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U-692. Faculté de Médecine de Strasbourg
François SELLAL
CMRR de Strasbourg-Colmar
Hôpitaux Civils de Colmar
Démence à corps de Lewy : la plus psychiatrique des démences ?
Cas clinique
Mme MT, 73 ans. ( 782/99 )
Antécédents :• coiffeuse à la retraite• syndrome dépressif majeur à l’âge de 69 ans, suivi en
psychiatrie, amélioré sous anti-dépresseur.
Plaintes :• Oubli d’informations récentes, nécessité de prendre des notes• n’ose plus conduire ni gérer l’argent
MMS = 26/30 26/30
améliorée par la rivastigmineaméliorée par la rivastigmine
Mme MT...
Echelle de Mattis• attention : 34/37 (seuil : 31)• initiation verbale : 20*/30 (seuil 25)• initiation motrice : 5/7• construction : 6/6 (seuil 3)• concepts : 36/39 (seuil 31)• mémoire : 21/25 (seuil 18)
Score total : 122*/144
Mme MT, 73 ans. ( 782/99 )
RL/RI-16 (Grober et Buschke) :
rappel immédiat : 15/16
rappels libres : 4*-6*-11*
rappels totaux : 14-16-16
reconnaissance : 16/16
fausses reconnaissances : 0
rappel libre différé : 7*/16
rappel total différé : 16/16
intrusions : 0
Dessin spontané Dessin copié
Mme MT…, 73 ans
Mme MT..., 73 ans : TDM cérébrale
Mme MT..., 73 ans : SPECT
Mme MT... : évolution
Deux ans plus tard :• troubles de l’orientation spatiale, • apraxie de l’habillage• hallucinations visuelles figurées récidivantes (petite fille,
étranger sur le canapé…)• importantes fluctuations d’un mois à l’autre• bradykinésie gauche
Un an plus tard (après 5 ans d’évolution) :instabilitéaggravation des troubles aphasiques (manque du mot, troubles de la compréhension ++)
Démence à corps de LewyMacKeith et al, 2005
1. Démence : déclin cognitif interférant avec une vie sociale et des occupations normales.
Les troubles de la mémoire ne sont pas forcément précoces. Déficit dans les tests d’attention, évaluant les fonctions exécutives et visuo-spatiales +++
2. Signes cardinaux (2/3 : probable; 1/3 : possible)• Fluctuations cognitives avec des variations marquées de
l’attention et de l’alerte• Hallucinations visuelles récidivantes (figurées, détaillées)• Syndrome parkinsonien spontané
Démence à corps de LewyMacKeith et al, 2005
3. Signes suggestifs• Troubles du comportement lors du sommeil
paradoxal• Hypersensibilité aux neuroleptiques• Faible fixation des transporteurs de la dopamine
au SPECT ou en TEP
Démence à corps de LewyMacKeith et al, 2005
4. Signes en faveur du diagnostic
• Chutes répétées et syncopes• Pertes de conscience transitoires inexpliquées• Sévères signes dysautonomiques (hypoTA orthostatique,
incontinence urinaire…)• Hallucinations autres que visuelles• Délire systématisé• Dépression• Relatif respect des régions temporales internes en TDM/IRM• Hypoactivité bi-occipitale en SPECT/TEP de perfusion
Critique des critères diagnostiques
• Spécificité : 90 à 100%• Sensibilité : 22 à 83%
• Evaluation de la fluctuation :– Différentiel entre la meilleure et la pire performance
d’un jour à l’autre (McKeith, 2002)
– Fluctuation du MMS ? – Tests d’attention informatisés (Ballard et al, 2001)
– Questionnaires de fluctuation
Questionnaires de fluctuationFerman et al, 2004; Bradshaw et al, 2008
1. Présence constante ou fréquente d’une somnolence et léthargie dans la journée, en dépit d’une durée de sommeil suffisante.
2. Durée cumulée de sommeil diurne d’au moins 2 heures.
3. Présence de périodes prolongées de regard dans le vide.
4. Episodes de désorganisation du langage et de la pensée.
Si score ≥ ¾ : VPP = 83%
McKeith, 2002
Hallucinations de la DCL
• Visuelles +++– Personnes et animaux, en
couleur, animés– Plutôt le soir– Réponse émotionnelle
allant de la peur intense à l’indifférence voire l’amusement
– Mal critiquées
• Auditives : « bande son des HV »
D’après Fénelon et al, 2000
Distribution de la perte de matière grise dans la DCL et la MA.
Whitwell et al, Brain 2007
Différenciation entre MA et DCL (TEP)
Matsuda, 2007
Diminution du métabolisme cérébral en TEP. Minoshima et al, Ann Neurol 2001
Réduction m
étabolique dans le cortex visuel prim
aire
- 8% - 23% - 29%
MA VCLMA DCL
Marquage du neurone dopaminergique présynaptique au DatSCAN.
Maladie d’Alzheimer : Fixation normale au DatSCAN.
Démence à corps de Lewy : Hypofixation au DatSCAN.
Apport du SPECT au FP-CIT
Walker et al, JNNP 2007. Série de 20 cas confirmés neuropathologiquement (8 DLB, 12 NDLB)
MCKeith et al, Lancet Neurology 2007
Un DatSCAN anormal a :
• une sensibilité moyenne de 77,7% pour détecter une probable DCL
• une spécificité de 90,4% pour exclure une démence non DCL (essentiellement une MA).
Bibl et al, Brain 2006
Neuropathologie de la DCL et de la DMP
Corps de Lewy dans un neurone dopaminergique de la SN
Corps de Lewy cortical
Du corps de Lewy aux maladies à corps de Lewy
immunomarquage anti--synucléine
Rôle étiologique des corps de Lewy ?
• Gradient de la densité en CdL d’une région cérébrale à l’autre : Substantia nigra > cortex entorhinal > gyrus cingulaire > insula > cortex frontal > hippocampe > cortex occipital.
• Médiocre corrélation avec les signes cliniques– SN syndrome parkinsonien– Locus coeruleus troubles du sommeil– Noyau du Vague hypotension orthostatique– Amygdale ? Nucleus basalis de Meynert ? CA ?
• Au dessus de quel seuil les CdL sont-ils responsables des symptômes ? Importance des neurites de Lewy.
Maladie à corps de Lewy
1
2
3
cortex
diencéphale
aires limbiques
tronc cérébral
1 puis 3 ± 2
Démence à corps de Lewy
3 Maladie de Parkinson
3 puis 1 ± 2
Démence associée à la Maladie de Parkinson
DMP DCLHallucinations ++ +++
Mémoire :
troubles du stockage
troubles du rappel-
+++
++Troubles visuospatiaux
Troubles dysexécutifs
++(+)
+++
+++
+++
Fluctuations attentionnelles +++ +++
Syndrome parkinsonien
Neuropathologie
Corps de Lewy
+++
++(?)
+++
+++
Déplétion cholinergique +++ +++
Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11
0
50
100
150
200
250
300
Témoins MP + démence
MADCLAct
ivité
AC
hT d
ans
le c
orte
x fr
o nta
l méd
ian
(nm
ol/h
/100
mg)
Le déficit cholinergique contribue aux troubles cognitifs et neuropsychiatriques
Chevauchements entre DCL et MA
Chevauchement entre MA et DCL (voir Lopez et al, 2002 : sur 19 MA, 12 remplissent les critères de DCL)Pas de corrélation avec les stades de Braak & Braak.
Marquage in vivo de la protéine amyloïde à l’aide du PiB, dans la DCL
Charge en protéine amyloïde
Gomberts et al, Neurology 2008
Parkinson Parkinson + démence DCL
Témoins âgés Alzheimer
Marquage in vivo de la protéine amyloïde à l’aide du PiB, dans la DCL
MMSE
AD : maladie d’Alzheimer 21,0 ± 1,0
DLB : démence à corps de Lewy 16,8 ± 1,3
PDD : démence parkinsonienne 21,3 ± 1,5
PD : maladie de Parkinson 28,7 ± 1,1
NCS : témoins 29,0 ± 0,6
Gomberts et al, Neurology 2008
Maladie d’Alzheimer
Démence à corps de Lewy
Fodero-Tavoletti et al, J. Neurosci 2007
Traitement
Etude en double aveugle de la rivastigmine vs placebo dans la DCLMcKeith et al, Lancet 2000
Essais randomisés des IAChE dans la DMP Ravina B, Putt M, Siderowf A, Farrar JT, Gillespie M, et al.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 934-939
Donépézil (5 à 10 mg/j) vs placebo pendant 10 semaines, puis wash-out de 6 semaines et croisement des traitements.
22 patients, dont 19 ont achevé l’étude.
Résultats
Tolérance comparable dans les 2 groupes (UPDRS-III)
Pas de différence significative sur l’ADAS-cog
• Différence du score du MMSE de 2 points (p=0.0044) en faveur du donépézil.• Pas de différence sur la MDRS et la BPRS.• Différence sur le CGIC de 0,37 point (p=0.0056) en faveur du donépézil.
Essais randomisés dans la DMP (3)Emre et al, New Engl J Med 2004;351:2509-18
Rivastigmine (de 3 à 12 mg/j) dans la DMP vs placebo pendant 24 semaines
541 patients inclus (362 R vs 179 placebo)
410 ayant terminé l’étude
Effets des IAChE dans la DMP : Changement des mesures d’efficacité à 24 semaines
Echelle Rivastigmine Placebo p-value
PrimaireADAS-cog 2.1 -0.7 < 0.001ADCS-CGIC 3.8 4.3 0.007
SecondaireADCS-ADL -1.1 -3.6 0.023NPI 2.0 0.0 0.015CDR attention 31.0 -142.7 0.009MMSE 0.8 -0.2 0.028Fluence verbale 1.7 -0.7 < 0.001Horloge (10 pts) 0.5 -0.6 0.019
Dans ce tableau les valeurs positives correspondent à une amélioration
Rivastigmine versus PlaceboChangements de l’ADAS-cog par rapport à la ligne de base
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0
0.5
1.00 16 24
Ch
ang
emen
t d
e l’A
DA
S-c
og
semaine:
*p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis
Rivastigmine (n = 329)
Placebo (n = 161)Amélioration
Détérioration
Baseline
***
Rivastigmine versus Placebo: 24e semaine Analyse de groupe, ADCS-CGIC
“améliorés” comprend les catégories “nettement, modérément et minimalement améliorés”“aggravés” comprend les catégories “nettement, modérément et minimalement aggravés”différence entre les groupes à la 24è semaine: p < 0.001; analyse enITT-RDO
Rivastigmine (n = 329)
Placebo (n = 165)
% d
es p
atie
nts
mon
tran
t un
chan
gem
ent à
l’A
DC
S-C
GIC
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Améliorés Inchangés Aggravés
Changement par rapport à la ligne de base
ADCS-ADL à la 24e semaine
ITT-RDO analysis
-4
-3.5
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Rivastigmine(n = 333)
Placebo(n = 165)
Cha
ngem
ent p
ar r
appo
rt à
la li
gne
de b
ase,
AD
CS
-AD
L
p = 0.023
Déclin
Changement par rapport à la ligne de base
NPI-10 à la 24e semaine
Rivastigmine(n = 334)
Placebo(n = 166)
(Pas de changement)
ITT-RDO analysis
p = 0.015
Amélioration
Cha
ngem
ent d
epui
s la
lign
e de
bas
eN
PI s
core
com
posi
te to
tal
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Effets moteurs du traitement
Rivastigmine(n = 263)
Placebo(n = 146)
Cha
ngem
ent d
epui
s la
lign
e de
bas
e, U
PD
RS
p = 0.827
Pas de différence significative entre les groupes traités à l’UPDRS partie III
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
.
Traitement par antipsychotiques de nouvelle génération
• Olanzapine :– 4 essais contrôlés – dans la « MP avec troubles
psychotiques », avec majoration des signes parkinsoniens– 1 essai contrôlé + dans la DCL
• Quetiapine– 2 essais contrôlés – dans la « MP avec troubles
psychotiques »
• Clozapine– 3 essais contrôlés + dans la « MP avec troubles
psychotiques »Weintraub et Hurtig, Am J Psychiatry 2007
Conclusion
• Deuxième ou troisième cause de démence
• Très protéiforme
• Début psychiatrique fréquent
• Troubles mnésiques peu marqués au début
• Hallucinations : près de 50%
• Dépression : 40%
• Traitement : rivastigmine, clozapine