Une introduction à la pharmacodynamie

Un apport à la thérapeutique ?

Pr Jean-Luc CracowskiPharmacologie

Université Grenoble Alpes

http://pharmacomedicale.org/le-cnpm/desc-pcet

15 jours : http://tinyurl.com/pharmacodynam

ie

Vous assistez à un cours sur :

La pharmacocinétique

La pharmacodynamie

La thérapeutique pour les nuls

L’histoire de la conquête de l’Ouest Américain

Quelle est la suggestion juste ?

Qu’est ce que la pharmacodynamie ?

Qu’est ce que la pharmacodynamie ?

Pharmacodynamics is the study of the

biochemical and physiological effects of

drugs and their mechanism of action

Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics

Dose de médicament administrée

Concentration du médicament dans la circulation générale

Concentration du médicament au site d’action

Effet pharmacologique

Effet clinique:Activité Toxicité

dissolutionrésorptionAbsorption

transportdiffusionDistribution

Concentration dans d’autres

tissusExcrétion

rénale bilaire

MétabolitesElimination

Phar

mac

ocin

étiq

uePh

arm

acod

ynam

ie

Biotransformation:Intestinale hépatique

Où se situe la pharmacodynamie ?

A quoi sert la pharmacodynamie ?

L’effet des glucocorticoides est principalement lié à leur fixation sur un

récepteur nucléaire « Glucocorticoid-responsive element »

Je suis d’accord

Je suis partiellement d’accord

Je ne suis pas d’accord

Rhen and Cidlowski,N Engl J Med 2005;353:1711

Quelle courbe décrit classiquement les paramètres pharmacodynamiques ?

Regadenoson ?

Regadenoson ?

Regadenoson

Ki = 1.3 µM for the A2A

Regadenoson

Ki = 1.3 µM for the A2A Rat = 6.4 nM

Guinea pig = 18.6 nM

Pour quel mécanisme d’action observera t’on le moins ce phénomène de potentialisation ?

Récepteur couplé à une protéine G

Enzyme transmembranaire

Enzyme intracellulaire

Canal ionique

Récepteur nucléaire

Comment appelle t’onl’effet maximal relatif

d’un agoniste partiel ?

Puissance “potency”

Activité intrinsèque “intrinsic activity”

Effet maximal agoniste “maximal agonist effect”

Emax

EC50

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

Leucotriènes PGG2

PGH2

LTB4

Cys LTLTC4, D4 et E4

ThromboxaneA2PGF2

(PGD2)

PGE2

Prostacycline

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

Leucotriènes PGG2

PGH2

LTB4

Cys LTLTC4, D4 et E4

ThromboxaneA2PGF2

(PGD2)

PGE2

Prostacycline

Préparation du col utérin, Interruption de grossesse

AlprostadilMisoprostol

Dinoprostone, Sulprostone

Géméprost

Dysfonction érectileUlcérations gastro-duodénales

MisoprostolCardiopathies congénitales

Tissue distribution of EP subtypes

Sugimoto Y , and Narumiya S J. Biol. Chem 2007

Quel(s) effet(s) indésirable(s) est (sont) attendu(s) après perfusion intraveineuse

de PGE1 (alprostadil) ?

Diarrhée

Hypotension

Oedèmes périphériques

Fièvre

Douleurs diffuses

Alprostadil and EP receptors

Ki values :• EP1 = 36 nM• EP2 = 10 nM• EP3 = 1.1 nM• EP4 = 2.1 nM• IP = 33 nM

Chen et al., Prostaglandins & other Lipid Mediators 104– 105 (2013)

Quel inhibiteur de HMG coA reductase a la plus grande puissance ?

Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32

Quel inhibiteur de HMG coA reductase a la plus grande puissance ?

Rat = Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32Human = Dansette et al; Experimental and Toxicologic Pathology 2000

6 nM

40 à 100 nM

40 à 100 nM100 à 300 nM

100 à 300 nM

Guanylatecyclasesoluble

GTP GMPc

Relaxation

Cellule musculaire

lisse

Phospho-diesterasesde type V

Métabolites inactifs

Stimulateurs et activateurs de la

guanylate cyclasesoluble

Quelles interactions pharmacodynamiques sont attendues avec le riociguat ?

Guanylatecyclasesoluble

NO

GTP GMPc

Relaxation

Inhibiteurs de phospho-diesterases de type V

Cellule musculaire

lisse

Phospho-diesterasesde type V

Métabolites inactifs

Dérivés nitrés

Stimulteurs et activateurs de la

guanylate cyclasesoluble

Sacubitril/valsartan

Quel(s) interactions(s) liée(s) au sacubitrilsont anticipables ?

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Inhibiteurs de phosphodiesterase de type V

Inhibiteurs de cyclooxygenase

Lithium

Metformine

RCP sacubitril/valsartan

Interactions médicamenteuses nécessitant des précautions d'emploi :Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) dont le sildénafil :A l'état d'équilibre, l'ajout d'une dose unique de sildénafil au traitement par Entresto chez

des patients hypertendus a été associé à une baisse de la pression artérielle significativement plus importante que celle observée lors de l'administration d'Entresto seul. Par conséquent, une prudence particulière s'impose en cas d'administration de sildénafil ou d'autres inhibiteurs de la PDE5 chez des patients traités par Entresto.

Cycle du remodelage osseux

Adapted from Xu Cao; Nature Medicine 2011

-Sclerotin

Wnt signaling

Cycle du remodelage osseux

Adapted from Xu Cao; Nature Medicine 2011

-Sclerotin

Wnt signaling

Denosumab

romosozumab

Quel(s) effet(s) indésirable(s) du romosozumab sont attendus ?

Hypokaliémie

Hypocalcémie

Réactions aux sites d’injection

Ostéonécrose mandibulaire

Fractures fémorales atypiques

“The occurrence of osteonecrosis of the jaw in twoparticipants and an atypical femoral fracture in another is

troubling.“ NEJM 2016 Editorial by Rosen

Qu’en pensez vous ?

En conclusion