre cause non médicamenteuse. ▫ Soit elle est absente ▫ Soit elle est non recherchée ou non signalée ▫ Soit elle est présente

Ici aussi, on peut établir une table de décision :

• Gradation finale à 7 modalités : Combinatoire de scores Chronologiques et Sémiologiques ;Avant on parlait de score d'imputabilité fortement probable, moyen probable...Ce score est mentionné et géré pour savoir si on peut imputer l'effet indésirable au médicament.

7/12


II. Imputabilité extrinsèque

Ce score est obtenu à partir des informations retenus dans la bibliographie (RCP, littérature …)

• Score bibliographique à 4 modalités :– B 4 - effet attendu → Effet dont la nature, la gravité, l'intensité et l'évolution correspondent aux

informations décrites dans le RCP.

– B3 - effet référencé ou largement publié avec ce médicament dans des ouvrages de références et/ou desbases bibliographiques (Embrase,Excerpta Medica, Medline...).

– B2 - effet publié une ou deux fois dans un journal scientifique ou dans une base de données (avec unesémiologie différente ou publié avec un autre médicament de la m.me classe pharmacologique et/ouchimique ou données purement expérimentales)

– B1 - effet non publié conformément aux définitions de B3 ou B2.

III.Niveau d'informativité

• Pour chaque couple Effet indésirable/médicament : → a = Délai de survenue de l'effet indésirable par rapport à la période d'exposition au médicament→ b = Notion d'arrêt ou de poursuite du médicament ou de modification de posologie.

Soit on a les deux informations, soit on ne les a pas. On en déduit donc les niveaux d'informativité suivant :Si a et b sont renseignés → NI 2 (Niveau d'informativité 2)Si a ou (exclusif) b est renseigné → NI 1Si ni a, ni b sont renseignés → NI 0

D. Principes des méthodes d'identification

• Objectif : rechercher un signal (évènements indésirables dépassant un certain seuil)• Seuil :

– valeur admise ou attendue– valeur subjective ou établie par un modèle statistique (par exemple: limite supérieure de l'intervalle de

pari bâti autour du taux d'incidence d'un évènement)

Rappel : évènement indésirable = couple effet/médicament. L'existence d'une association ne signifie pas nécessairement une causalité.

8/12


On dispose de bases de données à explorer , on a par exemple des dossiers médicaux de l'ANSM, et desdossiers médicaux provenant de différents hôpitaux. On liste tous les faits : évènement versus médicament. Parexemple, évènement = prurit, fractures.. et on liste tous les médicaments que le patient a pris. On regardeensuite le nombre de fois où le médicament 1 (M1) a été associé à l’évènement 1 (E1), ici 17 fois. (Voir tableaude cooccurrences ci dessus).Du tableau de cooccurrences ci dessus, je déduis une table de contingence.

9/12


Le seuil est-il dépassé ? Plusieurs méthodes sont utilisées pour le déterminer.

E. Méthode d'identification utilisant des règles d'association

Ces méthodes ont été utilisées très largement dans la grande distribution (analyse du panier de la ménagère pourévaluer la consommation et adapter la tactique commerciale).

Règles d'association :L'objectif des règles d'associations est de rechercher des associations entre des faits.

• Exemples:– Analyse du « panier de la ménagère » ( Quels sont les produits qui tendent à être achetés ensemble ?)– Recherche de complications dues à des associations de médicaments.

Le principe des règles d'association est d'établir un tableau de co-occurrence entre les faits et en déduire desrègles de la forme « si condition alors résultat ».

- Si A alors B- Si A et B alors C ...

10/12


On veut étudier 5 faits, entre prise de médicament et évènement.Fait A : 80 patients sur 100 ont pris ce médicament.Fait B (transformation en loup garou) : 40 patients sur 100 ont présentés ce fait.

• Règles envisagées :Si j'ai A (si j'ai pris le médicament ) alors j'ai B (alors je me suis transformé en loup garou) , ceci concerne alors20 patients sur 100.Pour calculer la confiance de la règle, il faut regarder combien de fois le fait d'avoir l’évènement B sachantqu'il y a A → Ceci concerne 20 patients sur 80.Si j'ai une confiance à 100%, ma règle est toujours vraie (ex : si C alors B.)

En regardant le support, la confiance et l’amélioration je vais choisir ma règle.

L’amélioration prend une valeur comprise entre 0 et 1. Si l'amélioration est proche de 1, on a une associationsignificative entre fait et résultat.

11/12


Méthode générique pour la recherche de règles :• Une liste de n faits étant définie, on considère une liste de m cas. On procède comme suit :

1. On calcule le nombre d’occurrences de chaque fait2. On calcule le tableau des co-occurrences pour les paires de faits3. On détermine les règles de niveau 2 en utilisant les valeurs de support, confiance et amélioration4. On calcule le tableau des co-occurrences pour les triplets de faits5. On d.termine les règles de niveaux 3 en utilisant les valeurs de support,confiance et amélioration6. …

12/12

valdes johanna d1 (cr : paul seisson) …©sirables-m... · e. méthode d'identification...

Documents