V Delcey, P Sellier, S Mouly, P Clevenbergh, J-F Bergmann

Service de Médecine Interne A

Hôpital Lariboisière, 75010 Paris

Prise en charge du patient infecté par le

VIH

Prise en charge du patient infecté par le VIH

Découverte de la séropositivité et bilan initial

Quand débuter un traitement antirétroviral ?

Quel traitement instaurer ? Surveillance du patient sous traitement Quand changer le traitement ? Comment changer le traitement ?

2 paramètres essentielsCD4 et charge virale

Le virus : 1 à 10 milliards de particules virales produites par jour

Destruction progressive des CD4 et du système immunitaire (sans traitement la diminution des CD4

est d’env 50/mm3 par an conduisant à une maladie SIDA en 1O ans)

Plus la charge virale est élevée, plus la destruction lymphocytaire est intense, plus l’évolution de l’infection vers le sida et la mort est rapide

Interpréter les CD4

NOM DE L’EXAMEN UNITES VALEURS DE REFERENCE

Sous-population lymphocytaire

CD3 ABS  Cells/µl 625-2460

CD3% Percent 60-90

CD3+/CD4+ (HELPER) ABS  Cells/µl 423-1724

CD3+/CD4+ (HELPER) % Percent 32-68

CD3+/CD8+ (SUPPRES) ABS Cells/µl 140-958

CD3+/CD8+ (SUPPRES) % Percent 10-36

CD4/CD8 ratio Ratio 0.90-6

Facteurs influençant les CD4

Variation nyctémerrale et saisonnière;

dénutrition Corticoides; Pathologie intercurrente; Co-infection; Variation inter-laboratoire; Attention au nombre absolu de globules blancs

Charge Virale VIH

PCR VIH : exprimée en copies/ml ou en log de 10 Seuil d’indetectabilité : < 50 copies/ml ou 1,7 log

Une variation de 0.5 log ou x3, /3 en valeur absolue est considérée comme significative

Objectifs du traitement antirétroviral

Abaisser au maximum la charge virale

Restaurer l’immunité Freiner (arrêter) la progression de la maladie

Bilan initial

Examen clinique (sans oublier l’examen gynécologique)

NFSplaq, iono sanguin, chol et TG CD4-CD8, charge virale VIH (CV), bilan hépatique, sérologies VHB et VHC Sérologie toxoplasmose, CMV, TPHA-VDRL, Rx thorax FO et virémie CMV si CD4 < 200/mm3

QUELS PATIENTS TRAITER ?

Il n’y a pas de réponse univoque fondée sur les résultats d’un essai thérapeutique contrôlé

La décision de débuter un traitement antirétroviral (ARV)

doit être individualisée en comparant - les bénéfices escomptés = restauration immunitaire - Les risques encourus = complications à long terme

Le choix du moment et des modalités du premier traitement antirétroviral s’envisage différemment selon qu’il s’agit d’un patient asymptomatique régulièrement suivi ou d’un patient pris à un stade avancé de la maladie, particulièrement à l’occasion d’une infection opportuniste

Patient VIH symptomatique

Infection VIH symptomatique concerne les patients présentant

une infection opportuniste ou une autre affection de la catégorie C de la classification CDC 1993 ou

des symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B (candidose oropharyngée sévère…)

Stade A

Infection VIH asymptomatique Primo-infection (2 à 8 semaines après la

contamination)

Lymphadénopathie persistante généralisée

Phase asymptomatique d’infection chroniquecliniquement latente mais biologiquement active

Stade B

Manifestations mineures : Angiomatose bacillaire Candidose oropharyngée Candidose vaginale persistante Dysplasie du col Leucoplasie orale chevelue de la langue Zona récurrent ou envahissant + d’un dermatome Purpura thrombocytopénique auto-immun Neuropathie périphérique

Stade C

Toxoplasmose Pneumocystose Cryptococcose Infection à CMV, HSV Encéphalopathie VIH LEMP Septicémie à salmonelle Tuberculose, histoplasmose Infection à mycobactérie

atypique Pneumopathie bactérienne

récurrente Cryptosporidiose,

isosporose, microsporidiose, coccidiomycose

Candidose oesophagienne

Sarcome de kaposi Lymphome de Burkitt Lymphome

immunoblastique Lymphome cérébral

primitif Cancer invasif du col Syndrome cachectique

dû au VIH

Patient VIH + symptomatique

Infection opportuniste sans traitement spécifique

Infection opportuniste nécessitant un traitement

spécifique

Traitement de l’IO

Traitement ARV

Prophylaxie IIaire+ prophylaxie Iaire

PCP et toxo

Patients VIH + asymptomatique

CD4 200/mm3 Ou 15 %

200 CD4 350/mm3 CD4 350/mm3Ou 15 %

CV 100 000Copies/ml

+ CD4 stables

CV 100 000Copies/ml

chute rapide des CD4

ARV + prophylaxie Iaire Pas d’ARV ARV Pas d’ARV

Surveillance trimestrielle

CD4 et CVSurveillance

mensuelle puis trimestrielle CD4 et CV

Surveillance mensuelle CD4 et CV

ARV si détérioration des paramètres biologiques

Prophylaxie primaire des infections opportunistes

La prophylaxie primaire de la pneumocystose et la toxoplasmose doit être systématiquement instaurée quand le nombre de lymphocytes CD4 est inférieur à 200/mm3 ou un pourcentage inférieur à 15 % des lymphocytes totaux (ces 2 valeurs peuvent être discordantes chez certains patients).

La prophylaxie de référence est le cotrimoxazole : Bactrim adulte

1 cp / j , actif sur pneumocystis carinii et toxoplasma gondii.

en cas d’allergie au cotrimoxazole, - pyriméthamine (malocid50 mg/semaine) + disulone (50

mg/j) ou - atovaquone (wellvone) 1 cm (5ml) X 2 /j

En cas d’intolérance à ces 2 traitements, - aérosol de pentacarinat + pyriméthamine.

Prophylaxie Iaire (suite)

en cas de sérologie toxoplasmose négative, il fait insister sur les conseils hygienodiététiques :

- bien cuire la viande, - laver les fruits et les légumes et - éviter le contact avec les chats et

leur litière et recontroler la sérologie tous les 3 mois.

Si CD4 < 75/mm3 : ajouter une prophylaxie vis à vis de l’infection à mycobacterie atypique (MAC) : azythromicine

Prophylaxie secondaire

Il s’agit du traitement d’entretien de l’infection opportuniste à posologie réduite.

À poursuivre jusqu’à restauration immunitaire

Peut être interrompu sous traitement ARV quand le taux de CD4 > 200/mm3 depuis au moins 6 mois

Objectifs du traitement antirétroviral

Abaisser au maximum la charge virale

Restaurer l’immunité Freiner (arrêter) la progression de la maladie

Diminuer la contagiosité et donc réduire le risque de transmission horizontale ou verticale

Quel traitement débuter ?

L’objectif du premier traitement antirétroviral est de rendre la charge virale indétectable à cours terme en quelques semaines, au maximum en 3 à 6 mois.

Le traitement doit comporter l’association de 3 antirétroviraux afin d’éviter l’apparition de résistances

Les 3 classes d’antirétroviraux

Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la réverse transcriptase

Inhibiteurs non nucléosidiques de la réverse transcriptase

Inhibiteurs de la protéase

INRT

INNRT

IP

Inhibiteurs de la fusionInhibiteurs de la fusionInhibiteurs de la fusionInhibiteurs de la fusion

cytoplasmecytoplasme

Inhibiteurs de la transcription inverse

NRTI, NNRTI

Inhibiteurs de la transcription inverse

NRTI, NNRTI

pénétration

Récepteur CD4Récepteur CD4

Co-récepteurs

adhésion

fusion

ADN viral linéaire non intégré

avec 1 ou 2 LTR

ARNm non épissé

ARNm multi-épissé

transcription

particule virale mature

membrane cellulairemembrane cellulaire

noyaunoyau

assemblage

traduction

complexe de pré-intégration

ADN proviral intégré

protéines de régulation

VIH

ADN viraux circulaires

bourgeonnement

Action de la protéase

Action de la protéase

Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV

Inhibiteurs de la fusion

D’après Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21) : 1614-224

INRT Zidovudine = AZT =

rétrovir Lamivudine = 3TC = épivir Emtricitabine = FTC =

emtriva Stavudine = D4T = Zérit Didanosine = DDI = videx Abacavir = ziagen Ténofovir = viréad

Combinaison :

AZT + 3TC = combivir 3TC + abacavir = kivexa FTC + ténofovir =

truvada AZT + 3TC + abacavir =

trizivir

Chaque molécule a des effets indésirables propres et profil de résistance spécifique

INNRT

Efavirenz = sustiva Névirapine = viramune

Barrière génétique faible (émergence très rapide de résistance)

Résistance croisée : 1 seule mutation induit un haut niveau de résistance aux 2 molécules

IP

Fosamprénavir = telzir Indinavir = crixivan Ritonavir = norvir Lopinavir + ritonavir = kaletra Saquinavir = invirase Nelfinavir = viracept Atazanavir = reyataz Aptivus

Les IP sont prescrites boostées par le ritonavir (puissant inhibiteur enzymatique)

La résistance à une molécule est la conséquence d’un cumul de mutations

Traitement de Ière intention d’après le rapport Delfraissy 2004

2 inhibiteurs nucléosidiques

(INRT)+

1 inhibiteur non

nucléosidique(INNRT)

ou1 inhibiteur de protéase (IP) boosté par le

ritonavir

Zidovudineou ténofovir + 3TCou didanosine ou FTCou abacavir

ÉfavirenzOu névirapine

Fosamprénavir ou Indinavir ou lopinavirou saquinavir

Autres choix possibles : 2 INRT + nelfinavir D4T + 3TC + 1 INNRT ou 1 IP/r AZT + DDI + 1 INNRT ou 1 IP/r AZT + 3TC + abacavir si CV < 100 000 copies/ml

Traitement ARV de Ière intention

Le choix initial repose sur :- l’efficacité virologique (combinaison avec 1 IP si infection opportuniste)

- Le désir de grossesse (éviter sustiva)- L’existence d’une co-infection VHB VHC- Les FDRCV- Les autres traitements associés (association rifampicine-IP contre-indiquée)

Traitement des FDRCV

Évaluation du score de risque cardiovasculaire

Prévention active hygiénodiététique

Activité physique et sevrage tabagique

Surveillance poids, consommation OH et apport glucidolipidique

Consultation initiale : 8 à 15 j après le début du traitement

S’assurer de la bonne compréhension du schéma thérapeutique

Renouveler les conseils pour une prise optimale du traitement

A jeun : ddI Au cours du repas : nelfinavir (Viracept)

Détecter les difficultés d’observance Vérifier la tolérance initiale Réaliser un premier bilan bio de surveillance

Critères d’efficacité

Amélioration clinique Diminution de la CV d’un log 10 copies/ml (réduction d’un facteur de 10) après 1 mois de traitement

Indétectabilité (CV < 40 copies/ml) entre le 3ème mois et au plus tard le 6ème mois de traitement

Remontée des CD4 (d’autant plus longue que le déficit immunitaire évolue depuis longtemps)

Suivi ultérieur

La fréquence des consultations ultérieures est fonction de l’état clinique du patient, de la tolérance du traitement et des difficulté d’observance

Si CD4 < 50/mm3 : FO et antigénémie CMV tous les 6 mois Consultation à M1 puis tous les 3 mois Surveillance clinique : poids, TA, dépistage

lipodystrophie, troubles digestifs, signes d’hyperlactatémie (fatigue, amaigrissement, douleurs musculaires), neuropathie, risque cardiovasculaire

Surveillance biologique : CD4 et CV 1X/mois puis/3mois, NFS, transaminases, fonction rénale, phosphorémie et protéinurie si ténofovir, bilan lipidique (cholestérol total, LDL, HDL et TG), glycémie à jeun, dosages plasmatiques des IP.

Les raisons d’un arrêt du traitement

d’ Arminio Monforte et al. AIDS 2000;14:499-507d’ Arminio Monforte et al. AIDS 2000;14:499-507

SOMMAIRE

Lipodystrophie

10

Lipoatrophie du visage Augmentation du tour de taille

Lipohypertrophie mammaire et abdominale

11

Bosse de bison débutante

12

Pseudoveinomégalie

13